口服避孕药的新进展

国家人口计生委科研所

吴尚纯 研究员

基于对甾体激素 80 年的研究

第一个临床试验于上世纪 50 年代进行

1961 年 1 月 1 日

第一个避孕药— Anovlar 在澳大利亚上市

到目前为止全球共有 535 个产品

2009 年 口服避孕药被评为 150 年来最重大的药物发明

口服避孕药 50 年

院士

50 年代末口服避孕药的问世被誉为节育技术的一次革命，它打破了以往只能靠手术节育或放置宫内节育器，或性生活时采取避孕工具、杀精药，或是更原始的节育方法如禁欲，体外排精、安全期避孕等。口服避孕药这一新的突破，改变了整个节育技术、计划生育的形势。

（中华妇产科学 第 2423页）

肖碧莲

短效复方口服避孕药

免 费 提 供 市 场 销 售

复方左炔诺孕酮（ 21+7 ） 妈富隆

复方左炔诺孕酮三相片 敏定偶

复方炔诺酮（ 1 号） 美欣乐（低雌素）

复方甲地孕酮（ 2 号） 达英 -35

0 号片 特居乐（三相片）

按优选顺序排列 优思明 /YAZ

1. 降低雌激素剂量 提高安全性 减少副反应2. 新型孕激素的应用 改进性能 健康益处3. 多相型产品 模仿正常周期 提高安全性 良好周期控制4. 改进服用方法和包装 提高服用方法的依从性 使用简便

短效口服避孕药的进展

150

75

50

3020

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

1965 1970 1975 1980 1988

1. 降低雌激素的剂量

使用低剂量雌激素的 COC （炔雌醇≤ 50μg ）我国现行使用的均为低剂量雌激素的 COC

•Mercilon （先灵葆雅）• 炔雌醇 20ug

• 地索高诺酮 150ug

• Meliane （ 拜 耳 先 灵）

• 炔雌醇 20ug• 孕二烯酮 75ug

•Minesse （ 惠 氏 — 白 宫）

• 炔雌醇 15ug• 孕二烯酮 60ug

孕激素种类 孕激素 产品 药理作用 临床作用

睾酮类（雄激素家族）

炔诺酮 （一代） 1 号片弱雄作用

可能发生痤疮左炔诺孕酮（二代） 21+7

地索高诺酮 （三代）

妈富隆无雄作用

保持皮肤光洁

孕二烯酮 敏定偶孕酮类（孕激素家族）

甲地孕酮 2 号片抗雄作用醋酸环丙孕酮 达英 -35 治疗痤疮

螺内酯类 屈螺酮 优思明 抗雄作用抗盐皮质激素作用

治疗痤疮保持体重缓解经前症状

口服避孕药中的孕激素种类及特点

2. 新型孕激素的使用

+: 治疗效应 (+): 治疗剂量下无显著活性 – : 无效应

–+–(+)+醋酸环丙孕酮––(+)–+去氧孕烯

(+)–(+)–+孕二烯酮––(+)–+左炔诺孕酮++––+屈螺酮

+(+)––+孕酮

抗盐皮质激素活性

抗雄激素活性

雄激素活性

糖皮质激素活性

孕激素活性

屈螺酮的药理学特性最接近天然孕酮

优思明：炔雌醇 30 µg 屈螺酮 3 mg

屈螺酮

抗盐皮质激素活性 抗雄激素活性

对抗水钠潴留肿胀 / 乳房触痛 体重 经前期症状

阻断雄激素受体 皮脂溢 痤疮 多毛

SHBG 雌激素

CBG 游离睾酮

CP

SHBG 雄激素样作用

CBG == 游离睾酮

CP ==

Anderson DC. Clin Endocrinol 1974; 3: 69-96

SHBG= 性激素结合球蛋白 ; CBG= 皮质类固醇结合蛋白 ; CP= 铜蓝蛋白

第三代的 COC 不具有雄激素活性，降低游离睾酮水平

抗雄激素作用的原理

妈富隆与 LNG 对 SHBG水平的影响

200200

150150

110000

5050

00

**

治疗前 3 个周期

Hammond et al. Fertility and Sterility 1984; 42: 44-51

SH

BG

nm

ol/

l

妈富隆 150 LNG / 30 EE

* p<0.001 (N=10)

因此妈富隆可改善痤疮

20 个周期的欧洲试验：体重改变 (N = 884)

*NHANES III.Foidart et al. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000:5:124-134.

体重

变化

(kg

)

预计 18-35岁女性在此期间的正常体重增加 *

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

1.4

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

屈螺酮 3mg/EE 30 µg

去氧孕烯 150 µg/EE 30 µg

优思明对体重的影响

P<0.0001

周期

8

6

4

2

0注意力 消极 水 食欲 身心

不集中 情绪 潴留 增加 健康

平均

评分

基线期

周期 6

* p < 0.001*

*

*

MDQ ( 经期不适问卷 )

优思明可改善经前期症状

Boschitsch E., et al. The acceptability of a novel oral contraceptive containing drospirenone and its effect on well-being. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000 12;5 Suppl 3:34-40.

3. 多相型 COC

单相：雌孕激素的含量固定多相：雌孕激素的含量随“月经周期”而变化

炔雌醇 左炔诺孕酮

第 1-6 片 0.03 mg 0.05 mg

第 7-11 片 0.04 mg 0.075 mg

第 12-21 片 0.03 mg 0.125 mg

复方左炔诺孕酮三相片

多相型口服避孕药

三相片

服药方法月经第 5天开始服用，连服22天，停药后 3~5天来月经，月经第 5天再开始服药

4. 改进服药方法和包装 提高依从性

21 片包装28 片包装 （ 21+7 ） （ 24+4 ）（ YAZ ，超低剂量复方屈螺酮）延长服法 3 包装连服 4 包装连服（季经）

复方左炔诺孕酮

改变服用方法—第 1天开始服药 加空白片—连续服药 无停药间隔 改进包装—日期提示

月经第 1天开始服用，连服 21天黄片，然后继续服 7天粉片。之后，即开始一个新的包装

服药方法

对子宫和卵巢恶性肿瘤的发生有保护作用 月经周期规律，经期缩短，经量减少 减轻痛经 减轻或治疗痤疮（第三代和孕激素家族 COC

）

COC 对健康的益处

保护妇女的生育能力

— 使用方法正确，避孕效果极高

避免非意愿妊娠减少人工流产

—防止宫外孕的发生

—防止盆腔感染

激素避孕方法与卵巢癌

卵巢癌流行病学研究协作组 汇总了 45 项观察性研究的 23,257 例 (31%) 观察对象

和 87,303 例对照对象 (37% )

停药后 30 年以上的 RR 0.73, 长期使用者的 RR 为 0.5

使用 10 年，每 1000 妇女中发病的例数，从 12 降至 8

死亡例数从 7 降至 5

绝对数值，对于每年预期发生的 30000 例卵巢癌

防止了 20000 例的发生和 10000 例的死亡

Source: Beral et al. Lancet 2008; 371:303- 14

随服药时间的延长，卵巢癌风险降低相

对风

险(

对数

模式

)

0.1

1.0

10.0

1 1262 11109873 54

CASH, 1987

Beral et al, 1988

La Vecchia et al, 1986

Wu et al, 1988

使用口服避孕药的年数

Grimes DA et al, eds. Modern Contraception: Updates from The Contraception Report. Emron, 1997. www.contraceptiononline.org

10.5 1 1–4 5–95 5

停药后对卵巢的保护作用持续存在相

对风

险

0.1

1.0

10.0 CASH, 1987

WHO, 1989

La Vecchia et al, 1986

Rosenberg et al, 1982

停用口服避孕药的年数Stanford JL. Contraception. 1991;43:543-556.

Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.

年 RR 4 0.44 8 0.3312 0.28

服用口服避孕药的总时间（年）

相对

危险

度

0.01

10

0 2 4 6 8 10 12

0.1

1

CASH, 1987

Levi et al, 1991

Stanford et al, 1993

Hulka et al, 1982

Kaufman et al, 1980

Weiss et al, 1980

随服药时间的延长子宫内膜癌发生的风险降低

Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.

停止服用复合口服避孕药的年数

相对

危险

度

10

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 2420 22

0.1

1

0.01

年 RR 5 0.3310 0.4120 0.51

停用 COC后对子宫内膜的保护作用持续存

La Vecchia, 1986

CASH, 1987

Levi et al, 1991

Stanford et al, 1993

Hulka et al, 1982

Kaufman et al, 1980

Weiss et al, 1980

美欣乐能明显改善痤疮和脂溢性皮炎

Kahn-Nathan, Lapousterle. Reprod Hum Horm 1991;4, Suppl.1:15-20

0

5

10

15

痤疮 脂溢性皮炎

基线3 个周期6 个周期

妇女

百分

比（

%)

N = 3,242

激素避孕方法与静脉栓塞

育龄妇女不常见 (5 ～ 21/100,000 w y )

基因与获得性危险因素的之间的协同作用

复方制剂的危险性与总剂量和孕激素的类型相关

在使用的头 4 个月危险性最高，其后降低，

停药后 3 个月恢复到停药前水平

健康妇女的总危险性很低

COC 使用者和未使用者及妊娠妇女发生 VTE 的危险

Dinger Contraception 2007

COC 对体重的影响

使用低剂量的口服避孕药时，只有很少部分使用者会

遇到这种情况， 80% 以上体重无改变或减轻

服用 COC 对体重的影响可能 :

原因： 1.食欲增加导致脂肪增加

2.水钠潴留造成暂时的体重增加

处理： 控制饮食，养成健康的生活方式Reckers et al. Acta Obstet Gynecol Scan ， 1988 ， 67 ， 171

妈富隆对体重的影响

N=1,613

上表显示：体重增加只出现在年龄小于 20 岁的妇女 , 反映了那个年龄组妇女体重的自然增加。

[1] Reckers et al. Acta Obstet Gynecol Scan ， 1988 ， 67 ， 171

　　　 [2] Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4.

>2Kg体重增加

>2Kg体重减轻

体重不便

周期 < 20< 20岁 20-2920-29岁1 0.3 0

3 0.5 0

6 0.7 0

12 1.2 0

服用妈富隆 24 个周期， 80 ％以上的妇女体重不受影响或减轻

N=330

美欣乐对体重几乎没有影响

Lammers, Op ten Berg, Acta Obstet Gynecol Scand 1991

0

10

20

30

40

50

60

0

kg

12 0 12

55.1 55.5 56.8 56.8

周期年龄 20 - 29年龄 < 20

美欣乐对体重的影响

Serfaty et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998;3:179-189

0

20

40

60

80

100

减少 2 公斤以上 稳定 增加 2 公斤以上

美欣乐

20 EE / 75 GSD

妇女

所占

百分

比（

％）

第六周期与基线比较

• 65％以上妇女，体重没有改变• 19％以上妇女，体重减少 2公斤或以上• 15.6％的妇女，体重增加 2公斤或以上

激素避孕方法与不同癌症的发生率

激素避孕与乳腺癌相关性的证据

英国的队列， 100 万妇女年的随访

无论是长期的既往使用还是现用，危险性均不增加

CARE ，以人群为基础的病例对照研究

对浸润 / 原位癌均无增加，包括 40 岁以上的使用者

美国，以人群为基础的病例对照研究

不增加死亡的危险性，包括 30 岁以上的使用者

有家族史的加拿大人的前瞻性研究

既往和现用的使用者均无增加

Harlap 等对 33545 个孕妇进行临床观察分析

Int J Fertil. 1985;30(2):39-47.

曾服用 COC及停药一个月内妊娠 ( 人 )

其他避孕措施或未避孕

P 值

观察妊娠数 8522 25023

畸形发生率(‰)

17.2 15.0-20.1 >0.05

COC 对胎儿无负面影响

因此，服用现代 COC停药即可怀孕，无需等待 3 ～ 6个月

怀孕时误服 COC不会导致新生儿生理性缺陷

• Bracken 等采用荟萃分析，评估在孕早期服用口服避孕药后发生先天畸形的风险，分别对先天性的心脏缺陷和肢体短小缺陷进行分析

• 研究发现：先天性的心脏缺陷的发生风险为 1.06 ，而肢体短小缺陷的发生风险为 1.04 ，提示孕早期服用口服避孕药同新生儿生理缺陷之间无相关性

Obstet Gynecol. 1990 Sep;76(3 Pt 2):552-7.

新研发的 COC— NOMAC/E2

NOMAC = 醋酸诺美孕酮 2.5mg

E2 = 雌二醇 1.5mg

天然刺激素成分24 ＋ 4 方案 (24 活性片＋ 4 空白片 )

避孕效果和安全性与其他领先的单相片相似

出血模式与同类产品接近或相同

与 21 ＋ 7 方案相比 可能的优越性

对卵泡发育有更强的抑制作用

减少出血天数

使女性激素的周期性波动趋于平稳

缓解周期性不适和经期紧张症状

谢 谢！