造血幹細胞移植

福井大学輸血部

浦崎芳正

移植における基本用語• 移植片 : 移植するもの（造血幹細胞・腎臓など )

• 患者と提供者の関係– ドナー : 移植片を提供する方– レシピエント : 移植を受ける人（患者）

• 移植の種類– 同種移植 : 同一種から同一種– 同系移植 : 遺伝子が完全に一致したもの– 自己移植 : 自分から自分

白血病に対する化学療法の限界

白血病 ナディア 寛解

化学療法剤

• 化学療法剤は正常細胞と悪性細胞を区別できない• 抗腫瘍剤に対して感受性が高いのは造血幹細胞• 自己造血を完全に破壊する量の化学療法剤は投与でき

ない

骨髄

抗腫瘍剤

抗腫瘍効

果 消化管毒性

造血幹細胞移植の目的

造血幹細胞移植による造血支持

白血病

化学療法剤放射線

造血幹細胞移植

自己

同種

• 自己造血（白血病）を完全に破壊する治療• 造血を支持するために造血幹細胞を移植

造血幹細胞移植の目的 (まとめ )

•骨髄毒性を無視した大量治療薬による抗腫瘍効果–骨髄破壊的な治療で生じる血液毒性の回避–骨髄以外の毒性（肝臓や肺）は回避しない

•白血病や他の悪性疾患に対する免疫療法–大量化学療法＋同種免疫療法

造血幹細胞種類と特徴骨髄 末梢血 臍帯血

ドナーの負担 全身麻酔G-CSF 投与体外循環

ほとんどない

自己血貯血 要 不要 不要採取 確実 ほぼ確実 患者＜ 30kg造血回復 標準 早い 遅い拒絶 少ない 少ない 多い*GVHD 標準 慢性は多

い ?少ない

**HLA 適合度 厳密 厳密 あまい*GVHD: graft vs host disease, **HLA: human leukocyte antigen

成人造血幹細胞移植の適格条件• 同種移植では適切なドナーの存在が前提

• 自己移植– 70歳未満– 同種移植よりは全身状態は良くなくても可能

• 同種移植– 55歳未満– 全身臓器の保たれている患者

• RIST– どの程度の合併症や年齢まで許容できるか臨床研究が進行中

自己造血幹細胞移植の適応 ( 成人 )

• 大量抗がん剤で治癒・予後改善が見込める– 再発した Hodgkinリンパ腫– High risk non-Hodgkinリンパ腫– 多発性骨髄腫

• 大量抗がん剤だけでは治癒が見込めない– 急性非リンパ性白血病第二寛解期– 急性リンパ性白血病（フィラデルフィア陽性）– 慢性骨髄性白血病– 骨髄異形成症群

同種造血幹細胞移植の適応 (成人 )

造血幹細胞移植

前処置

造血幹細胞移植(day 0)

骨髄

にお

ける

造血

日数

レシピエント ドナー

合併症に対する支持療法

前処置（コンディショニング）の役割

• 前処置は免疫抑制と抗腫瘍効果の ２つを担う

• レシピエントの免疫抑制– ドナー細胞を生着させる準備として必須

• 抗腫瘍効果– ドナー細胞の生着には必ずしも必須ではない– 治療効果を 強力にしたければ骨髄破壊的にする

造血幹細胞における免疫療法の役割

• 急性白血病患者において– 自己移植では大量の治療薬により治療成績を向上させた– 同種移植では大量の治療薬に加え、同種免疫力が治療成績

をさらに向上させた

同種移植

自己移植

化学療法

Zittoun et al, NEJM 1995; 332: 217-223

ドナーの条件• 健康であること

– 採取処置による健康被害防ぐ

• Human leukocyte antigen (HLA) の一致• HLA-A, B, DR を適合

– 自己 (100%)– 同系 (100%)– 同胞 (25%)– 非血縁

骨髄採取の実際骨髄液

• 全身麻酔• 後腸骨棘付近• 骨髄液を患者体重あたり 15 ml/kg• 自己血貯血が必要（ 600 ml 以上採取する場合）

麻酔科医師

造血幹細胞移植の手技

移植片として造血幹細胞を多く含む血液を輸血する 容積が少なければ凍結保存可能

造血幹細胞

G-CSF による末梢血幹細胞の動員

100,0

00

80,00

0

60,00

0

40,00

0

20,00

0

0

*CD34+

細胞数

**G-CSF皮下投与

投与前 2 3 4 5 6 14（日目）

（ /mm3）

*CD34 陽性細胞 : 造血幹細胞 , **G-CSF: granulocyte-coloy stimulating factor

末梢血幹細胞採取

末梢血幹細胞採取の実際

• 50-60 ml/minで体外循環し 150 ml/Kgの血液を処理する• 末梢血幹細胞の容量は 100 ml前後

末梢血幹細胞

臍帯血採取の実際

• 妊婦の同意を得る• 検査を行う

– 感染症– 先天性代謝疾患

• 胎児の娩出後臍帯血を凍結保存

造血幹細胞移植の合併症• Regimen-related toxcity (RRT)

– 抗腫瘍剤と放射線– Veno-occlusive disease

• コンプロマイズドホストに対する感染症– 好中球減少＋細胞性免疫抑制状態

• 移植片対宿主病 (Graft vs host disease)– 移植したリンパ球がホストを障害する

• 生着不全・拒絶

有害事象による同種移植の non-relapse motality≒30%

移植片対宿主病 （ GVHD）• 急性移植片対宿主病

– 移植したリンパ球– 好発は肝臓、皮膚、消化管

• 慢性移植片対宿主病– 造血幹細胞から分化したリンパ球– SSc、 SjS などの自己免疫様病態– 免疫不全

• 移植片対白血病効果の 裏返し• 移植患者の ADLの鍵を握る

急性移植片対宿主病 (acute GVHD)

同種造血幹細胞移植後の感染症

成人造血幹細胞移植のドナー• 血縁をまず考慮

– 末梢血か骨髄かはそれぞれ– ドナーの安全性に十分配慮

• 血縁ドナーの無い場合– 骨髄バンクを検索

• 骨髄バンクでは骨髄のみ可能• 末梢血幹細胞採取は認められていない

• それでもドナーが無いときは臍帯血も考慮する

骨髄バンク

• 血縁ドナーの無い場合– 骨髄バンクを検索

• 骨髄バンクでは骨髄のみ可能

• 骨髄移植推進財団：平成3年 12月 18日に設立Japan Marrow Donor Program（ JMPD）

• ドナー登録者数は約20万人 (平成 16年 12月現在)

• 骨髄バンクを介した骨髄移植例数は 6000例

骨髄バンク移植 (ドナーの立場で JMPD HP よ

り)1.あなたの白血球の型（ HLA 型）が、患者さんと適合した場合は、

ドナー候補者の 1人として選ばれたことを骨髄バンクからご連絡します。

2.骨髄バンクから送られる質問票にお答えください。その後コーディネーターとの面談があり、骨髄提供に関する詳しい説明があります。

3.骨髄移植を成功させるために、さらに詳しい血液検査と健康チェックを行います。 DNAタイピングという方法で精密な適合度を確認します（確認検査）。

4.ご家族の同意を含めた最終的なご本人の意思が確認されます（最終同意）。

5. 安全な採取に備えて健康診断が行われます（術前健診）。6.骨髄液の採取に伴う貧血を防止するために、事前にドナーご本人

の自己血を採取し、骨髄採取時の輸血用に保存しておきます。7.骨髄提供には入院が必要です。骨髄採取の前日か前々日に入院し

ていただきます。通常 4 ～ 5日で退院できます。8.骨髄採取は全身麻酔下で行われます。骨髄液は腰骨から通常 500～ 1000ml 採取します。

9.採取後は、通常 2 ～ 3日で退院できます

骨髄バンクの問題点

• ドナーの不足。目標３０万人。米国、台湾、韓国バンクも可能。

• ドナーの負担。有害事象の存在。安全性委員会による健康フォローアップ

• 移植までの期間。コーディネートー迅速コースによる 100日以内移植をめざす。

• 新感染症など。クロイツフェルトヤコブ病、ウエストナイル熱、インフルエンザやSIRSの流行

臍帯血バンク• 血縁ドナーも骨髄バンクも困難な場合など• 日本さい帯血バンクネットワーク：1999年８月発足　　　　それぞれ独立した 11個の地域バンクの集合体• コーディネートの必要がなく、移植までの期間が短い• 臍帯血バンクを介した累計移植実施症例数　2146例

• 細胞数の不足　　　　　　複数臍帯血同時移植スタート• 生着までの期間が長い• DLI ができない

臍帯血バンクの問題点