Ⅱ型糖尿病的病因遗传基础综述

班级：02 级口腔医学 姓名：王瞳 指导老师：贾竹青

【摘 要】非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）即Ⅱ型糖尿病是以胰岛素作用不足或胰岛素抵抗为主要特征，

由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征，其发病机制较为复杂，至今尚未完全明了。在诸多危险

因素中遗传因素的作用最为突出，目前已经发现有不同种族的多个基因与Ⅱ型糖尿病关联。各致病基因突

变分别参与同一或不同病理生理过程，综合作用的结果导致Ⅱ型糖尿病的发生。 【关键词】 Ⅱ型糖尿病；基因多态性；胰岛素抵抗

【Abstract】Now it's believed that both β-cell dysfunction and insulin resistance (IR) play critical roles in the

non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM). The mechanism of NIDDM remains unclear. It has been

demonstrated that NIDDM are influenced by both environmental and genetic factors. Genetic factors play the most

important role among these risk factors. Now several genes in different races have been found associated with

NIDDM. Their mutations are concerned with identical or different pathological processes. The synthesized

affection induces NIDDM. 【Key words】NIDDM；polymorphism；insulin resistance(IR)

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种与环境和遗传有关的复杂的代谢紊乱性疾病，

其中 90%为非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM），又称

为Ⅱ型糖尿病。目前普遍认为胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和 β细胞分泌功能不全是

Ⅱ型糖尿病发病和病程中的两个重要环节。Ⅱ型糖尿病的病因和发病机理复杂，至今尚未完

全阐明，一般认为该病具有遗传倾向，所引起的代谢紊乱是遗传因素和环境因素共同参与或

相互作用的结果。Ⅱ型糖尿病的遗传倾向很强，同卵双生子研究中的高患病一致率、明显的

家族聚集性，以及一些家族遗传方式的资料都证实，遗传因素在Ⅱ型糖尿病的发病过程中占

重要地位。本文将就近年来有关Ⅱ型糖尿病的遗传基础方面所作的探索进行综述。

一、胰岛素分泌及其相关

（一）ATP 敏感的钾通道（KATP）异常

KATP 通道是调节胰岛素分泌的关键部位。它由以磺酰脲受体（SUR）为代表的辅助亚

单位和以内整流钾通道（Kir6.x）为代表的功能亚单位共同构成。两个亚单位共同表达才有

KATP 通道活性。人类染色体上 SUR 基因和 Kir6.x 基因配对存在，如 SUR1 与 Kir6.2 基因

位于 11p15.1，而 SUR2 与 Kir6.1 位于 12 号染色体上。SUR1 基因在胰腺的 β细胞表达，而

SUR2 基因在心脏、血管及平滑肌表达。目前认为 SUR1 基因与 Kir6.2 基因突变与Ⅱ型糖尿

病发生有关[1]。已经发现 SUR1 有 4 种突变，其中 16 号外显子的-3C→T 突变和 33 号外显子

点突变（S1370A，TCC→GCC）为有义突变，不同的突变在不同人群中对胰岛素分泌的影

响也不一样[2]。荷兰白种人群中发现Ⅱ型糖尿病患者中的 SUR1 基因的 16 号外显子-3T 的等

位频率明显高于糖耐量正常的人群，在Ⅱ型糖尿病患者中存在很强的 SUR1 基因 16 号和 18

号外显子的多态性连锁不平衡[3]。丹麦白人中 SUR1 基因 16 号外显子的-3C→T 的频率在Ⅱ

型糖尿病患者和对照人群间无显著差异，SUR1 基因 18 号外显子无义突变（T761T，ACC→ACT）的频率在患者与对照人群中有显著差异

[4]。

（二）胰岛素（INS）基因异常

人类胰岛素基因定位于染色体 11p15.1-11p15.5。Nakashima 等对 INS 基因外显子 3 进

行分析，发现 Arg65（CGT）变为 His65（CAT），该位点突变导致了高胰岛素原血症[5]。裘卫

仙等用分子生物学的实验方法对Ⅱ型糖尿病患者的 INS 基因进行检测，发现患者的 INS 基因

和正常人及其他患者相比有改变，提示 INS 基因改变可能是Ⅱ型糖尿病的原因之一[6]。Leann

Olansky 等报道在美国黑人Ⅱ型糖尿病患者中存在胰岛素基因启动子的突变(TGGTCTAA)重复

序列，该突变导致胰岛素基因启动子活力降低，引起临床糖尿病[7]。但胰岛素基因启动子突

变可能不是中国人Ⅱ型糖尿病的重要遗传因素[8]。

（三）激素原转化酶（PC）基因异常

胰岛β细胞分泌的胰岛素原只有经过 PC 去除部分肽段后形成成熟胰岛素，才能发挥胰

岛素的生理功能。日本学者与中国学者皆发现 PC2 基因第二号内含子存在多态性，其中（CA）

21 等位基因的频率在Ⅱ型糖尿病患者中明显高于正常人群[9]。

（四）胰岛素受体（INSR）基因突变

INSR 的数目与功能异常均可影响 INS 的信号转导，导致 IR。INSR 基因位于染色体

19p13.2-13.3，现已发现 30 种以上的 INSR 基因点突变或者缺失与严重的胰岛素抵抗有关。

Moller 研究发现 INSR 外显子 20 中存在一个异质性的点突变（CGG→CAG，Arg1174→Gln），

该突变位于酪氨酸激酶区内，影响受体细胞内亚单位的结构，是遗传性胰岛素受体抵抗的重

要原因[10]

。

（五）胰岛素受体底物（IRS）基因突变

IRS 属细胞内糖蛋白，是胰岛素信息传递的重要介质。IRS-1 基因多态性中有意义的是

甘氨酸 972 精氨酸多态性位于和下游磷脂酰肌醇-3 激酶（PI-3K）相结合的两个潜在的酪氨

酸磷酸化位点之间，当此种 IRS-1 蛋白变异型在体外细胞中表达时，引起 PI-3K 与 IRS-1

结合的特异性缺陷，而使 PI-3K 活性降低。意大利的 Esposion 等在Ⅱ型糖尿病患者的 IRS-1

基因上发现一新的错义突变Thr608Arg，它也通过PI-3K依赖途径损伤代谢信号而导致IR[11]

。

曾卫民等研究发现，IRS-2 基因 3’非翻译区（3′-UTR）的 4064bp→C 突变与湖南地区的Ⅱ

型糖尿病有关[12]

。

（六）膜糖蛋白 PC-1 基因突变

研究发现膜糖蛋白 PC-1 基因外显子 4 第 121 位 Ala121Cys 与Ⅱ型糖尿病和代谢综合症

有关。体外实验证实这种变异引起 IR 酪氨酸激酶自动磷酸化障碍。Maddux 等认为膜糖蛋白

PC-1 可通过直接与 INSR 的α亚基的特殊部位作用而抑制 INSR 的活性，影响 INS 的信号转

导[13]

。

二、葡萄糖代谢及其相关

（一）葡萄糖转运蛋白（GLUT）基因异常

目前发现有 8 种 GLUT，其中 GLUT2 主要表达在肝脏和胰岛β细胞上，它对胰岛β细胞

葡萄糖敏感性及肝脏葡萄糖的利用极为重要，和胰岛β细胞内的葡萄糖激酶一起被称为葡萄

糖浓度的感受器，调节胰岛β细胞 INS 的分泌。已经发现该基因的两种突变 Val197Ile、

Thr110Ile。Janssen 等发现 Thr110Ile 在细胞表达后这种细胞的葡萄糖转运功能丧失[14]

。

GLUT4 基因的异常直接导致 GLUT4 分子构型的变异，从而导致胰岛素抵抗。Kusavi 等实验已

经证明，GLUT4 基因外显子 9、11、4 发现了基因突变，并且提出了高胰岛素血症外周组织

对 INS 抵抗可能与 GLUT4 基因突变有关，使 INS 的生物学效应降低，从而出现 IR。

（二）葡萄糖激酶（GCK）基因异常

人类 GCK 基因定位于染色体 7p13，是催化体内葡萄糖代谢的第一个限速酶，已发现 GCK

基因启动子-30 位点 G/A 变异与日裔美国人的胰岛β细胞功能减退有关。Matsutani 等研究表

明 Z4 等位基因对Ⅱ型糖尿病有一定的遗传易感性[15]

。Chiu 等证实 GCK 基因变异与Ⅱ型糖尿

病有关[16]

。KIM 等在胰岛β细胞中作为葡萄糖感受器的 GCK 基因启动子中确认了一个过氧化

物酶体增殖子反应元件（peroxisomal proliferator response element, PPRE），β细胞 GCK-PPRE

位于+47～+68bp 之间。β细胞中 PPRE 有变异时，PPRE 不能与过氧化物酶体增殖子激活受体

γ（PPAR-γ）结合而被激活。因此，PPAR-γ调节 GCK 的基因表达，进而提高了β细胞的葡

萄糖感受能力[17]

。由 GCK 基因变异引起的症状多表现为 IGT 或空腹血糖轻度升高，但如有其

他易感基因变异协同作用则会引起明显的糖尿病[18]

。

（三）糖原合成酶（GS）基因突变

人糖原合成酶基因的 XbaⅠ多态性与 NIDDM 和 IR 相关，尤其是损伤骨骼肌中的受胰岛

素激活的糖原合成酶。Groop 等研究发现 GS 基因 2 种多态性等位基因 A1 和 A2。A2 等位基

因频率在芬兰人Ⅱ型糖尿病中比非糖尿病者高 4 倍，带 A2 基因的糖尿病患者有更强的糖尿

病家族史，更高的高血压发生率和更严重的糖原贮存缺陷[19]

。

（四）钙激活蛋白酶 10（CAPN10）基因多态性

CAPN10 基因位于 2q37.3，编码一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶。CAPN10 的单倍型组合及其

内在变化与Ⅱ型糖尿病的发生有关。Cassell等发现CAPN10的SNP的4个基因座位（UCSNP44、

-43、-19 及-63）的 1112/1121 单倍型组合使葡萄糖耐量减低和Ⅱ型糖尿病的发生危险性增

加[20]

。Lynn 等在对英国人的研究中证实由 SNP-43、-19 和-63 组成的 112/121 单倍型组合使

Ⅱ型糖尿病发生的危险性大约增加 3 倍，空腹血糖和 2h 血糖都升高，胰岛素分泌反应明显

降低[21]

。连锁证据显示，在 CAPN10 中，相关性最强的是位于内含子 3的具有 G 等位基因纯

合子的 UCSNP43（G/G），而 UCSNP44 变异对Ⅱ型糖尿病患者空腹及葡萄糖兴奋后血糖水平有

影响[22]

。

三、脂肪代谢及其相关

（一）β2 肾上腺素能受体（β2-AR）基因和β3 肾上腺素能受体（β3-AR）基因突变

β2-AR 和β3-AR 主要由腹内脂肪表达。Ⅱ型糖尿病患者β2-AR 第 27 位是谷氨酸的等

位基因频率显著高于非糖尿病病人，说明β2-AR 基因多态性与Ⅱ型糖尿病有关。Walston

等报道，β3-AR 基因上的一个错义突变色氨酸 64 精氨酸可使该受体跨膜酶结构改变，引发

信号传导障碍，成为肥胖、IR 和Ⅱ型糖尿病的原因之一[23]

。β2-AR 有 2 个常见的多态性

Arg16Gly 和 Gln27Glu，很多研究报道了该多态性和哮喘、肥胖以及高血压的相关性，但结

论并不一致。

（二）脂肪酸结合蛋白（FABP）基因突变

现已发现 FABP 基因有内含子 Ala54Thr 突变，具有 Thr54 等位基因的纯合子或杂合子

的个体比 Ala54 具有更明显的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。最近的研究也显示，FAPB2 的

Ala54Thr 突变导致长链脂肪酸氧化增加而葡萄糖利用减少，因而引起胰岛素抵抗[24]

。项坤

三等发现 FABP2 的 Thr54Ala 变异与 NIDDM 人群的局部皮下脂肪含量及胰岛素分泌水平显著

相关，但与血糖、血脂等表型并不相关[25]

。

（三）脂肪酶

包括激素敏感脂肪酶（HSL）、内皮脂蛋白脂肪酶（LPL）、肝脏脂肪酶（HL）。有报道 HSL

基因多态性与Ⅱ型糖尿病相关，LPL 外显子 6 Asn291Ser 变异与高 TG、低 HDL 以及增加心血

管疾病发生的危险性相关。位于 HL 基因启动子-514 位置的多态性与 HL 的活性以及血清脂

蛋白的浓度有关[26]

。

（四）对氧磷酯酶 2（PON2）S311C 基因多态性

PON 基因是一个基因家族，位于 7q21.3-22.1。PON2 蛋白可降低氧化型 LDL 的水平，311

位 Ser→Cys 的变异可能会影响 PON2 蛋白的结构和功能，导致 ox-LDL 生成增多，加重脂代

谢紊乱，并且促发 DM。PON2 基因多态性位点主要有 Ala148Gly 和 Ser311Cys，国外有报道

其多态性与血脂、Ⅱ型糖尿病血糖控制、出生体质量、冠心病及微血管并发症有关。研究显

示中国Ⅱ型糖尿病患者 C311 等位基因频率显著高于正常对照[27]

。

（五）过氧化物酶体增殖子激活受体γ（PPAR-γ）

PPAR-γ基因位于 3p25，与 MS 关系密切，在调控脂肪细胞分化和多种代谢中起重要作

用。PPAR-γ激活后可以调控涉及葡萄糖的产生、转运、利用和脂肪代谢的调节基因的表达。

PPAR-γ分为 PPAR-γ1、PPAR-γ2、PPAR-γ3。PPAR-γ2 多态性可能与 IR 和 NIDDM 的发生

有关，迄今已发现三类不同功能的多态性，其中 Pro12Ala 是常见的功能减退性突变，已经

证明是一种新的胰岛素敏感性抗 DM 分子基础[2]。

四、其他基因

还有很多研究探查了一些与Ⅱ型糖尿病发病有关的基因变异，如解偶联蛋白 UCPs 基因

变异、人类白细胞抗原 HLA-DR、DP、DQ 多态性、白细胞介素-1α（IL-1α）基因启动子多

态性、白细胞介素 1 受体拮抗剂（IL-1Rα）基因多态性、细胞核框架蛋白 lamin 基因变异

（LMNA1908C→T）等。

Ⅱ型糖尿病患者临床表型的异质性提示Ⅱ型糖尿病存在遗传异质性。在其发病因素中

遗传因素的作用很强，但在已经筛查出的大量候选基因中，尚未发现某种特殊基因能解释绝

大多数Ⅱ型糖尿病类型。目前普遍认为，Ⅱ型糖尿病所引起的代谢紊乱可能是遗传因素和环

境交互作用的结果。在这方面的进一步研究中，候选基因的筛选和代谢紊乱机制的研究将为

阐明Ⅱ型糖尿病的发病机制提供线索，对有效治疗Ⅱ型糖尿病提供思路和方向。

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