Ⅱ型糖尿病β细胞损伤机制

班级：02 临床 3 班 姓名：陈楠 指导教师：王海英

【摘 要】Ⅱ型糖尿病β细胞凋亡增加。本文综述了β细胞损伤的几种可能机制，包括：高血糖通过调节

β细胞胰岛素合成水平，氧化应激产物对β细胞的毒害作用，调节Bcl 家族水平诱导胰岛细胞凋亡。游离

脂肪酸通过神经酰胺，Bcl-2受体介导的路径诱导β细胞凋亡。胰淀素沉积,抑制胰岛素的合成，通过细胞

膜毒性作用导致细胞凋亡。了解Ⅱ型糖尿病胰岛β细胞凋亡的机制,对深入认识糖尿病的发病机制和致病过

程,更好地防治Ⅱ型糖尿病具有重要意义。

【关键词】Ⅱ型糖尿病、β细胞凋亡、高血糖、游离脂肪酸、胰淀素

【Abstract】Type 2 diabetes results in the apoptosis of pancreatic beta cells. This review summarizes the possible

mechanisms. Hyperglycemia, which regulates the level of the synthesis of the insulin, the products of oxidative

stress poisons the beta cells, regulating the expression of Bcl family and induces beta cells apoptosis. FFAs in the

pathway of cermaide, Bcl-2 receptor, induces the apoptosis. IAPP inhibits the synthesis of the insulin and results in

the beta cell damages. The knowledge of the mechanisms of beta cell apoptosis will help to know more about the

mechanisms and pathological process of Type 2 diabetes.

[Key words] Type 2 diabetes; the beta cell apoptosis; hyperglycemia; FFAs; IAPP.

无论对于Ⅰ型还是Ⅱ型糖尿病而言，细胞凋亡都是导致胰岛β细胞数目逐渐减少的主要

原因。近期的一项研究表明，无论是肥胖还是非肥胖的Ⅱ型糖尿病患者，与其体重指数相当

的非糖尿病人群相比，其胰岛β细胞数目明显减少,胰岛细胞凋亡发生率也明显高于正常人

群，而两组人群间胰岛再生和分化过程并无明显区别[1]。这个结果提示我们，胰岛β细胞凋

亡使其数目减少在Ⅱ型糖尿病患者胰岛功能衰竭中发挥了举足轻重的作用。胰岛β细胞凋亡

在Ⅱ型糖尿病的发病机制目前还不十分明确。目前认为，葡萄糖、游离脂肪酸(FFA)、胰淀

素以及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)等物质在胰岛β细胞凋亡中发挥重要作用。 一、高血糖损伤胰岛β细胞 （一）长期高血糖抑制β细胞的胰岛素生物合成 葡萄糖是β细胞合成胰岛素最强有力的刺激因子，而在长期高血糖情况下，葡萄糖不能

刺激β细胞合成胰岛素的能力减弱，甚至抑制胰岛素的合成。其发生机制可能与以下几方面

有关： 1.长期高血糖对胰岛素合成有关的转录因子的作用

长期高血糖抑制胰岛素合成有关的转录因子，抑制胰岛素基因表达,胰岛素生物合成减

少。胰腺十二指肠同源异型盒(PDX-1)，是一种在胰岛β细胞特异表达的转录因子[2] 。PDX-1 是胰岛素基因最重要的转录激活因子,同时也是葡萄糖激酶(GK)，葡萄糖转运体2 (GLUT-2) 等与胰岛素释放有关的一组基因的转录调控因子[3，4]。PDX-1 与人胰岛素基因5’端的启动子

A 盒(5’-2CCCTAATGGG2-3’) 结合后，启动胰岛素基因的转录。长期高血糖可以降低PDX-1 的活性,抑制胰岛素基因的转录。其作用机制可能为： (1) 长期高血糖降低β细胞PDX-1基因

的表达，使PDX-1 mRNA 合成减少，从而导致PDX-1 的合成减少。(2) 长期高血糖抑制

PDX-1与胰岛素基因启动子的结合。PDX-1 与胰岛素基因的A 盒结合减弱,降低了PDX-1启动胰岛素基因转录的活性，导致胰岛素合成减少[5 ]。

2.长期高血糖对胰岛β细胞生长和分化的影响 长期高血糖通过影响β细胞的生长和分化，使β细胞合成胰岛素的能力下降。C-Myc是一

类具有螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链的原癌基因的转录因子，它可以刺激细胞的生长和抑制细胞

的分化[6 ]。Jonas等[7 ]发现，长期高血糖情况下C-Myc基因的表达上调，引起β细胞肥大和分

化不良，导致β细胞合成胰岛素的能力下降或丧失。 (二)糖基化终末产物介导β细胞毒性作用 长期高血糖情况下，形成稳定的不可逆的晚期糖基化终末产物(AGEs)。体内诸多组织

如肝脏、肾脏、肺脏等含有AGEs受体，胰岛β细胞上亦含有AGEs受体。AGEs与其受体结合

后发生氧化反应，从而产生多种氧化应激产物(ROS)[8]。由于β细胞中抗氧化的酶含量比其它

组织细胞含量少得多，因此长期高血糖情况下糖基化介导的ROS 更易对β细胞产生破坏作

用。 （三）长期高血糖加速β细胞凋亡 糖尿病人由早期的胰岛代偿性增生肥大发展到晚期的萎缩变小。一般认为，长期的高血

糖加速了β细胞的凋亡，当凋亡的速率大于再生的速率时，胰岛就会萎缩。体外研究也表明,长期高血糖可以增加β细胞的凋亡，使有功能的β细胞数量减少，从而导致高血糖刺激后β细胞不能分泌足够量的胰岛素使血糖维持在正常范围。目前认为，长期高血糖影响参与凋亡的

基因表达。

二、游离脂肪酸对 β细胞损伤机制 糖尿病与脂代谢异常密切相关。FFAs 的长期作用损害葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能，

其机制可能有以下几方面： （一）FFAs 对葡萄糖转运蛋白和葡萄糖激酶表达的作用 FFAs 使葡萄糖转运蛋白（GLUT-2）和葡萄糖激酶（GK）表达减少。GLUT-2 是存在

于 β细胞膜内的一种特殊的跨膜转运蛋白，GK 是催化葡萄糖活化的蛋白激酶。在生理条件

下，葡萄糖经 GLUT-2 与 GK 共同形成葡萄糖感受器，调节胰岛素的合成与分泌。长期的高

FFAs 刺激可是胰岛 β 细胞表面的 GLUT-2 和 GK 的表达减少，葡萄糖转运和活化障碍，引

起 β细胞的胰岛素分泌功能缺陷。 （二）FFAs 使胰岛素基因转录障碍 FFAs 可是胰岛素特异性转录因子合成减少，或与相应得启动子结合能力下降，基因转

录障碍，从而使胰岛素合成及分泌减少。Braind 等[9]观察到将 HIT-T15 细胞株暴露于软脂

酸中，胰岛素的 mRNA 与对照组相比下降 40%。现在研究认为这种抑制作用可能与以下几

种因子的表达改变有关：（1）PDX-1 FFAs 可以降低 PDX-1 基因表达，一直胰岛素基因的

转录[10]。（2）CCAAT/增强子结合蛋白 β（C/EBP-β）C/EBP-β是一类含有亮氨酸拉链的转

录因子，参与组织分化和急性期反应相关基因的表达，在胰岛 β细胞中表达很高，可抑制转

录因子 E47 胰岛素基因启动子的结合而抑制胰岛素基因转录。FFAs 可上调 C/EBP-β的表达，

从而使胰岛素生成减少[11]。 （三）FFAs 胰岛素原向胰岛素转化障碍 研究发现，FFAs 可导致胰岛素原转化为胰岛素障碍。暴露于 FFAs 的 MIN6 细胞中胰

岛素原远比对照组明显升高。Furukawa 等[12]认为长链脂酰 CoA 的增高影响 ATP 敏感的 K+

通道的活性，干扰膜的去极化，是电压依从性的 Ca2+ 通道开放，细胞内和颗粒内的游离 Ca+减少，胰岛素原及前激素转化酶 2、3（PC2、PC3）等转录后修饰障碍。PC2、PC3 的减少

进一步是胰岛素元转化减少。 （四）FFAs 诱导 β细胞凋亡 FFAs 的长期作用可诱导 β细胞凋亡和引起 β细胞坏死，使细胞数目减少。其中，以诱

导细胞凋亡的作用为主，称为脂性调亡（Lipoapoptosis）。其可能机制有：（1）血浆 FFAs 水平持续升高，导致胞质内脂酰 CoA 升高，软脂酰 CoA 与丝氨酸神经酰胺转移酶（SPT）

的催化下以从头合成的方式生成神经酰胺。（2）诱导一氧化氮和酶（iNOS）途径：神经酰

胺通过活化和因子 NF-kB 上调 iNOS，使 NO 合成增加，NO 源性的自由基生成增多，使 DNA受损引起的细胞凋亡；同时，NO 还可减少胰岛的血液供给，加重细胞损伤。

（五）Bcl-2 相关途径 Bcl-2 作为一种抗凋亡基因能特异性抑制细胞凋亡。研究显示 Bcl-2/ bax mRNA 表达比

率的变化在细胞凋亡中起着非常重要的调节作用[12]。本研究结果表明：高浓度游离脂肪酸

培养在增加胰岛细胞凋亡的同时伴有 Bcl-2 水平明显下降, Bax 水平明显升高, 致使

Bcl-2/Bax 比率明显减少。这一变化与多种其他细胞发生凋亡的变化相似, 提示 Bcl-2/Bax 比

率变化可能在高浓度游离脂肪酸所致的胰岛细胞凋亡中起着重要的作用。FAS 蛋白是细胞

膜表面受体蛋白,它与肿瘤坏死因子（TNF）受体同源性 50%。此两者均与细胞死亡有关, 但作用不同, TNF 受体介导细胞坏死, FAS 介导细胞凋亡。本研究结果支持了这一结论, 高浓

度游离脂肪酸使 fas 表达明显增强, 说明了 fas 基因在胰岛细胞凋亡中起作用。c-myc 基因最

初是作为一种癌基因被人们认识的, 在许多人类肿瘤细胞中发现有 c-myc 的扩增与高表达。

但近年来发现 c-myc 与细胞凋亡也很有关系。本研究观察到高浓度游离脂肪酸可以明显提高

c-myc 的表达, 说明它在胰岛细胞的凋亡过程中也起着作用。p53 是一种抑癌基因，本研究

观察到原代培养的胰岛细胞及胰岛 β细胞系加入高浓度游离脂肪酸后, p53 没有明显的改变, 说明其在胰岛细胞的凋亡过程中作用不明显。高浓度游离脂肪酸所致的胰岛 β细胞凋亡的作

用机制可能为游离脂肪酸抑制胰岛细胞长寿基因表达和提高促凋亡基因表达, Bcl-2/Bax 比

率降低可能在胰岛细胞凋亡中起着重要的作用，fas 基因和 c-myc 基因也起作用。

三、胰淀素与β细胞凋亡 胰淀素又称胰岛淀粉样多肽(IAPP)，是β细胞分泌的一种正常产物,含37个氨基酸，其中

第20～29位氨基酸序列是IAPP形成淀粉样纤维蛋白(IA)沉积的结构基础。IAPP是否形成IA是Ⅱ型糖尿病发病的重要环节。

（一）IAPP与Ⅱ型糖尿病 尸体病理解剖检验发现，90 %的Ⅱ型糖尿病患者胰岛中有IA沉积，伴β细胞数量减少，

且胰岛淀粉样变性程度与糖尿病的病变程度一致，说明IAPP 与Ⅱ型糖尿病发病相关。人

IAPP可诱导β细胞凋亡[12] ，且二者呈剂量相关性；有丝分裂期的胰岛细胞对人IAPP诱导的β细胞凋亡较分裂间期的细胞更敏感[13]。转入人IAPP基因的纯合子肥胖小鼠在高糖、高脂饮

食、生长激素或糖皮质激素处理后胰岛内很快出现大量IAPP变性沉积，β细胞凋亡水平大于

复制水平，数量下降，最终发展为Ⅱ型糖尿病[14，15] 。这些证据表明，IAPP在胰岛中变性沉

积，导致β细胞凋亡，数量减少是Ⅱ型糖尿病致病机制之一。Βutler等还发现β细胞凋亡水平

与IA形成过程有关，而与其自身的直接作用无关[14]。 （二）IAPP诱导β细胞凋亡机制 Janson 等发现小的、新形成的IAPP 聚集物对胰岛细胞具有细胞膜毒性作用[15]。25～

6000个分子范围的小的IAPP聚集物可形成中等大小毒性淀粉样蛋白质粒子(ISTAPs)，通过疏

水区与细胞膜相互作用，引起非选择性离子通道开放,破坏膜的稳定性，导致β细胞凋亡。当

IAPP成熟，分子数超过106时，疏水区将局限于沉积物内部，不能与细胞膜相互作用，细胞

膜毒性作用将明显减弱或消失。

四、总结 综上所述，高血糖、高游离脂肪酸、胰淀素通过抑制胰岛素的合成和分泌，诱导胰岛β

细胞凋亡，在Ⅱ型糖尿病的发生过程中起了重要的作用。了解Ⅱ型糖尿病胰岛β细胞凋亡的

机制，对深入认识糖尿病的发病机制和致病过程，更好地防治Ⅱ型糖尿病具有重要意义。

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