5−ΣΠΟΥΔΑΙΕΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣkoutenti/teaching/lectures/images oc...
TRANSCRIPT
HET 0015- & 6- Membered Rings
"HETEROCYCLIC CHEMISTRY", T. L. GILCHRIST, LONGMAN, 1997"HETEROCYCLIC CHEMISTRY", J.A. JOULE AND G.F. SMITH, 1995"Aromatic Heterocyclic Chemistry", D.T. Davies, Oxford Chemistry Primers, 1992.
5− & 6−ΜΕΛΕΙΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΙ
5−ΣΠΟΥΔΑΙΕΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
N
S Me
Me
COOH
H
O
O
PhCH2
ΠΕΝΙΚΙΛΙΝΗ G
S
N
O
O O
H
ΣΑΚΧΑΡΙΝΗ
HN
N
N
N
Me
nPr
O
OEt
O2SN
NMe
VIAGRA
http://www.chem.ox.ac.uk/mom/For 3-D
http://home.ici.net/~hfevans/reactions.htm
MDMA, 3,4-Methylenedioxymethamphetamine, ecstacy, N-methyl-3,4-methylene- dioxyphenylisopropylamine, N,alpha-dimethyl-1,3-benzodioxole-5-ethanamine.
O
O
HN
HET 002
ΟΝΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ
5-MEMBERED RINGS
ONE HETERO-ATOM:
FURANOXOLE
THIOPHENETHIOL
PYRROLEAZOLE
ΦΟΥΡΑΝΙΟ ΠΥΡΡΟΛΗ (ΠΥΡΡΟΛΙΟ)ΘΕΙΟΦΑΙΝΙΟ
1
2
34
5
BENZOFURANBENZO[b]OXOLE
BENZOTHIOPHENEBENZO[b]THIOL
INDOLEBENZO[b]AZOLE
ΙΝΔΟΛΙΟ
1
2
34
5
6
7
5−ΜΕΛΕΙΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΙ
O
O
S NH
S NH
ΕΝΑ ΕΤΕΡΟ−ΑΤΟΜΟ:
ΒΕΝΖΟΦΟΥΡΑΝΙΟ ΒΕΝΖΟΘΕΙΟΦΑΙΝΙΟ
NOMENCLATURE http://www.acdlabs.com/iupac/nomenclature/
HTML version of IUPAC BLUE BOOK
IUPAC = "International Union of Pure and Applied Chemists"
HET 003TWO HETERO-ATOM:
IMIDAZOLE(1,3-DIAZOLE)
OXAZOLE(1,3-OXAZOLE)
THIAZOLE(1,3-THIAZOLE)
ΙΜΙΔΑΖΟΛΙΟ ΘΕΙΑΖΟΛΙΟΟΞΑΖΟΛΙΟ
PYRIDINE(AZINE)
THIAPYRILIUM(THIINIUM)
PYRILIUM(OXINIUM)
4
5
6
N
NH
O
N
O
N
S
S N
PYRAZOLE(1,2-DIAZOLE)
ISOOXAZOLE(1,2-OXAZOLE)
ISOTHIAZOLE(1,2-THIAZOLE)
ΠΥΡΑΖΟΛΙΟ ΙΣΟΘΕΙΑΖΟΛΙΟΙΣΟΞΑΖΟΛΙΟ
NH
NO
NS
N
6-MEMBERED RINGS
ONE HETERO-ATOM:
++
1
2
3
X_
X_
NN
QUINOLINE(BENZO[b]AZINE)
ISOQUINOLINE(BENZO[c]AZINE)
ΠΥΡΙΔΙΝΗ
ΔΥΟ ΕΤΕΡΟ−ΑΤΟΜΑ:
6−ΜΕΛΕΙΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΙ
ΕΝΑ ΕΤΕΡΟ−ΑΤΟΜΟ:
ΘΕΙΟΠΥΡΙΛΙΟΠΥΡΙΛΙΟ
ΚΙΝΟΛΙΝΗ ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ
HET 004RING SYNTHESIS
1) RING SYNTHESIS: NAMED REACTIONS!!
REACTION TYPES: ALDOL MICHAEL ADDITIONS ENAMINE REACTIONS CONDENSATION REACTION
2) STRATERGIES TYPE I: C4 + ´X´ (5-MEMBERED RINGS) C5 + ´X´ (6-MEMBERED RINGS)
TYPE II: C2 + ´C2X´ (5- RINGS) C3 + ´C2X´ (6- RINGS)
TYPE I: eg. PAAL SYNTHESIS OF PYRROLES
O O NR
+ RNH2
ELECTROPHILICCARBONS
NUCLEOPHILE
TYPE II: eg. FIEST-BENARY SYNTHESIS OF FURANS
EtO2CO Cl
O+
O
EtO2C
Base
NUCLEOPHILIC CENTRES
ELECTROPHILIC CENTRES
_
ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ
ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΑΚΤΥΛΙΟΥ
ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ALDOLΑΝΤΙΔΡΑΣΗ MICHAELΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΕΝΑΜΙΝΗΣΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΣΥΜΠΥΚΝΩΣΗΣ
ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΤΥΠΟΥ MICHAEL1,4−ΣΥΖΥΓΗΣ ΠΡΟΣΘΗΚΗ
ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΟ
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΟΙΑΝΘΡΑΚΕΣ
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑ ΚΕΝΤΡΑ
ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΑ ΚΕΝΤΡΑ
ΒΑΣΗ
(5−ΜΕΛΗΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΙ)(6−ΜΕΛΗΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΙ)
(5−ΜΕΛΗΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΙ)(6−ΜΕΛΗΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΙ)
PAAL ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΠΥΡΟΛΩΝ
ΟΝΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΩΝ
ΤΥΠΟΙ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΩΝ
ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΦΟΥΡΑΝΙΩΝ
HET 005GENERAL PROPERTIES OF 5 MEMBERED RINGS
PLANAR
HUCKEL 4n + 2
ELE
..
CTRON DISTRIBUTION / POLARISATION
4π + 1 lone pair from heteroatom = 6 e AROMATIC- ...
RESONANCE ENERGIES:
FURANPYRROLE
88 kJ mol-1
100 kJ mol-1
aromatic stabilisation energy= How Aromatic??
THIOPHENEBENZENE
130 kJ mol-1
151 kJ mol-1
IncreasingAromaticity
IncreasingReactivity
X
MESOMERIC DIPODOMINANTINDUCTIVE DIPOLE
WEAK ..
δ+
δ−
AMEWORK IS ELECTRON RICH
X
LE
C-FR
..
δδ+
δδ−
vrs
σ−EFFECT
ΕΚΤΡΟΝΙΑΚΩΝ ΦΟΡΤΙΩΝ / ΠΟΛΩΣΗ
ΕΠΑΓΩΓΙΚΟ ΔΙΠΟΛΟΑΔΥΝΑΤΟ
ΜΕΣΟΜΕΡΙΚΟ ΔΙΠΔΥΝΑΤΟ
NON-BASIC
ROPHILIC SUBSTITUTION
R OF REACTIVITY: 2 > 3
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ
ΤΑ
ΣΕΙΡΑ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ: 2 > 3
ΜΗ−ΒΑΣΙΚΟ
ΠΡΟΣΒΑΛΛΕΤΑΙ ΕΥΚΟΛΑ ΑΠΟ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑ
Χ − ΑΤΟΜΟ
ILE ELECTROPHILIC ATTACK
ΚΟΣ ΣΚΕΛΕΤΟΣ ΕΙΝΑΙ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΑ ΠΛΟΥΣΙΟΣ
ΡΟΑΤΟΜΟ − Χ ΕΙΝΑΙ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΑ ΦΤΩΧΟ
ROATOM IS ELECTRON POOR
ΑΡΩΜΑΤΙΚΑ
ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΗΛ
ΓΕΝΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ 5−ΜΕΛΩΝ ΔΑΚΤΥΛΩΝ
ΟΛΟ
X - ATOM
ELECT
ORDE
ΑΥΞΑΝΟΜΕΝΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗ
ΕΠΙΠΕΔΑ
ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΥ
ΜΟΝΗΡΕΣ ΖΕΥΓΟΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΕΤΕΡΟΑΤΟΜΟ
FAC
ΑΝΘΡΑΚΙ
ΕΤΕ
X-HETE
σ − ΕΠΙΔΡΑΣΗ
ΑΥΞΑΝΟΜΕΝΗ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
ΑΡΩΜΑΤΙΚΗ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑ
HET 006
FACILE ELECTROPHILIC ATTACKX-ATOM NON-BASIC
...ELECTROPHILIC SUBSTITUTION
ORDER OF REACTIVITY: 2 > 3 WHY?
E+
MECHANISM
X
X X X
XX X
X E
E
H
E
H
E
H
E
+
+ +
HE
HE
++
E+
MORE STABILISED
LESS STABILISED
ΣΕΙΡΑ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ: 2 > 3 ΓΙΑΤΙ;
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ
ΠΙΟ ΣΤΑΘΕΡΟ ΤΡΕΙΣ ΔΟΜΕΣ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΥ
ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΣΤΟ C-2
ΤΑ ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ
ΛΙΓΟΤΕΡΟ ΣΤΑΘΕΡΟ
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ
ΕΥΚΟΛΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗΧ − ΑΤΟΜΟ ΜΗ − ΒΑΣΙΚΟ
HET 007
PHYSICAL AND SPECTROSCOPIC PROPOERTIES
LOW BOILING POINT, BP 31oCPLANARBOND LENGTHS BETWEEN SINGLE AND DOUBLE BONDS
OH H
FURAN
HH
1.35 Å
1.37 Å
1.44 Å
J3,4 = 3.3 Hz
J2,3 = 1.8 Hz
δ 6.19
δ 7.26
chemical shift is high field for an aromaticexpected from the raised electron density of the C-atoms
bond lengths not equal, as compound is not very aromatic
e density moves signal upfield= shielding
6.19 ppm deshielding effect from e withdrawal by oxygen
deshielding effect is greater!
ΦΟΥΡΑΝΙΟ
ΦΥΣΙΚΕΣ ΚΑΙ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
ΧΑΜΗΛΟ ΣΗΜΕΙΟ ΖΕΣΕΩΣ, σζ 31ο
ΔΙΣΔΙΑΣΤΑΤΟΣΜΗΚΟΣ ΔΕΣΜΟΥ ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ ΑΠΛΩΝ ΚΑΙ ΔΙΠΛΩΝ ΔΕΣΜΩΝ
ΤΑ ΜΗΚΗ ΤΩΝ ΔΕΣΜΩΝ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΙΣΑ, ΑΦΟΥ Η ΕΝΩΣΗ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΠΟΛΥ ΑΡΩΜΑΤΙΚΗ
Η ΧΗΜΙΚΗ ΜΕΤΑΤΟΠΙΣΗ ΕΙΝΑΙ ΣΕ ΥΨΗΛΟ ΠΕΔΙΟ ΓΙΑ ΤΑ ΑΡΩΜΑΤΙΚΑ. ΑΝΑΜΕΝΟΜΕΝΟ ΑΠΟ ΤΗΝ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΑΤΟΜΩΝ −C
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ ΜΕΤΑΚΙΝΕΙ ΤΟ ΣΗΜΑ ΣΕ ΥΨΗΛΟ ΠΕΔΙΟ = ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ
6.19 ppm ΑΠΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΑΠΟ ΤΟ ΟΞΥΓΟΝΟ ΠΟΥ ΕΛΚΕΙ e−
Η ΑΠΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΕΙΝΑΙ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΗ
HET 008
PAAL-KNORR SYNTHESIS (TYPE I)
SYNTHESIS
REQUIRES MILD ACID OR LEWIS ACID CATALYSIS
O O
H
RR
H+
OR
OH
R
H+
O
H
R R+O
R R
anhydrous since were removing water
H+
LIMITED BY AVAILABILITY OF 1,4-DIKETONES
H2O_
2,5-DISUBSTITUTED FURANS
2,5−ΔΙΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΦΟΥΡΑΝΙΑ
ΣΥΝΘΕΣΗ
ΠΕΡΙΟΡΙΖΕΤΑΙ ΑΠΟ ΤΗΝ ΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΩΝ 1,4−ΔΙΚΕΤΟΝΩΝ
PAAL-KNORR ΣΥΝΘΕΣΗ (ΤΥΠΟΣ Ι)
ΑΠΑΙΤΕΙ ΜΑΛΑΚΑ ΟΞΕΑ Η ΟΞΕΑ LEWIS ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΑΤΑΛΥΣΗ
ΕΙΝΑΙ ΑΝΥΔΡΑ ΑΦΟΥ ΑΦΑΙΡΟΥΜΕ ΝΕΡΟ
HET 009
FIEST-BENARY SYNTHESIS (TYPE II)
O+
EtO2C
O Cl
O
O-ALKYLATION
_
O
OEtO2COH
EtO2C
_
O
OHEtO2C
O
EtO2C
H+
O
EtO2C
SYNTHESIS ΣΥΝΘΕΣΗ
2,4-DISUBSTITUTED FURANS
2,4−ΔΙΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΦΟΥΡΑΝΙΑ
Ο−ΑΛΚΥΛΙΩΣΗ
FIEST-BENARY ΣΥΝΘΕΣΗ (ΤΥΠΟΣ ΙΙ)
HET 010
RECENT METHOD (VARIANT OF TYPE II) SPECIFIC 3,4-DISUBSTITUTION
R1
R2
O
1. EtOCHO, EtO-
2. BuSH, H+
R1
R2
O
SBu
+ _Me2S CH2
R1
R2
SBu
O O
R2R1
COMMERCIAL SYNTHESIS
OAT HUSKSH+
ΔXYLOSE
(PENTOSES)
H+
STEAM DISTILO CHO
FURFURAL
SYNTHESIS ΣΥΝΘΕΣΗ
ΕΙΔΙΚΟ ΓΙΑ 3,4−ΔΙΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΦΟΥΡΑΝΙΑΝΕΑ ΜΕΘΟΔΟΣ (ΥΠΟΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΤΟΥ ΤΥΠΟΥ ΙΙ)
ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
ΦΟΥΡΦΟΥΡΑΛΔΕΥΔΗ
ΠΕΝΤΟΖΕΣΠΟΛΛΑ
ΠΡΟΙΟΝΤΑ
Η ΦΛΟΥΔΑ ΤΗΣ ΒΡΟΜΗΣ
ΥΔΡΑΤΜΟΥΣ
YLID
ΑΠΟΣΤΑΞΗ ΑΤΜΟΥ
MANY PRODUCTS
HET 011COMMERCIAL SYNTHESIS
OAT HUSKSH+
ΔXYLOSE
(PENTOSES)
H+
STEAM DISTILO CHO
FURFURAL
CYANIDE CATALYSED DIMERISATION = FUROIN
O CHO
O
OH
O
O
KCN
OOH
H2
Catalyst[O]
O O
Δ
FURAN
CO2H
ΚΥΑΝΙΔΙΟ
ΚΑΤΑΛΥΤΙΚΟΣ ΔΙΜΕΡΙΣΜΟΣ ΜΕ ΚΥΑΝΙΔΙΟ
ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
ΚΑΤΑΛΥΤΗΣ
ΦΟΥΡΑΝΙΟ
Η ΦΛΟΥΔΑ ΤΗΣ ΒΡΩΜΗΣ ΠΕΝΤΟΖΕΣ
ΦΟΥΡΦΟΥΡΑΛΔΕΥΔΗ
ΠΟΛΛΑ ΠΡΟΙΟΝΤΑΑΠΟΣΤΑΞΗ ΑΤΜΟΥ
ΦΟΥΡΟΙΚΟ ΟΞΥ
MANY PRODUCTS
FUROIC ACID
HET 012FURAN CHEMISTRY
THREE TYPES OF REACTION ARE COMMON
ENOL CHEMISTRY
ΦΟΥΡΑΝΙΟ
OPh Ph
H3O+
O
Ph
O
Ph
RING OPENING BY AQUEOUS ACID
REVERSE OF PAAL-KNORR SYNTHESIS
STRONG NON-AQUEOUS ACID CAUSES POLYMERISATION
DIENE CHEMISTRY
O O
O
O
+
O
O
O
OH
H
EXO-(THERMODYNAMIC PRODUCT)ΕΞΟ−(ΘΕΡΜΟΔΥΝΑΜΙΚΟ ΠΡΟΙΟΝ)
ΔΥΝΑΤΟ ΜΗ−ΥΔΑΤΙΚΟ ΟΞΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΠΟΛΥΜΕΡΙΣΜΟ
ΥΔΑΤΙΚΟ ΟΞΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΑΝΟΙΓΜΑ ΔΑΚΤΥΛΙΟΥ
ΑΝΤΙΘΕΤΟ ΤΗΣ PAAL-KNORR ΣΥΝΘΕΣΗΣ
WHY?? RELATIVELY LOW AROMATICITY!!
DIELS-ALDER
REVERSIBLE
H3O+
O
O
O
O
O
O
OH
H
H+
O
O
O
H3O+
HO HH
H+ TWO STEPS
ΕΝΟΛΟ ΑΙΘΕΡΕΣΔΙΕΝΙΑΑΡΩΜΑΤΙΚΑ
ΕΝΟΛΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ
ΔΙΕΝΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ
ΑΝΤΙΣΤΡΕΠΤΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ
ΦΟΥΡΑΝΙΑ ΑΝΤΙΔΡΟΥΝ ΣΑΝ:
ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΙΚΡΗ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
FURANS REACT AS: ENOL ETHERS DIENES AROMATICS
3 ΤΥΠΟΙ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΩΝ ΕΙΝΑΙ ΚΟΙΝΟΙ
ΔΥΟ ΣΤΑΔΙΑ
ELET
AROMAT
HIGHCOUP
2-SUB
HET 013FURAN CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ
ROPHILIC SUBSTITUTION
IC
ELECTRON DENSITY ON RING = HIGH REACTIVITY TO E+
LED WITH LOW AROMATICITY = POLYMERISATION & DECOMPOSITION
VERY MILD REAGENTS WITH ACIDITY AS LOW AS POSSIBLE!!!!!
STITUTED ISOMER ALWAYS THE MAJOR PRODUCT
ΠΟΛΥ ΜΑΛΑΚΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ ΜΕ ΧΑΜΗΛΗ ΟΞΥΤΗΤΑ
NITRATION
SULPHONATION
MERCURATION/HALOGENATION
MERCURATION/ACYLACTION
BROMINATION
ACYLATION
FORMYLATION VILSMEIER REAGENT
LITHIATION
NO2+BF4
-, AcONO2
py+SO3- (ΟΧΙ H2SO4!!)
HgCl2, I2
HgCl2, RCOCl
Br2, dioxan complex, pyH+Br3-
RCOCl, mild Lewis acid (SnCl4)
Me2NCHO, POCl3 {[Me2N=CHCl]+Cl-
BuLi
ΝΙΤΡΩΣΗ
ΣΟΥΛΦΟΝΙΩΣΗ
ΥΔΡΑΡΓΥΡΩΣΗ/ΑΛΟΓΟΝΩΣΗ
ΥΔΡΑΡΓΥΡΩΣΗ/ΑΚΕΤΥΛΙΩΣΗ
ΒΡΩΜΙΩΣΗ
ΑΚΥΛΙΩΣΗ
ΦΟΡΜΥΛΙΩΣΗ
ΛΙΘΙΩΣΗ
O
E+
O O
MAJOR MINOR
E
E
N+ S
O
O
ΤΟΥ ΦΟΥΡΑΝΙΟΥ
O_
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΑΡΩΜΑΤΙΚΗ
ΔΙΥΠ
ΥΨΗΛΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ ΣΤΟΝ ΔΑΚΤΥΛΙΟ = ΥΨΗΛΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΤΟ Ε+ ΜΑΖΙ ΜΕ ΧΑΜΗΛΗ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ = ΠΟΛΥΜΕΡΙΣΜΟΣ & ΑΠΟΣΥΝΘΕΣΗ
ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝ
ΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΙΣΟΜΕΡΗ ΠΑΝΤΟΤΕ ΤΑ ΚΥΡΙΑ ΠΡΟΙΟΝΤΑ
ΚΥΡΙΟ
ΜΑΛΑΚΟ ΟΞΥ LEWIS
HET 014FURAN CHEMISTRYΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΦΟΥΡΑΝΙΟΥ
ENOL ETHER CHEMISTRY NON AROMATIC BEHAVIOUR
O PhPhH+
H3O+
OPh +
H2O
H
Ph O
Ph
HO
H
Ph
H+
O HO
PhPh
H O
Ph
HO
Ph
O
Ph
O
PhH+ H+
ΕΝΟΛΙΚΗ ΑΙΘΕΡΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ ΜΗ − ΑΡΩΜΑΤΙΚΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ
OBr+
Br2, MeOH
O+
MeOH
Br
OMeO
Br
OMeO+
HOMe
OMeO OMe
KETAL
USED AS A MASKED FORM OF :
O O
TOO UNSTABLE TO STORE
OMeO OMe
H3O+
O OKETAL HYDROLYSIS
USED IN DIELS ALDER REACTIONS
HET 015FURAN CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΦΟΥΡΑΝΙΟΥ
ENOL ETHER CHEMISTRY NON AROMATIC BEHAVIOURΕΝΟΛΙΚΗ ΑΙΘΕΡΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ ΜΗ − ΑΡΩΜΑΤΙΚΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ
ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΣΑΝ ΜΙΑ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΜΕΝΗ ΜΟΡΦΗ ΤΟΥ :
ΠΟΛΥ ΑΣΤΑΘΕΣ ΓΙΑ ΑΠΟΘΗΚΕΥΣΗ
ΚΕΤΑΛΗ
ΚΕΤΑΛΙΚΗ ΥΔΡΟΛΥΣΗ
ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΣΕ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ DIELS - ALDER
METALLATION / MERCURATION
UNDERGOES IPSO SUBSTITUTION : CAN REPLACE IT WITH ANOTHER ELECTROPHILE
GOES IN WELL AND LEAVES WELL
USED WHEN WE NEED TO REPLACE A MORE FEROCIOUS E+ AS MILDER CONDITIONS
O
HgCl2
OHgCl
FURYL MERCURY INTERMEDIATE
OI
I2
RCOCl
20 oC
OCOR
HET 016ΜΕΤΑΛΛΩΣΗ / ΥΔΡΑΡΓΥΡΩΣΗ
ΠΟΛΥ ΚΑΛΟ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΟ
ΥΦΙΣΤΑΤΑΙ IPSO ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ
Hg+ EXCELLENT ELECTROPHILE
ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΘΕΙ ΑΠΟ ΑΛΛΟ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΟ
ΜΠΑΙΝΕΙ ΕΥΚΟΛΑ ΚΑΙ ΦΕΥΓΕΙ ΕΥΚΟΛΑ
ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΟΤΑΝ ΕΧΟΥΜΕ ΤΗΝ ΑΝΑΓΚΗ ΝΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΗΣΟΥΜΕ ΕΝΑ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟ ΣΚΛΗΡΟ Ε+ ΣΕ ΠΙΟ ΗΠΙΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ
ΕΝΔΙΑΜΕΣΟ ΦΟΥΡΥΛΙΚΟΥ ΥΔΡΑΡΓΥΡΟΥ
HALOGENATION / BROMINATION: DIOXANE DIBROMIDE
DON´T WANT TETRABROMINATION ETC
O
O
Br2
OR
N+
HBr3
_
O O Br+ O O Br+ O O
Br- Br-
SLOW RELEASE OF Br2 (Br+)
EG: Br3- Br2 + Br- Br+ +
LOW CONC
EQUILIBRIUMCAN CONTROL REACTIONΙΣΟΡΡΟΠΙΑ
ΧΑΜΗΛΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ
ΕΛΕΓΧΟΣ / ΡΥΘΜΙΣΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ
ΑΛΟΓΟΝΟΝΩΣΗ / ΒΡΩΜΙΩΣΗ
Η
2Br-
HET 017
ΔΕΝ ΘΕΛΟΥΜΕ ΤΕΤΡΑΒΡΩΜΙΩΣΗ
ΑΡΓΗ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ ΤΟΥ Br2 (Br+)
ACYLATION
1) VERY MILD LEWIS ACID
MADE BY:
O
AcCl
SnCl4 O COCH3
2) FORMYLATION FORMYL CHLORIDE DOESN´T EXIST-UNSTABLE
H
O
ClHCl + CO
VILSMEIER REAGENTN
Cl
HMe
Me
+
Cl-
Me
N
Me
H
O O
P ClCl
Cl Me
N
Me
H
Cl
PO
O
Cl+
Cl-
N
Cl
HMe
Me
+
Cl-+ PO2Cl
STRENGTH OF P=O BOND: GOOD LEAVING GROUP
ΑΚΥΛΙΩΣΗ
ΦΟΡΜΥΛΙΩΣΗ
ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΟ VILSMEIER
ΑΣΤΑΘΗΣ ΕΝΩΣΗ
ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ:
ΠΟΛΥ ΜΑΛΑΚΟ ΟΞΥ (LEWIS ACID)
HET 018
ΦΟΡΜΥΛΙΚΟ ΧΛΩΡΙΟ ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ
ΔΥΝΑΜΗ ΤΟΥ ΔΕΣΜΟΥ P=O: ΚΑΛΗ ΑΠΟΧΩΡΟΥΣΑ ΟΜΑΔΑ
ACYLATION
2) FORMYLATION
N
Cl
H Me
Me
+
Cl-O O
H
NMe2
H Cl
+O
NMe2
H
+
Cl-
H2O work up
O
O
H
ΑΚΥΛΙΩΣΗ
ΦΟΡΜΥΛΙΩΣΗ
HET 019
HET 020
PHYSICAL AND SPECTROSCOPIC PROPOERTIES
LIQUID, BP 84oCPLANARVERY SIMILAR TO BENZENE
SH H
THIOPHENE
HH
1.37 Å
1.71 Å
1.42 Å
J3,4 = 3.3 Hz
J2,3 = 5.0 Hz
δ 6.87
δ 6.99
poor back donation of e- not good π orbital overlap, therefore δ are higher.
less e- density:less reactive than furan more than benzene
σ-effect not so strong
S > O (size) therefore C-S bond biggerH- further apart.
ΦΥΣΙΚΕΣ ΚΑΙ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
ΘΕΙΟΦΑΝΙΟ
ΥΓΡΟ, ΣΗΜΕΙΟ ΖΕΣΕΩΣ, σζ 84ο
ΔΙΣΔΙΑΣΤΑΤΟΣΠΑΡΟΜΟΙΟ ΜΕ ΤΟ ΒΕΝΖΟΛΙΟ
ΛΙΓΟΤΕΡΙ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ
ΜΙΚΡΟΤΕΡΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΦΟΥΡΑΝΙΟΥ ΠΕΡΙΣΟΤΕΡΗ ΑΠΟ ΤΟΥ ΒΕΝΖΟΛΙΟΥ
S > O (ΜΕΓΕΘΟΣ) C-S ΔΕΣΜΟΣ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΟΣH − ΠΙΟ ΜΑΚΡΙΑ
σ− ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΟΧΙ ΤΟΣΟ ΙΣΧΥΡΗ
ΚΑΚΟΣ ΔΟΤΗΣ e-
ΚΑΚΟ π − ΤΡΟΧΙΑΚΟ ΑΛΛΗΛΟΕΠΙΚΑΛΥΨΗ:ΕΠΟΜΕΝΩΣ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΑ δ
HET 021
PAAL SYNTHESIS (TYPE I)
SYNTHESIS
SIMILAR TO PAAL-KNORR FOR FURANSUSES 1,4-DICARBONYL COMPOUNDS AND P2S5 AS SULPHURISING REAGENT
O O
RRS
R RP2S5
HINSBERG SYNTHESIS
H2O_
2,5-DISUBSTITUTED THIOPHENES
O S
RR
DRIVING FORCE IS STRENGTHOF P-O VRS P-S BOND
O O S
R1R
1,2-DIKETONE
Ph3P S PPh3
__ ++
S STABILZES YLIDSNOT GOOD FOR FURANS SINCE O DESTABILSES YLIDS
+
R1R
INDUSTRIAL SYNTHESIS
+ S8Δ
+ H2SS
S8
S
DEHYDROGENATING AGENT
END PRODUCT AROMATIC, V. STABLE
PYROLYSIS
BUTANE
2,5−ΔΙΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΘΕΙΟΦΑΙΝΙΑ
ΣΥΝΘΕΣΗ
1,2−ΔΙΚΕΤΟΝΕΣ
ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΑ 1,4−ΔΙΚΕΤΟΝΕΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΟ ΓΙΑ ΣΟΥΛΦΟΥΡΩΣΗ
ΔΕΝ ΔΟΥΛΕΥΕΙ ΓΙΑ ΤΑ ΦΟΥΡΑΝΙΑ ΕΠΕΙΔΗ ΤΟ Ο ΑΠΟΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΑ ΤΑ ΥΛΙΔΙΑ
ΤΟ ΘΕΙΟ ΣΤΑΘΕΡΟΠΙΑ ΤΑ ΥΛΙΔΙΑ
ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
ΒΟΥΤΑΝΙΟ
ΠΥΡΟΛΥΣΗ
ΤΕΛΙΚΟ ΠΡΟΙΟΝ ΕΙΝΑΙΑΡΩΜΑΤΙΚΟ ΚΑΙ ΠΟΛΥ ΣΤΑΘΕΡΟ
1,4−ΔΙΕΝΙΟ
ΑΦΥΔΡΟΓΟΝΟΤΙΚΟ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΟ
ΠΑΡΟΜΟΙΑ ΜΕ ΤΗΣ PAAL KNORR ΣΥΝΘΕΣΗ ΓΙΑ ΤΑ ΦΟΥΡΑΝΙΑ
THIOPHENES ΘΕΙΟΦΑΙΝΙΑ
HET 022THIOPHENE CHEMISTRY
MOST AROMATIC 5 -MEMBERED SYSTEM, MAINLY AROMATIC CHEMISTRY
S
nBuLi
MILD ELECTROPHILIC REAGENTS BUT NOT AS SENSATIVE TO ACID AS FURAN
PERICYCLIC REACTIONS: 1,3 -CYCLOADDITIONS
METALLATION CHEMISTRY
Me
more acidic than furan
S
Me
Li
Steric hinderence from Mekinetic control
CO2
S
Me
HO2C
Ph-N=C=O
S
Me
O
HN
Ph
S GOOD AT STABILISING ANIONSO NOT SO GOOD AS LONE PAIRS CAN INTERACT IN AN ANTI BONDING MANNER
S
Me
Br2, H2O
S
Me
H
Br+ S
Me
Br
MORE STABLE THAN IF Br WERE AT C-5WHELAND INTERMEDIATESMORE HYPERCONJUGATED
ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΘΕΙΟΦΑΙΝΙΟΥ
ΠΕΡΙΚΥΚΛΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ− 1,3 ΚΥΚΛΟΠΡΟΣΘΗΚΗΣ
ΧΗΜΕΙΑ ΜΕΤΑΛΛΩΣΗΣ
ΜΑΛΑΚΑ ΕΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ
ΠΙΟ ΣΤΑΘΕΡΟ ΑΠΟ ΟΤΙ ΑΝ ΤΟ Βr ΗΤΑΝ ΣΤΟΝ C− 5
ΕΠΕΙΔΗ ΕΧΕΙ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΥΠΕΡΣΥΖΥΓΙΑ
ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ WHELAND
ΤΟ ΘΕΙΟ ΕΙΝΑΙ ΚΑΛΥΤΕΡΟ ΑΠΟ ΤΟ ΟΞΥΓΟΝΟ ΓΙΑ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΑΝΙΟΝΤΩΝ
ΤΑ ΜΟΝΗΡΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑΚΑ ΖΕΥΓΗ ΤΟΥ Ο ΑΝΤΙΔΡΟΥΝ ΜΕ ΑΝΤΙΔΕΣΜΙΚΟ ΤΡΟΠΟ
ΣΤΕΡΙΚΟ ΕΜΠΟΔΙΟ ΑΠΟ ΤΟ ΜeΚΙΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
ΛΙΓΟΤΕΡΑ ΕΥΑΙΣΘΗΤΑ ΑΠΟ ΤΑ ΦΟΥΡΑΝΙΑ
THIOPHENE REACTS LIKE AN SLIGHTLY ACTIVATED BENZENE:NO ENOL THIOETHERS CHEMISTRYNO DIENES CHEMISTRY
ΤΟ ΠΙΟ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟ ΠΕΝΤΑΜΕΛΕΣ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΥΡΙΑ ΧΗΜΕΙΑ ΕΙΝΑΙ ΑΡΩΜΑΤΙΚΗ
ΛΙΓΟ ΠΙΟ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΙΚΟ ΑΠΟ ΤΟ ΒΕΝΖΟΛΙΟ
ΠΙΟ ΟΞΙΝΟ ΑΠΟ ΤΟ ΦΟΥΡΑΝΙΟ
HET 023THIOPHENE CHEMISTRY
S
nBuLi
METALLATION CHEMISTRY
Me
more acidic than furan
S
Me
Li
Steric hinderence from Mekinetic control
CO2
S
Me
HO2C
Ph-N=C=O
S
Me
O
HN
Ph
S GOOD AT STABILISING ANIONSO NOT SO GOOD AS LONE PAIRS CAN INTERACT IN AN ANTI BONDING MANNER
S
Me
Br2, H2O
S
Me
H
Br+ S
Me
Br
MORE STABLE THAN IF Br WERE AT C-5WHELAND INTERMEDIATESMORE HYPERCONJUGATED
BUT!
Mg
S
Me
MgBr
CO2
S
Me
CO2H
Ph-N=C=O
S
Me
O
HN Ph
HET 024THIOPHENE CHEMISTRY
S
S OXIDATION AND S ACYLATION
S S
CF3CO3H
O
+
_ O O
1,1-DIOXIDE (SULPHONE)1-OXIDE (SULFOXIDE)
UNSTABLES-TETRAHEDRALNON-AROMATIC
S sp3 HYBRIDISEDNON-AROMATIC
MeOSO2F
S
Me
+
S TETRAHEDRALNON-ARO
OOR
DESULPHURI N
S
OSO2F_
MATIC
ALL SPECIES BEHAVE AS REACTIVE ELECTRON PDIENES
SATION BY RANEY NICKLE WITH CONCOMITANT HYDROGENATIO
USEFUL FOR C-4 CHAIN EXTENSIONS
S+
Cl CO2Me
O
S
N2H
DM4, KOH
SOCO2Me
O
SCO2Me CO2Me
accompanying
1−ΟΞΕΙΔΙΟ (ΣΟΥΛΦΟΞΕΙΔΙΟ)
ΜΗ−ΑΡΩΜΑΤΙΚΟ
ΑΣΤΑΘΕΣ
ΜΗ−ΑΡΩΜΑΤΙΚΟ
ΩΜΑΤΙΚΟ
ΤΕΤΡΑΕΔΡΙΚΟΟΛΑ ΤΑ ΕΙΔΗ ΑΝΤΙΔΡΟΥΝ ΣΑΝ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑΚΑ ΑΣΘΕΝΗ ΔΙΕΝΙΑ
ΛΦΟΥΡΩΣΗ ΜΕ ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΗ ΥΔΡΟΓΟΝΩΣΗ
ΥΔΡΑΖ
Ni (R)
Ni (R)
ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΘΕΙΟΦΑΙΝΙΟ
ΟΞΕΙΔΩΣΗ ΚΑΙ ΑΚΥΛΙΩΣΗ
1,1−ΔΙΟΞΕΙΔΙΟ (ΣΟΥΛΦΟΝΗ)
ΜΗ−ΑΡ
ΥΠΕΡΟΞΥ
ΑΠΟΣΟΥ
ΙΝΗ
HET 025
PHYSICAL AND SPECTROSCOPIC PROPOERTIES
COLOURLESS LIQUID, BP 129.8 oCPLANAR, BURNT ODOUR
NH H
PYRROLE
HH
1.38 Å
1.37 Å
1.42 Å
J3,4 = 2.1 Hz
J2,3 = 2.7 Hz
δ 6.05
δ 6.62
high e density on ringvery much like furan
H
δ 7.70 νmax 3500 cm-1
ΦΥΣΙΚΕΣ ΚΑΙ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΜΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
ΠΥΡΡΟΛΗ η ΠΥΡΡΟΛΙΟ
ΣΑΝ ΤΟ ΦΟΥΡΑΝΙΟ
ΑΧΡΩΜΟ ΥΓΡΟ, Σ.Ζ. 129 οC
ΥΨΗΛΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ ΣΤΟΝ ΔΑΚΤΥΛΙΟ
ΕΠΙΠΕΔΟ, ΚΑΥΣΤΙΚΗ ΜΥΡΩΔΙΑ
HET 026
PAAL-KNORR SYNTHESIS (TYPE I)
SYNTHESIS
O O
R1RN
R R1H+
1,4-DIKETONES
1,2,5- TRI & 2,5-DI- SUBSTITUTED PYRROLES
R2NH2
2,5- IF R2 = H
KNORR SYNTHESIS (TYPE II) 2,4-DISUBSTITUTION
GENERATE AMINO KETONE [C2N UNIT]
EtO2C
O
EtO2C
OAcONO, H+
NO
Zn, AcOH
EtO2C
O
NH2
EtO2C
O
NH2
CO2Et
O NH
EtO2C
CO2EtHO-
ΔNH
H
ΣΥΝΘΕΣΗ
1,2,5−ΤΡΙ & 2,5−ΔΙΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΠΥΡΡΟΛΙΑ
1,4−ΔΙΚΕΤΟΝΕΣ
2,4−ΔΙΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΠΥΡΡΟΛΙΑ
ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΑΜΙΝΟΚΕΤΟΝΗΣ [C2N ΜΟΝΑΔΑ] ΨΕΥΔΑΡΓΥΡΟΣ
R2
HET 027TOSMIC (MODERN) SYNTHESIS (MODIFIED TYPE II)
SYNTHESIS
3,4-DISUBSTITUTED PYRROLES
TosMIC = 4-toluenesulphonylisocyanide
H3C+
H2C
SO2
N C_
Ts NC
_
RCN
TosMIC ANION
N
R
Ts
CN
C
+ _
_
N
R
TsC
+ _
_
C
N
N
C
R
Ts
NC H
_
N
R
Ts
CN_
N
CN
R
H
NH
CNR
3,4−ΔΙΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΠΥΡΡΟΛΙΑ
ΙΣΟΚΥΑΝΙΟΥΧΟΣ
ΣΥΝΘΕΣΗ
(ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΕΝΟΣ ΤΥΠΟΣ ΙΙ)
HET
SYNTHESIS (TYPE II)
ESIS2,5-DISUBSTITUTED PYRROLES
INO-ESTER / a-CHLOROKETONE REACTION
EtO2C
028
HANTZSCH
SYNTH
ENAM
O
EtO2C
NH2
NH
CO2Et
HO-
Δ
NH3ENAMINO-ESTER
EtO2C
NH2
Cl
O
O
CO2Et
HN
NH
2,5−ΔΙΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΠΥΡΡΟΛΙΑ
ΣΥΝΘΕΣΗ
ΕΝΑΜΙΝΙΚΟΙ ΕΣΤΕΡΕΣ / ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ α−ΧΛΩΡΟΚΕΤΟΝΗΣ
ΕΝΑΜΙΝΙΚΟΙ ΕΣΤΕΡΕΣ
HET 029PYRROLE CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΠΥΡΡΟΛΙΟΥ
ELETROPHILIC SUBSTITUTION
MORE LIKE FURAN THAN BENZENE
PRESENCE OF NH GROUP PROVIDES ADDITIONAL SCOPE FOR REACTIVITY!
VERY MILD REAGENTS WITH ACIDITY AS LOW AS POSSIBLE!!!!!
2-SUBSTITUTED ISOMER ALWAYS THE MAJOR PRODUCT
ΠΟΛΥ ΜΑΛΑΚΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ ΜΕ ΧΑΜΗΛΗ ΟΞΥΤΗΤΑ
ELECTROPHILIC CARBENE REACTIONS, eg REIMER-TIEMANN REACTION
CHCl3base CCl3
_ _ Cl-CCl2:
SINGLET CARBENESCl Cl
C
:
e- POOR E+
AQUEOUS (PROTIC) CONDITIONS
NH
CHCl3, KOH
H2ONH
H
CCl2+ _
2-FORMYLPYRROLES
NH
CCl2
H
H
NH
H
CCl2+ _
H OHNH
CHCl2
HO_
NH
CHO
NON-AQUEOUS (APROTIC) CONDITIONS 3-CHLOROPYRIDINES
NH
CHCl3, BuLi
Et2ON
N
Cl
HBu
_
Cl
Cl
ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟ ΟΠΩΣ ΤΟ ΦΟΥΡΑΝΙΟ ΠΑΡΑ ΤΟ ΒΕΝΖΟΛΙΟ
Η ΟΜΑΔΑ "ΝΗ" ΠΡΟΣΦΕΡΕΙ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΕΣ ΕΥΚΑΙΡΙΕΣ ΓΙΑ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ
ΜΗ−ΥΔΑΤΙΚΕΣ (ΑΠΡΩΤΙΚΕΣ) ΣΥΝΘΗΚΕΣ 3−ΧΛΩΡΟΠΥΡΙΔΙΝΕΣ
ΥΔΑΤΙΚΕΣ (ΠΡΩΤΙΚΕΣ) ΣΥΝΘΗΚΕΣ 2−ΦΟΡΜΥΛΠΥΡΡΟΛΕΣ
ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ REIMER-TIEMANN
ΚΑΡΒΕΝΙΟ
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΡΒΕΝΙΩΝ
ΤΟ 2 ΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΟ ΙΣΟΜΕΡΕΣ ΕΙΝΑΙ ΠΑΝΤΑ ΤΟ ΚΥΡΙΟ ΠΡΟΙΟΝ
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΑ ΦΤΩΧΑ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑ
HET 030PYRROLE CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΠΥΡΡΟΛΙΟΥ
METALLATION
N
H
pKa = 17.5, ie acidic
BuLi N
Li
NaH, imidazole
NNa+_
REACTION DEPENDS ON BONDING OF M+
IONIC SALTS GIVE N-SUBSTITUTION
NK+_
PhCOCl
N
COPh
COVALENT SALTS (Li+, MgX+, etc) GIVE 2-SUBSTITUTION FOR SOFT E+( C+, S+, Hal+)N-SUBSTITUTION FOR HARD E+ (Si)
N
MgX
N
H
COPh
PhCOCl
SOFT
Me3SiCl
HARD N
SiMe3
N-SUBSTITUTED PYRROLES BEHAVE LIKE FURAN/THIOPHENE
ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΕΞΑΡΤΑΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΔΕΣΜΟ ΤΟΥ ΜΕΤΑΛΛΟΥ
ΜΕΤΑΛΛΩΣΗ
ΟΞΙΝΟ
ΙΟΝΤΙΚΑ ΑΛΑΤΑ ΔΙΝΟΥΝ Ν−ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ
ΒΕΝΖΟΥΛ ΧΛΩΡΙΔΙΟ
ΟΜΟΙΟΠΟΛΙΚΑ ΑΛΑΤΑ ΔΙΝΟΥΝ: 2−ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΓΙΑ ΜΑΛΑΚΑ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑΝ−ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΕ ΣΚΛΗΡΑ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑ
Ν−ΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΕΣ ΠΥΡΡΟΛΕΣ ΑΝΤΙΔΡΟΥΝ ΣΑΝ ΤΑ ΦΟΥΡΑΝΙΑ/ΘΕΙΟΦΕΝΙΑ
ΠΥΡΙΤΙΟ
ΤΡΙΜΕΘΥΛ
HET 031PYRROLE CHEMISTRY
METALLATION
N
Me
BuLi
N
Me
N-SUBSTITUTED PYRROLES BEHAVE LIKE FURAN/THIOPHENE
Et2O, RT Li N
Me
EE+
most stable anion
IF N-SUBSTITUENT IS LARGE
N
Si
tBuLi E+
2 position blocked
N
Si
Et2O
Li
N
Si
E
ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΠΥΡΡΟΛΙΟΥ
Ν−ΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΕΣ ΠΥΡΡΟΛΕΣ ΑΝΤΙΔΡΟΥΝ ΣΑΝ ΦΟΥΡΑΝΙΑ/ΘΕΙΟΦΕΝΙΑ
ΜΕΤΑΛΛΩΣΗ
ΤΟ ΠΙΟ ΣΤΑΘΕΡΟ ΑΝΙΟΝ
ΑΛΛΑ ΑΝ Ο Ν−ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΤΗΣ ΕΙΝΑΙ ΜΕΓΑΛΟΣ
2 ΘΕΣΗ ΕΙΝΑΙ ΠΑΡΕΜΠΟΔΙΖΜΕΝΗ
HET 032PYRROLE CHEMISTRY
DIENOPHILE REACTION
NH
USUALLY 2-SUBSTITUTION NOT CYCLOADDITION
O
O
O
NH
O
O
O
H
_
+ NH
O
O
O
BUT N-ACYL UNDERGOES DIELS ALDER REACTION!
NCOCH3 O
O
O
+
COCH3N
O
O
OH
H
MAINLY EXO
ACTS AS ELECTROPHILENOT DIENOPHILE
ACYL EWGLESS ELECTRON RICHLESS AROMATIC
ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΠΥΡΡΟΛΙΟΥ
ΔΙΕΝΟΦΙΛΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ
ΚΥΡΙΩΣ ΕΧΟ
ΑΛΛΑ Ν−ΑΚΥΛ ΥΦΙΣΤΑΝΑΙ DIELS ALDER ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ
ΑΝΤΙΔΡΑ ΣΑΝ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΟΟΧΙ ΣΑΝ ΔΙΕΝΟΦΙΛΟ
ΚΑΝΟΝΙΚΑ 2−ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΟΧΙ ΚΥΚΛΟΠΡΟΣΘΗΚΗ
ΜΙΚΡΟΤΕΡΟΣ ΑΠΕΝΤΟΠΙΣΜΟΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΩΝΛΙΓΟΤΕΡΗ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
HET 033PYRROLE CHEMISTRY
CONDENSATION REACTIONS WITH ALDEHYDES & KETONES WITH ACID CATALYSIS
NH O H
NH
OHH
+
+
H+ H+
NH
OH2+
H+
NH+
NH
NH
NH
NHHN
HNNH
+
STABLE CONFOMER
NH HN
NH HN
N N
N N
Fe+
A B
CD
CO2HHO2C
OCCURS IN NATUREEG. HAEMINCORRIN IN VITAMIN B12
DIMER
TETRAMER MACROCYCLE
ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΥΜΠΥΚΝΩΣΗΣ ΜΕ ΑΛΔΕΥΔΕΣ & ΚΕΤΟΝΕΣ ΜΕ ΟΞΙΝΗ ΚΑΤΑΛΥΣΗ
ΔΙΜΕΡΕΣ
ΤΕΤΡΑΜΕΡΕΣΣΤΑΘΕΡΟ ΔΙΑΜΟΡΦΟΜΕΡΕΣ
ΣΥΜΒΑΙΝΕΙ ΣΤΗ ΦΥΣΗ
ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΠΥΡΡΟΛΙΟΥ
HET 034
PHYSICAL AND SPECTROSCOPIC PROPOERTIES
COLOURLESS LIQUID, BP 115 oCPLANAR, WEAKLY BASIC, CHARACTERISTIC ODOUR, RESONANCE ENERGY 117 kJ mol-1
PYRIDINE
1.39 Å
1.34 Å
1.39 Å
J3,4 = 8 Hz
J2,3 = 5 Hz
δ 7.10
δ 6.78
δ 8.56
VERY STABLE
N
H
H H
HH
. .
LONE PAIR IN σ− FRAMEWORKNOT INVOLVED IN AROMATICITY
N IS BASIC. ..
INDUCTIVE σ &MESOMERIC π DIPOLES BOTH IN SAME DIRECTION
. .. C-ATOMS ARE ELECTRON DEFFICIENT
sp3
N . .
ΠΥΡΙΔΙΝΗ
ΦΥΣΙΚΕΣ ΚΑΙ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
ΕΠΙΠΕΔΟ, ΑΣΘΕΝΗΣ ΒΑΣΗ
ΑΧΡΩΜΟ ΥΓΡΟ
ΜΟΝΗΡΕΣ ΖΕΥΓΟΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΩΝ ΣΤΟΝ σ− ΑΝΘΡΑΚΙΚΟ ΣΚΕΛΕΤΟ ΔΕΝ ΛΑΜΒΑΝΕΙ ΜΕΡΟΣ ΣΤΗΝ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
ΥΨΗΛΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΠΑΝΩ ΣΤΟ ΔΑΚΤΥΛΙΟ= ΣΑΝ ΤΟ ΦΟΥΡΑΝΙΟ
high e density on ringvery much like furan
ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΥ 117 kJ/mol
ΠΟΛΥ ΣΤΑΘΕΡΟ
ΕΛΛΕΙΨΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣpKa = 5.2
ΑΔΥΝΑΤΗ ΒΑΣΗ
N ΕΙΝΑΙ ΒΑΣΙΚΟ. ..
ΕΠΑΓΩΓΙΚΑ σ ΚΑΙ ΜΕΣΟΜΕΡΙΚΑ π − ΔΙΠΟΛΑ ΕΙΝΑΙ ΣΤΗΝ ΙΔΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ
ΤΑ ΑΤΟΜΑ ΤΟΥ ΑΝΘΡΑΚΑ ΣΤΕΡΟΥΝΤΑΙ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΗ ΟΣΜΗ
HET 035HANTZSCH SYNTHESIS (TYPE I)
SYNTHESIS
CONDENSATION OF 1,3-DIKETONE, ALDEHYDE AND AMINE PLUS OXIDATION
EtO2C
O R2
CO2Et
H2N
EtO2C
NH
R H
CO2EtO
R
+
NH3
[O]
N
CO2EtEtO2C
R
HNO3 or As2O5
N
EtO2C
OH
CO2Et
R
H
weak H+
NOH
CO2Et
H
EtO2C
H
R H
+
EtO2C
NH
R H
OH
CO2Et
H
H+
ΣΥΝΘΕΣΗ
ΣΥΜΠΥΚΝΩΣΗ ΑΠΟ 1,3−ΔΙΚΕΤΟΝΕΣ, ΑΛΔΕΥΔΗ ΚΑΙ ΑΜΙΝΗ ΜΕ ΟΞΕΙΔΩΣΗ
ΑΣΘΕΝΕΣ Η+
HET 036
OXAZOLE SYNTHESIS
SYNTHESIS
PERICYCLIC REACTION IN HETEROCYCLIC SYNTHESISVERSATILE SYNTHESIS
NO
Z
Y
XH
H
π4S + π2S
N N
Z OH
Y
X
O
Z
X
YN
OZ
X
H
Y
N N NN
X
Z Y
X
HO Y HO Y
X
HO Y
if Z and X not LGcommon
if Z is LGcommon
if Z = H and X is LGrare
if Z = H and X not LGvery rare
requires H acceptor_
_ H2O _ HZ _ ZX_ H2 [ZH]
DDQ
Z EDG and XY EWG then normal Diels AlderZ EWG and XY EDG then inverse demand DA
CN
O
O
CN
Cl
Cl
H_
from substrate
then H+
CN
OH
OH
CN
Cl
Cl expensive!
ΣΥΝΘΕΣΗΠΕΡΙΚΥΚΛΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΕΤΕΡΟΚΥΚΛΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
ΑΠΑΙΤΕΙ Η− ΔΕΚΤΗ
ΑΚΡΙΒΟ
ΠΟΛΑ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ ΛΙΓΑ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
ΑΠΟ ΟΞΑΖΟΛΙΟ
HET 037PYRIDINE CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ
N N N N_ _ _+
+
+
.. . 2, 4, and 6 positions- VERY ELECTRON DEFICIENT3, and 5 positions-SLIGHTLY ELECTRON DEFICIENT
N
δ +
δ +δ +
δδ +δδ +
δ _.. . ELECTROPHILIC ATTACK VERY DIFFICULT2, 4, and 6- positions UNDERGO NUCLEOPHILIC ATTACK
ELECTROPHILIC SUBSTITUTION
INITIAL ATTACK ON BASIC NUCLEOPHILIC NITROGEN
BECAUSE OF ELECTRON DEFICIENCY OF RING REQUIRE VERY POWERFUL REAGENTS
REACTION AT LEAST DEACTIVATED CARBON (C-3)
e.g. NITRATION: H2SO4 100% / molten KNO3-NaNO3, 300 oC, YIELD 4.5% ONLY BROMINATION: Br2 / FeBr3, HEAT GOOD YIELD
N N N
E
E
E+ E+
+
ΜΕΓΑΛΗ ΛΗΨΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣ
ΜΙΚΡΗ ΛΗΨΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣ
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΠΟΛΥ ΔΥΣΚΟΛΗ2, 4, & 6− ΘΕΣΕΙΣ ΥΦΙΣΤΑΝΤΑΙ ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ
ΠΡΟΣΒΑΛΛΕΤΑΙ ΑΡΧΙΚΑ ΠΑΝΩ ΣΤΟ ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΟ ΑΖΩΤΟ
ΑΝΤΙΔΡΑ ΣΤΟΝ ΛΙΓΟΤΕΡΟ ΑΠΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΜΕΝΟ ΑΝΘΡΑΚΑ
ΝΙΤΡΩΣΗ
ΒΡΩΜΙΩΣΗ
ΛΟΓΩ ΤΗΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣ ΧΡΕΙΑΖΟΜΑΣΤΕ ΠΟΛΥ ΔΥΝΑΤΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ
ΜΙΚΡΗ ΑΠΟΔΟΣΗ
ΚΑΛΗ ΑΠΟΔΟΣΗ
HET 038PYRIDINE CHEMISTRY
NUCLEOPHILIC ADDITION
N NN
N
δ +
δ +δ +
Nuc_
N_ Nuc
H
[O]
N Nuc
COMMON FOR PYRIDINE
Nuc = NH2HOR, Ar
__
_ _(Chichibabin reaction, self oxidising)(oxidation by air)(oxidation by air)
NH2_
_ NH2
H NH
H
N NH2
+
N NH_
+ H2
PROBABLY S.E.T. MECHANISM
CHICHIBABIN REACTION
H2O, hydrolysis
HYDROXYLATION
N
OH_
N_ OH
H
KOH
K+
[O]
[K3Fe(CN)6] NH
O
2-PYRIDONE
ΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ
ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΠΡΟΣΘΗΚΗ
ΠΟΛΛΑ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΥΡΙΔΙΝΗ
ΑΥΤΟΞΕΙΔΩΣΗ
ΥΔΡΟΞΥΛΙΩΣΗ
ΥΔΡΟΛΥΣΗ
ΠΥΡΙΔΟΝΗ
ΟΞΕΙΔΩΣΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΑΕΡΑ
HET 039PYRIDINE CHEMISTRY
ALKYLATION / ARYLATION
N N
N N_ Ph
H
[O]
N Ph
QUARTERNISATION AND QUARTERNARY SALTS
N
OH_
NOH
H
KOH [O]
N O
PhLi
Li+
[K3Fe(CN)6]
IRREVERSIBLE
MeI
Me
+ _I
N-ALKYLATION
PYRIDINIUM SALT
ENHANCED REACTIVITY TO NUCLEOPHILES
Me
+
Me Me
cf N N MeMe
Br_
++Br
_
PARAQUAT
ΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ
ΑΛΚΥΛΙΩΣΗ/ΑΡΥΛΙΩΣΗ
Ν−ΑΛΚΥΛΙΩΣΗ
ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΙΚΟ ΠΡΟΣ ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΑ
ΑΝΑΝΤΙΣΤΡΕΠΤΟ
ΤΕΤΑΡΤΟΓΕΝΕΣ / ΤΕΤΑΡΤΟΤΑΓΕΣ ΑΛΑΤΑ
HET 040PYRIDINE CHEMISTRY
N
REDUCTION OF QUARTERNARY SALTS
R
+ _I
PYRIDINIUM SALT
R1
N
R
R1
N
R
R1
N
R
R1
N
R
R1
Na2S2O4
R1 = CORDI
TETRA
TETRA
HEXA
H2 / Pd
NaBH4
H2 / Pt
THERMODYNAMIC PRODUCT
ΘΕΡΜΟΔΥΝΑΜΙΚΟ ΠΡΟΙΟΝ
ΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ
ΑΝΑΓΩΓΗ ΤΕΤΑΡΤΟΤΑΓΩΝ ΑΛΑΤΩΝ
ΔΙ
ΤΕΤΡΑ
ΤΕΤΡΑ
ΕΞΑ
HET 041PYRIDINE CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ
N
REDUCTION OF QUARTERNARY SALTS
R
+ _I
CONH2
N
R
CONH2
SO22-
N
R
CONH2
O2S H_ H
OH
1,4-DIHYDRO
N
R
+ _I
CONH2BH4
_
MORE ELECTRON DEFICIENT SITE
N
R
CONH2
WEAK H+N
R
CONH2
+
BH4_
N
R
CONH2CANT PROTONATE THIS SITE SINCE NEXT TO AN EWG!!
ΑΝΑΓΩΓΗ ΤΕΤΑΡΤΟΤΑΓΩΝ ΑΛΑΤΩΝ
ΠΡΩΤΟΝΙΩΣΗ ΔΕΝ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΕ ΑΥΤΗΝ ΤΗΝ ΘΕΣΗ ΕΠΕΙΔΗ ΕΙΝΑΙ ΔΙΠΛΑ ΣΕ EWG!!
ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΗ ΕΛΛΕΙΨΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣ
1,4−ΔΙΥΔΡΟ
Na2S2O4
HET 042PYRIDINE CHEMISTRY
N
PYRIDINE COMPOUNDS
CH3
ALKYL PYRIDINES
LDA
LDAN_ Li+
strong base
N CH2
_N CH2_
RX
NR
N CH3
LDA
RCHON R
LDA
CO2N
CO2H
eg
ORDER OF REACTIVITY
4-Me > 2-Me >>>>3-Me
α-protons acidic!!
ΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ
ΕΝΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ
ΑΛΚΥΛ ΠΥΡΙΔΙΝΕΣ
ΣΕΙΡΑ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ
ΔΥΝΑΤΗ ΒΑΣΗ
ΟΞΙΝΑ ΠΡΩΤΟΝΙΑ
HET 043PYRIDINE CHEMISTRY
N
PYRIDINE COMPOUNDS
HYDROXY- AND CHLORO-PYRIDINES
NH
OH OTAUTOMERIC EQUILIBRIUM
MORE STABLE
NH
O
P
Cl
OClCl
NH
OPOCl2
+
Cl_
NH
Cl OPOCl2
N
Cl
ALSO FOR 2-HYDROXY
CHLORINATION
PHOSPHORUS HALIDE
N
OH OH
3-HYDROXY NO TAUTOMERIC STRUCTURES POSSIBLE!
BEHAVES LIKE PHENOL
ΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ
ΧΛΩΡΙΩΣΗ
ΟΞΥΧΛΩΡΙΟΥΧΟΣ ΦΩΣΦΟΡΟΣ
ΑΝΤΙΔΡΑ ΣΑΝ ΤΗΝ ΦΑΙΝΟΛΗ
ΔΕΝ ΕΧΕΙ ΤΑΥΤΟΜΕΡΕΙΣ ΔΟΜΕΣ
ΤΑΥΤΟΜΕΡΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑ
ΠΙΟ ΣΤΑΘΕΡΟ
4-HYDROXY
4−ΥΔΡΟΞΥ
ΕΝΩΣΕΙΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ
ΥΔΡΟΞΥ− & ΧΛΩΡΟ− ΠΥΡΙΔΙΝΕΣ
ΕΠΙΣΗΣ ΓΙΑ 2−ΥΔΡΟΞΥ
3− ΥΔΡΟΞΥ
NUCLEOPHILIC SUBSTITUTION
N
ClNuc
_
N
Nuc Cl
N
Nuc
_
ELECTROPHILIC SUBSTITUTION
N
OH
POSSIBLE DUE TO ELECTRON RELEASE FROM OHORTHO PARA TO OH GROUP
E+
N
OH
E
N OH
E+
N OH
E
+
N OH
E
ETC
ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ
ΗΛΕΚΤΟΝΙΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ
HET 044PYRIDINE CHEMISTRY
PYRIDINE COMPOUNDS
HYDROXY- AND CHLORO-PYRIDINES
ΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ
ΕΝΩΣΕΙΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ
ΥΔΡΟΞΥ− & ΧΛΩΡΟ− ΠΥΡΙΔΙΝΕΣ
ΠΙΘΑΝΟΝ ΛΟΓΟ ΤΗΣ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΩΝ ΑΠΟ ΤΗΝ ΟΗ ΟΜΑΔΑ
ΟΡΘΟ, ΠΑΡΑ ΣΤΗΝ ΟΗ ΟΜΑΔΑ
HET 045PYRIDINE CHEMISTRY
PYRIDINE N-OXIDES
SYNTHESIS
N
ELECTROPHILIC SUBSTITUTION
H2O2
or RCO3HN
O_
+
OXYGEN ENHANCES BOTH ELECTROPHILIC AND NUCLEOPHILIC SUBSTITUTION !!
N N N N N
O O O O O_
+ +_
+
_
+
_ _
+
N
O_
+N
O_
+
NO2
fuming HNO3
H2SO4, 90 oCoccurs usually C-4
N
O_
+N
H2/Pd
or PCl3
HYDROGENATION
TRIVALENT PHOSPHORUS REAGENTS
DEOXYGENATION
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ
ΑΦΥ−ΟΞΥΓΟΝΩΣΗ
ΥΔΡΟΓΟΝΩΣΗ
ΤΡΙΣΘΕΝΗ ΦΩΣΦΟΡΙΚΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ
ΣΥΝΘΕΣΗ
Ν−ΟΞΕΙΔΙΑ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ
ΣΥΜΒΑΙΝΕΙ ΣΥΝΗΘΩΣ ΣΤΟΝ C −4
ΑΤΜΙΖΟΝ
ΤΟ ΟΞΥΓΟΝΟ ΕΝΙΣΧΥΕΙ ΚΑΙ ΤΗΝ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ
HET 046PYRIDINE CHEMISTRY
PYRIDINE N-OXIDESNUCLEOPHILIC SUBSTITUTION
N
O_
+
PhMgBr
N
OMgBrPh
H
H2O
N
OHPh
H
N Ph
Ac2O or Δ
ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ
Ν−ΟΞΕΙΔΙΑ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ
ΟΞΙΚΟΣ ΑΝΥΔΡΙΤΗΣ
HET 047QUINOLINES AND ISOQUINOLINES
N1
2
345
6
7
8
N
1
2
345
6
7
8
QUINOLINE ISOQUINOLINE
SKRAUP QUINOLINE SYNTHESIS (TYPE I)
NH2
R
OL2Zn
+
MICHAELADDITION
NH
OL2Zn
R+
NH
R OHH
+NH
R OH
NH
R
_ H2O
[O]
As2O5
N
R
ΚΙΝΟΛΙΝΗ ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ
ΚΙΝΟΛΙΝΗ & ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ
ΣΥΝΘΕΣΗ
HET 048QUINOLINES AND ISOQUINOLINES
CONRAD-LIMPACHSYNTHESIS (TYPE I)
NH2N
OOEt
NH
O
LIKE SKRAUP BUT NO NEED FOR OXIDATION STEP
1,3-DICARBONYL AT CORRECT OXIDATION LEVEL
Cl
+O
O OEt
OEt
AcOH, 40 oC
OEtCl
NH
OOEt
OEtCl NH
O
OEtCl
H
+
Cl OEt N
OH
Cl OEt
ΚΙΝΟΛΙΝΗ & ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ
ΣΥΝΘΕΣΗ
ΣΑΝ ΤΟ SKRAUP ΑΛΛΑ ΧΩΡΙΣ ΟΞΕΙΔΩΣΗ
ΤΟ 1,3−ΔΙΚΑΡΒΟΝΥΛΙΟ ΕΙΝΑΙ ΣΤΟ ΣΩΣΤΟ ΕΠΙΠΕΔΟ ΟΞΕΙΔΩΣΕΩΣ
ΟΞΙΚΟ ΟΞΥ
HET 049QUINOLINES AND ISOQUINOLINES
REACTIONS OF QUINOLINES AND ISOQUINOLINES
N
NUCLEOPHILIC ADDITION cf PYRIDINE
BuLi
N
Li
Bu
1. H2O
2. [O]N Bu
N
BuLi
N
Bu
Li
1. H2O
2. [O] N
BuCHICHIBABIN REACTION
N
NaNH2
N NH2
100 oC
OCCURS ON HETEROCYCLIC RING
ELECTROPHILIC SUBSTITUTION OCCURS ON CARBOCYCLIC RING
least deactivatedGIVES 5 AND 8 SUBSTITUTION!cf NAPHTHALENE
N N N
N N N
+
+
NO2
NO2NO2
NO2
NO2+
NO2+
72% 8%
ΚΙΝΟΛΙΝΗ & ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ
ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΚΙΝΟΛΙΝΗΣ & ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗΣ
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΣΥΜΒΑΙΝΕΙ ΠΑΝΩ ΣΤΟ ΒΕΝΖΟΛΙΚΟ ΔΑΚΤΥΛΙΟ
ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΣΥΜΒΑΙΝΕΙ ΣΤΟ ΕΤΕΡΟΚΥΚΛΙΚΟ ΔΑΚΤΥΛΙΟ
ΛΙΓΟΤΕΡΟ ΑΠΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΜΕΝΟ
HET 050QUINOLINES AND ISOQUINOLINES
REACTIONS OF QUINOLINES AND ISOQUINOLINES
N
OXIDATIVE DEGREDATION OF CARBOCYCLIC RING
KMnO4, OHHO2C
HO2C N
N
REISSERT COMPOUNDS
_
KMnO4, OHHO2C
HO2CN
_
pyridine ring is electron deficient and therefore resistant to oxidation
N
PhCOCl
N
COPh
NH
CNCOPh
+
CN_
USED TO REDUCE ACID CHLORIDES TO ALDEHYDES
N
O
Ph
H C
N +
H
N
H
+
O
Ph
HN
H+
N+
O
Ph
H2N
H+
N+
O
Ph
HN
H
OH2
N
CONH2
+ PhCHO
ΚΙΝΟΛΙΝΗ & ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ
ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΚΙΝΟΛΙΝΗΣ & ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗΣ
Ο ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ ΤΗΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ ΕΧΕΙ ΕΛΛΕΙΨΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΕΠΟΜΕΝΩΣ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΣ ΣΤΗΝ ΟΞΕΙΔΩΣΗ
ΧΡΗΣΗΜΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΓΙΑ ΝΑ ΜΕΤΑΤΡΕΨΕΙ ΟΞΙΝΑ ΧΛΩΡΙΔΙΑ ΣΕ ΑΛΔΕΥΔΕΣ
HET 051QUINOLINES AND ISOQUINOLINES
BISCHLER-NAPIERALSKI SYNTHESIS
+O
R ClNH2
POCl3
Cl
NH
R
+
O
NH
R
NH
H
R
+Cl
_+
NH
RCl
_+
[O]
Pd / C N
R
NaBH4
NH
R
IMINIUM SALT
1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINALINE
VERY COMMONVERY VERSATILE
C4N + C1
PHENETHYLAMINES
ΚΙΝΟΛΙΝΗ & ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ
ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΛΛΑ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
ΦΑΙΝΥΛΑΙΘΥΛΑΜΙΝΕΣ
ΟΞΙΝΟ ΧΛΩΡΙΔΙΟ
ΑΝΑΓΩΓΗ
ΟΞΥΧΛΩΡΙΟΥΧΟΣΦΩΣΦΟΡΟΣ
ΠΟΛΥ ΚΟΙΝΟ
HET 052QUINOLINES AND ISOQUINOLINES
ISOQUINOLINE RING SYNTHESIS
PICTET-GAMS MODIFICATION
NH
USED TO SYNTHESISE PAPAVERINE
OH
AVOIDS LAST DEHYDROGENATION STEP
MeO
MeO O OMe
OMe
N
MeO
MeO
OMe
OMe
ΚΙΝΟΛΙΝΗ & ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ
ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΑΚΤΥΛΙΟΥ
DEHYDRATING REAGENT
P2O5
P2O5
ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΓΙΑ ΣΥΝΘΕΣΕΙΣ ΤΗΣ PAPAVERINE
ΑΠΟΦΕΥΓΕΙ ΤΟ ΤΕΛΕΥΤΑΙΟ ΑΦΥΔΑΤΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ
ΑΦΥΔΑΤΙΚΟ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΟ
HET 053
POMERANTZ FRISCH SYNTHESIS (TYPE II)
(EtO)2CH
NH2
CHO
R
+ H2O_
N
+OEt
R
N
H
OEt
R
+
H
N
EtO OEt
H+
R
N
R
ORTHO SUBSSUBSTI
ARYL
α-AMINOACETAL
C-3 + C2N
use LEWIS ACID
QUINOLINES AND ISOQUINOLINES
ISOQUINOLINE RING SYNTHESIS
TITUENT IN ARYL ALDEHYDE PRODUCES AN UNEQUIVOCAL 8 TUTED ISOQUINOLINE !!!
ALDEHYDE
ΚΙΝΟΛΙΝΗ & ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ
ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΑΚΤΥΛΙΟΥ
ΟΡΘΟ ΝΗ ΙΣΟΚΙΝ
ΑΡΥΛ
α−ΑΜΙΝΟΑΚΕΤΑΛΗ ΧΡΗΣΗ ΟΞΕΩΣ LEWIS
ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΤΗΣ ΣΤΗΝ ΑΡΥΛ ΑΛΔΕΥΔΗ ΠΑΝΤΑ ΔΙΝΕΙ 8−ΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΟΛΙΝΗ
ΑΛΔΕΥΔΗ
HET 054
PHYSICAL AND SPECTROSCOPIC PROPERTIES
COLOURLESS CRYSTALLINE, MP 52 oCRESONANCE ENERGY 196 kJ mol-1 (most from benzene!)PLANARFAECAL ODOUR, IN HIGH DILUTION USED IN PERFUME INDUSTRY!!!!
NH
INDOLE
H
1.36 Å
1.37 Å
1.44 Å
J2,3 = 3.1 Hzδ 6.34
δ 6.54
H
δ 7.00 νmax 3500 cm-1
1.38 Å
BOND LENGTHS ANDCHEMICAL SHIFTSSIMILAR TO BENZENE
COPRANA
SIMILAR BOND LENGTHSHIGH DELOCALISATION
HIGH FIELD NMRHIGH ELECTRON DENSITIES
ONLY 1 RING CAN BE AROMATIC AT A TIME!
HETEROCYCLIC RING LESS AROMATICMORE REACTIVE!
ΙΝΔΟΛΙΟ
ΑΧΡΩΜΟ ΚΡΥΣΤΑΛΛΙΚΟ, ΣΤ 52 Ο
ΕΠΙΠΕΔΟΕΝΕΡΓΕΙΑ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΥ 196 kJ/mol
ΦΥΣΙΚΕΣ ΚΑΙ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
ΥΨΗΛΟΣ ΑΠΕΝΤΟΠΙΣΜΟΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΩΝ
ΜΥΡΩΔΙΑ ΠΕΡΙΤΤΩΜΑΤΩΝ, ΣΕ ΜΕΓΑΛΗ ΑΡΑΙΩΣΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΣΤΗΝ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ ΑΡΩΜΑΤΩΝ
Η ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΠΟ ΤΟ ΒΕΝΖΟΛΙΟ
ΥΨΗΛΟΥ ΠΕΔΙΟΥ NMR
ΥΨΗΛΕΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΕΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΕΣ
ΜΗΚΗ ΔΕΣΜΩΝ ΚΑΙ ΧΗΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΤΟΠΙΣΕΙΣΠΑΡΟΜΟΙΕΣ ΜΕ ΑΥΤΕΣ ΤΟΥ ΒΕΝΖΟΛΙΟΥ
ΜΟΝΟ ΕΝΑΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΣ ΣΕ ΜΙΑ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΗ ΣΤΙΓΜΗ
ΕΤΕΡΟΚΥΚΛΙΚΟΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ ΛΙΓΟΤΕΡΟ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΣ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟ ΔΡΑΣΤΙΚΟΣ
ΟΜΟΙΑ ΜΗΚΗ ΔΕΣΜΩΝ
HET 055FISCHER-INDOLE SYNTHESIS (TYPE II)
SYNTHESIS
VERY GENERAL WIDELY USED
NH
NH2 R2
R1
O
H+
NH
N
R1 H
R2
H+
NH
N
R2
H
R1
H+
NHN
R2
H
R1
H
Δ
[3,3]-SIGMATROPIC SHIFT
H+
NH
R1
R2
NH2 NH
R1
R2
MOST USED INDOLE SYNTHESISSUBSTITUTED ARYLHYDRAZINES WORK WELLBUT m-SUBSTITUTION CAN GIVE ISOMERIC MIXTURESIN THE CARBONYL COMPONENT R2 = H
HYDRAZINE HYDRAZONE BREAKING AROMATICITY!
ΠΙΟ ΧΡΗΣΙΜΗ ΣΤΗΝ ΣΥΝΘΕΣΗ ΙΝΔΟΛΙΩΝΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΕΣ ΑΡΥΛΥΔΡΑΖΙΝΕΣ ΑΝΤΙΔΡΟΥΝ ΚΑΛΑ
ΣΥΝΘΕΣΗ
ΠΟΛΥ ΓΕΝΙΚΟΠΟΛΥ ΧΡΗΣΙΜΟ
ΥΔΡΑΖΙΝΗ ΟΧΙ ΑΛΔΕΥΔΗ ΥΔΡΑΖΟΝΗ ΧΑΝΟΥΜΕ ΑΡΟΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
[3,3]−ΣΙΓΜΑΤΡΟΠΙΚΗ ΜΕΤΑΘΕΣΗ
m−ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΔΩΣΕΙ ΜΕΙΓΜΑΤΑ ΙΣΟΜΕΡΩΝΤΟ ΚΑΡΒΟΝΥΛΙΟ ΔΕΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΕΧΕΙ R2 = H
BUT NOT RCHO
HET 056
REISSERT SYNTHESIS
SYNTHESIS
NO2
NaOH
NH
OEt
ELECTRON WITHDRAWING GROUP (EWG) ACTIVATES ADJACENT METHYL GROUP TO DEPROTONATION
CH3
OMe
NO2
CH2
OMe
_EtO OEt
O
NO2
OMe
OEt
O
Sn, HClNH2
OMe
OEt
O
OMe
REDUCTION
ΣΥΝΘΕΣΗ
ΑΝΑΓΩΓΗ
ΚΑΣΣΙΤΕΡΟΣ
ΟΜΑΔΑ ΠΟΥ ΕΛΚΕΙ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΑ ΤΟ ΔΙΠΛΑΝΟ ΜΕΘΥΛΙΟ ΓΙΑ ΑΠΟΠΡΩΤΟΝΙΩΣΗ
HET 057MODERN VERSION OF REISSERT SYNTHESISSYNTHESIS
N N
AVOIDS REDUCTION STEP!!
CH3
NC
+ _
n-BuLiRX, -78 oC
R
C
+ _
_
n-BuLi-78 oC to 0 oC
_ ve is lone pair, ie not in the way
R
_
H
N
R_
H+
AZIDO-ESTER SYNTHESIS DOESN´T START WITH N ON RING
CHO
+
N3
CO2Et BASER R CO2Et
N3
AZIDOCINNAMATEAZIDOACETICESTER
hvR CO2Et
N
....
NITRENE
NH
CO2EtR
COMPLEX MECHANISM
ISONITRILECORRECT OXIDATION LEVEL
ΣΥΝΘΕΣΗ
ΝΙΤΡΕΝΙΟ
ΠΕΡΙΠΛΟΚΟΣΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣΑΖΙΔΟ−ΟΞΙΚΟΣ ΕΣΤΕΡΑΣ
ΑΖΙΔΟΚΙΝΝΑΜΙΚΟΣ
ΞΕΚΙΝΟΥΜΕ ΧΩΡΙΣ Ν ΠΑΝΩ ΣΤΟ ΔΑΚΤΥΛΙΟ
ΣΥΜΠΥΚΝΩΣΗ KNOEVENAGEL
ΑΠΟΦΕΥΓΕΙ ΤΗΝ ΑΝΑΓΩΓΗ
ΙΣΟΝΙΤΡΙΛΙΟΣΩΣΤΟ ΕΠΙΠΕΔΟ ΟΞΕΙΔΩΣΗΣ
HET 058INDOLE CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΙΝΔΟΛΙΟΥ
ELETROPHILIC SUBSTITUTION
AROMATIC FAVOURS SUBSTITUTION BUT BEHAVES LIKE ENAMINE
NH
AROMATIC RING DOMINANT
ATTACK AT C-3.. WHY?
N
H
E+
3-SUBN
N
H
H E
+ N
H
E
2-SUBN
N
H
+ N
H
H
EE
E+
AROMATICITY BROKEN!!
MORE STABLE INTERMEDIATE
N
H
R E
+
2-ATTACK IF R = H
NOT A STABLE CATION
N
H
+
R
H
E N
H
E
R
UNSTABLE TO ACIDSLIKE PYRROLES MILD E+
WHELAND INTERMEDIATES
3- TO 2- MIGRATION
ΑΡΩΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΤΙΜΑ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΑΛΛΑ ΑΝΤΙΔΡΑ ΣΑΝ ΕΝΑΜΙΝΗ
ΑΣΤΑΘΗΣ ΣΕ ΟΞΕΑΣΑΝ ΠΥΡΡΟΛΗ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕ ΜΑΛΑΚΑ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑ
Ο ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ ΕΠΙΚΡΑΤΕΙ
ΑΣΤΑΘΕΣ ΚΑΤΙΟΝ 3− ΠΡΟΣ 2−ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ/ΜΕΤΑΝΑΣΤΕΥΣΗ?
ΠΙΟ ΣΤΑΘΕΡΟ ΕΝΔΙΑΜΕΣΟ
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ
ΚΑΤΑΣΤΡΕΦΟΥΜΕ ΤΗΝ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
ΠΡΟΣΒΑΛΛΕΤΑΙ ΣΤΟ C-3ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ WHELAND
HET 059INDOLE CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΙΝΔΟΛΙΟΥ
ELETROPHILIC SUBSTITUTION
NH
NH
Me
NH
Me
ALKYLATION OCCURS VERY EASILY!!
MeI
ΔNH
Me Me
+
MeI
Δ
Me
MeI
ΔNH
Me Me
+Me
MeI
Δ N
Me Me
+Me
Me
SPECIFIC SUBSTITUTION???? METALLATION!
IONIC SALTS & E+ N-ATTACK
N N
MeI
Me_
K+
COVALENT SALTS & SOFT E+ C-3 ATTACK
N NH
Me
MeI
Li
N-SUBSTITUTED SERIES
N N
n-BuLi
SO2Ph
H
acidic
Li
SO2Ph
N
MeIMe
SO2Ph
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ
ΑΛΚΥΛΙΩΣΗ ΣΥΜΒΑΙΝΕΙ ΠΟΛΥ ΕΥΚΟΛΑ
ΙΩΔΟΜΕΘΑΝΙΟ
Ν−ΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΕΣ ΣΕΙΡΕΣ
ΟΜΟΙΟΠΟΛΙΚΑ ΑΛΑΤΑ + ΜΑΛΑΚΑ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑΕΠΙΤΕΛΟΥΝ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΣΤΟΝ C−3
ΙΟΝΤΙΚΑ ΑΛΑΤΑ + ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑΕΠΙΤΕΛΟΥΝ Ν−ΠΡΟΣΒΟΛΗ
ΕΙΔΙΚΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ???? ΜΕΤΑΛΛΩΣΗ