BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Beberapa obat dapat menyebabkan reaksi toksik pada struktur telinga

dalam, termasuk koklea, vestibulum, semisirkular kanal, dan otolit, dianggap

sebagai ototoksik. Obat dapat menginduksi struktur pendengaran dan sistem

keseimbangan yang dapat menyebabkan terjadinya kehilangan pendengaran,

tinnitus dan pusing. Gangguan pendengaran akibat toksisitas kadang bersifat

sementara tetapi kebanyakan bersifat menetap pada sebagian besar golongan

Aminoglikosida.

Telah diketahui bahwa gangguan pendengaran atau ketulian mempunyai

dampak yang merugikan bagi penderita, keluarga, masyarakat maupun Negara.

Penderita akan mengalami kesulitan dalam berkomunikasi dengan lingkungannya,

dan terisolasi. Kehilangan kesempatan dalam aktualisasi diri, mengikuti

pendidikan formal di sekolah umum, kehilangan kesempatan memperoleh

pekerjaan yang pada akhirnya berakibat pada rendahnya kualitas hidup yang

bersangkutan.

Kesulitan-kesulitan tersebut diatas akan bertambah besar di negara

berkembang mengingat masih terbatasnya infrastruktur kesehatan telinga dan

pendengaran dalam melakukan pencegahan, deteksi dini, penatalaksanaan dan

habilitas / rehabilitasi.

Menurut perkiraan WHO pada tahun 1995 terdapat 120 juta penderita

gangguan pendengaran di seluruh dunia. Jumlah tersebut mengalami peningkatan

yang sangat bermakna pada tahun 2001 menjadi 250 juta orang, 222 juta

diantaranya adalah penderita dewasa sedangkan sisanya ( 28 juta ) adalah anak

berusia di bawah 15 tahun. Dari jumlah tersebut kira kira 2/3 diantaranya berada

di negara berkembang. Peningkatan jumlah penderita gangguan pendengaran ini

kemungkinan disebabkan oleh peningkatan insidens, identifikasi yang lebih baik

atau akibat meningkatnya usia harapan hidup.11

Sudah sering terdengar bahwa hampir semua obat mempunyai efek

1

samping. Salah satunya adalah obat-obatan yang menimbulkan gangguan pada

pendengaran yang merupakan efek samping obat yang serius dan sering terjadi.

Dengan makin banyak obat-obatan paten yang beredar di pasaran, kemungkinan

daftar obat-obatan yang mempunyai efek samping pada telinga juga makin

bertambah.

Ototoksisitas menjadi perhatian utama klinisi dengan penemuan streptomisin

pada tahun 1944. Streptomisin sukses dalam pengobatan tuberkulosis, tetapi

sebaliknya sebagian besar pasien yang diobati mengalami disfungsi koklear dan

vestibuler yang irreversibel. Penemuan ini yang kemudian beriringan dengan

toksisitas yang dihubungkan dengan aminoglikosida lainnya menyebabkan

para klinisi dan ilmuwan meneliti etiologi dan mekanisme ototoksisitas.

Sekarang ini, banyak obat yang dikenal luas memiliki efek toksik terhadap sistem

kokleovestibuler, diantaranya aminoglikosida dan antibiotik lainnya serta obat anti

kanker.5

1.2 Tujuan Penulisan

Telah diketahui bahwa gangguan pendengaran atau ketulian mempunyai

dampak yang merugikan bagi penderita, keluarga, masyarakat maupun Negara.

Ketulian bisa disebabkan oleh beberapa obat yang umumnya sangat sering di

pergunakan oleh tenaga kesehatan dimana obat-obat tersebut dapat menyebabkan

ketulian yang dikenal dengan ototoksik . Oleh karena itu, diharapkan penulisan

tinjauan kepustakaan ini dapat membantu dokter muda yang akan menjadi pilar

utama kesehatan dalam memahami mekanisme, mengenali dan mengetahui

berbagai macam obat yang bersifat ototoksik.

BAB II

2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Ototoksisitas adalah kerusakan koklea atau saraf pendengaran dan organ

vestibuler yang berfungsi mengirimkan informasi keseimbangan dan pendengaran

dari labirin ke otak yang disebabkan oleh zat-zat kimia atau toxin (obat-

obatan).1,2,3,4,5

2.2 Anatomi

Bagian utama telinga dalam terdiri dari dua yaitu koklea (rumah siput)

yang merupakan dua setengah lingkaran yang berfungsi sebagai organ

pendengaran dan vestibulum yang terdiri dari tiga buah kanalis semirkularis.

Pada irisan melintang koklea tampak skala vestibuli sebelah atas, skala

timpani di sebelah bawah dan skala media diantaranya. Skala vestibuli dan skala

timpani berisi perilimfa sedangkan skala media berisi endolimfa. Ion dan garam

yang terdapat di perilimfa berbeda dengan endolimfa. Dasar skala vestibuli

disebut membran vestibuli sedangkan dasar skala media adalah membran basalis.

Pada membran ini terletak organ corti.

Pada skala media terdapat bagian yang berbentuk lidah yang disebut

membran tektoria dan pada membran basal melekat sel-sel rambut yang terdiri

dari sel rambut dalam, sel rambut luar dan kanalis corti yang menbentuk organ

corti. 11

2.3 Fisiologi Pendengaran

Proses pendengaran diawali dengan ditangkapnya energi bunyi oleh daun

telinga dalam bentuk gelombang yang dialirkan melalui udara atau tulang ke

koklea. Getaran tersebut mengetarkan membran timpani diteruskan ke telinga

tengah melalui rangkaian tulang pendengaran yang akan mengamplikasikan

3

getaran melalui daya ungkit tulang pendengaran dan perkalian perbandingan luas

membran timpani dan tingkap lonjong. Energi getar yang telah diamplikasi ini

akan diteruskan ke stapes yang akan mengerakkan tingkap lonjong sehingga

perilimfa pada skala vestibuli bergerak. Getaran ini diteruskan melalui membran

reissner yang mendorong endolimfa, sehingga akan menimbulkan gerak relatif

antara membran basilaris dan membran tektoria. Proses ini merupakan rangsang

mekanik yang akan menyebabkan terjadinya defleksi stereosilia sel-sel rambut,

sehingga kanal ion terbuka dan terjadi pelepasan ion bermuatan listrik dari badan

sel. Keadaan ini menimbulkan proses depolarisasi sel rambut, sehingga

melepaskan neurotransmiter ke dalam sinapsis yang akan menimbulkan potensial

aksi pada saraf auditorius, lalu dilanjutkan ke nukleus auditorius sampai ke

korteks pendengaran (area 39-40) di lobus temporalis.11

2.4 Patogenesis

Mekanisme dari tuli akibat ototoksik masih belum begitu jelas.

Patologinya meliputi hilangnya sel rambut luar yang lebih apical, yang diikuti

oleh sel rambut dalam. Hal ini permulaannya menyebabkan gangguan pendengaran

4

frekuensi tinggi yang dapat berlanjut ke frekuensi rendah. Pasien-pasien tertentu

tidak mengetahui adanya gangguan pendengaran hingga defisit mencapai derajat

ringan sedang ( >30 dB hearing level ) pada frekuensi percakapan.

Kebanyakan poin yang terbukti saat ini adalah terdapat

pengikatan obat dengan glikosaminoglikan stria vaskularis, yang

menyebabkan perubahan strial dan perubahan sekunder sel-sel rambut.

Antibiotik ototoksik menyebabkan hilangnya pendengaran dengan

mengubah proses-proses biokimia yang penting yang menyebabkan

penyimpangan metabolik dari sel rambut dan bisa menyebabkan kematian sel

secara tiba-tiba. 1,5

Efek utama dari obat-obat ototoksik terhadap telinga adalah hilangnya sel-

sel rambut yang dimulai dari basal koklea, kerusakan seluler pada stria vaskularis,

limbus spiralis dan sel-sel rambut koklea dan vestibuler.

Kerusakan vestibuler juga merupakan efek yang merugikan

dari antibiotik aminoglikosida dan awalnya menunjukkan nistagmus

posisional. Pada keadaan berat, kerusakan vestibuler dapat menyebabkan

ketidakseimbangan dan osilopsia. Osilopsia, yang disebabkan oleh kerusakan

sistem vestibuler bilateral, adalah ketidakmampuan sistem okuler untuk menjaga

horizon yang stabil menyebabkan.4,5

2.5 Gejala Klinis

Tinitus dan vertigo merupakan gejala utama ototoksisitas. Tinnitus

biasanya menyertai segala jenis tuli sensorineural oleh sebab apapun dan

seringkali keluhan pertama yang muncul serta mengganggu jika dibandingkan

dengan tulinya sendiri dimana pada ototoksik tinitus cirinya kuat dan bernada

tinggi, berkisar antara 4 KHz sampai 6 KHz serta biasa bilateral. Pada

kerusakan yang menetap, tinnitus lama kelamaan tidak begitu kuat tetapi juga

tidak pernah hilang, gejala lainnya juga terdapat gangguan keseimbangan badan,

sulit memfiksasi pandangan, terutama setelah perubahan posisi, ataksia

(kehilangan koordinasi otot) dan oscillopsia ( pandangan kabur dengan

pergerakan kepala) tanpa adanya riwayat vertigo sebelumnya, menyebabkan

5

kesulitan melihat tanda lalu lintas ketika mengendarai kendaraan atau mengenali

wajah orang ketika berjalan.11,2010

Diuretik kuat dapat menimbulkan tinnitus yang kuat dalam beberapa menit

setelah menyuntikkan intravena, tetapi pada kasus-kasus yang tidak begitu berat

dapat terjadi tuli sensorineural secara perlahan-lahan dan progresif dengan hanya

disertai tinnitus yang ringan dan biasanya menghasilkan audiogram yang

mendatar atau sedikit menurun.11

Tinnitus dan kurang pendengaran yang reversibel dapat terjadi pada

penggunaan salisilat dan kina serta tuli akut yang disebabkan diuretik kuat

dapat pulih dengan menghentikan pengobatan dengan segera.11

Gejala dini gangguan pendengaran pada ototoksisitas aminoglikosida sulit

dikenali oleh pasien karena hanya bermanifestasi pada frekwensi tinggi. Pada

keadaan lanjut akan mempengaruhi frekwensi percakapan dan ketuliannya akan

semakin berat jika penggunaan obat ini diteruskan. Pada audiogram ditemukan

ciri penurunan yang tajam untuk frekuensi tinggi.11,2010

2.6 Jenis – jenis Obat Ototoksik

Sudah sering terdengar bahwa hampir semua obat mempunyai efek

samping. Salah satunya adalah obat-obatan yang menimbulkan gangguan pada

pendengaran yang merupakan efek samping obat yang serius dan sering terjadi.

Dengan makin banyak obat-obatan paten yang beredar di pasaran, kemungkinan

daftar obat-obatan yang mempunyai efek samping pada telinga juga makin

bertambah. Dari abad ke- 19 hingga kini telah banyak diketahui obat-obatan yang

menimbulkan gangguan pada telinga diantaranya yaitu :

a. Golongan Aminoglikosida

Sejak diperkenalkan pada tahun 1944, banyak sediaan aminoglikosida

menjadi mudah didapatkan seperti , streptomisin, dihidrostreptomisin, kanamisin,

gentamisin, neomisin, tobramisin, netilmisin, dan amikasin. Aminogikosida

bersifat bakterisid yang berikatan. dengan Ribosom 30S dan menghambat sistesis

protein bakteri. Aminogikosida hanya efektif pada basil gram negatif aerobik

dan stafilokokus. Neomisin dan kanamisin memiliki spektrum antibakteri yang

6

terbatas serta lebih toksik dari pada aminoglikosida lainnya.5,11

Aminoglikosida memiliki efek toksik terhadap koklea dan vestibuler yang

bervariasi. Streptomisin dan gentamisin terutama bersifat vestibulotoksik,

sedangkan amikasin, neomisin, dihidrostreptomisin, dan kanamisin bersifat

kokleotoksik. Tobramisin berefek sama pada fungsi vestibuler maupun

auditorik. Efek ototoksik pada netilmisin sedikit diketahui karena penggunaannya

yang sudah jarang juga karena memiliki potensi efek ototoksik yang rendah .6

Toksisitas aminoglikosida tertutama pada ginjal dan sistem

kokleovestibuler walaupun tidak ditemukan hubungan yang jelas antara derajat

nefrotoksik dan ototoksik. Toksisitas koklear yang menyebabkan gangguan

pendengaran biasanya dimulai pada frekuensi tinggi dan efek sekundernya

menyebabkan dekstruksi ireversibel sel rambut luar organ Corti, terutama pada

lengkungan basal koklea.5

Insidensi efek ototoksik aminoglikosida sekitar 10%. Aminoglikosida

dieksresi di ginjal, oleh karena itu pada pasien dengan gangguan ginjal bilateral,

kandungan serum aminoglikosida akan meningkat sehingga akan meningkatkan

resiko ototoksik. Aminoglikosida membutuhkan waktu lebih lama dibersihkan

dari perilimfe daripada dari serum. Umumnya efek ototoksik merupakan bukti

adanya kehilangan sel rambut , yang dimulai pada lengkung basal koklea dan

kemudian berjalan ke apeks. Deretan dalam dari sel rambut bagian luar terkena

terlebih dahulu, diikuti oleh kerusakan dua deretan terluar. Untuk alasan yang

belum diketahui, sel rambut bagian dalam dilindungi ketika tedadi efek

ototoksik dengan kerusakan total organ Corti.

Kerusakan akut sistem auditorik sering tedadi pada aminoglikosida, tetapi

ditutupi oleh keluhan tinnitus. Gangguan pendengaran biasanya terjadi pada

frekuensi tinggi tetapi dapat terjadi pada frekuensi rendah. Manusia dapat

mendengar frekuensi lebih dari 16.000 Hz, tapi audiometer hanya bisa mendeteksi

frekuensi dibawah 8.000 Hz. Karena pasien tidak bisa mengenali kehilangan

pendengaran sampai mereka kehilangan 20 dB, atau sekitar 3.000 – 4.000 Hz,

akan sangat sulit mengetahui seorang pasien mengalami efek ototoksik atau tidak.

Efek ototoksik akan tampak 2 – 3 minggu setelah obat-obat tersebut berhenti

7

digunakan secara permanen.4

Adapun obat-obat golongan Aminoglikosida yaitu :

1. Streptomisin

Untuk suntikan tersedia bentuk bubuk kering dalam vial yang

mengandung 1 atau 5 gr dengan dosis 20 mg/kgBB secara IM, maksimum 1

gr/hari selama 2 sampai 3 minggu. Kemudian frekuensi diturunkan menajadi 2-3

kali seminggu. Dosis ini harus dikurangi untuk penderita usia lanjut, anak-anak,

orang dewasa badannya kecil dan gangguan fungsi ginjal serta memperhatikan

cara pemberian dan cara penyuntikan tergantung dari jenis dan lokasi infeksi.6

Suntikan IM merupakan cara yang paling sering dikerjakan. Total sehari

berkisar 1-2 gr (15-25 mg/kgBB), 500 mg-1 gr disuntikan setiap 12 jam. Untuk

infeksi berat dosis harian dapat mencapai 2-4 kali pemberian. Dosis untuk anak

ialah 20-30 mg/kgBB sehari yang dibagi dua kali penyuntikkan. Kadar serendah

0,4 ug/ml dapat menghambat pertumbuhan kuman dan untuk kuman TB dapat

dihambat dengan kadar 10 ug/ml.6

Obat ini utamanya berefek vestibulotoksik sehingga menyebabkan vertigo

sebelum tedadinya tinnitus dan gangguan pendengaran. Efek ototoksik dan

nefrotoksik terjadi bila diberikan dalam dosis besar dan lama. Penggunan 1 gram

perhari obat ini selama 10 hari tidak menyebabkan sindrom vestibular.

Penggunaan 2 gram perhari selama 14 hari dilaporkan menyebabkan sindrom

vestibules pada 60 – 70 % pasien atau pada pasien yang mendapatkan dosis total

10-12 gr dapat mengalami hal diatas. Hingga dianjurkan untuk melakukan

pemeriksaan audiometri basal dan berkala pada meraka yang mendapatkan obat

ini. 6,8

Ototoksik sangat tinggi terjadi pada kelompok usia 65 tahun dan pada

orang hamil tidak boleh melebihi dosis total 20 gram dalam 5 bulan terakhir

kehamilan untuk mencegah ketulian pada bayi (tuli congenital).6

Temuan histologik efek ototoksik streptomisin adalah sebagai berikut :

a. Kehilangan sel rambut bagian luar secara terpencar di lengkung basal atas

koklea.

b. Kerusakan berat pada epitel sensoris Krista semua saluran

8

c. Stereosilia di dalam ampula saluran mengalami pembengkakan clan

diameternya menjadi dua kali lebih besar. 8

2. Dihidrostreptomisin

Dihidrostreptomisin dapat menyebabkan gangguan pendengaran yang

berat dan tidak menentu bahkan sampai setelah 2 bulan setelah dihentikan.

Ketulian tidak bisa, diramalkan serta tidak bergantung pada dosis obat yang

diberikan. Karena efek ototoksiknya yang besar serta kegunaannya yang tidak

lebih bagus daripada streptomisin, obat ini telah ditarik dari peredaran di Amerika

Serikat. 8

3. Neomisin

Neomisin tersedia untuk penggunaan topikal dan oral,

penggunaannya secara parenteral tidak lagi dibenarkan karena toksisitasnya.

Salep mata dan kulit mengandung 5 mg/gr untuk digunakan 2-3 kali sehari.

Untuk oral tersedia tablet 250 mg. Dosis oral neomisin dapat mencapai 408

gr sehari.6

Penyerapan neomisin tidak terlalu bagus bila diberikan secara oral

maupun topikal. Walaupun demikian obat ini tetap diberikan secara tetes telinga

karena efek ototoksik yang rendah. Tetapi penggunaan berulang pada jaringan

yang meradang dapat menyebabkan tuli yang irreversibel. Dosis parenteral 5 - 8

gram neomisin lebih dari 4 - 6 hari dapat menyebabkan tinnitus dan tuli

ireversibel. Gangguan pendengaran dihubungkan dengan nilai diskriminasi

percakapan rendah. Neomisin, streptomisin dan kanamisin dibersihkan lebih

lambat dari perilimfe dari bagian tubuh lainnya, menyebabkan efek ototoksik yang

tertunda dan terjadi 1-2 minggu setelah obat dihentikan.

Penemuan histologik pada efek ototoksik neomisin AMA :

a. Kerusakan sel rambut bagian luar dan bagian dalam

b. Kerusakan parsial sel pilar

c. Atropi parsial stria vaskularis

d. Kehilangan sedikit sel Deiter dan sel Hensen

e. Makula dan Krista biasanya normal. 6,8

4. Gentamisin

9

Gentamisin buruk absorpsinya melalui oral dan harus diberi secara

parateral untuk penggunaan sistemik. Ketika diberi melalui IM, kadar puncak

tercapai pada 0.5 – 1 jam. Eliminasi pada serum kira-kira 2 jam pada pasien

dengan fungsi ginjal normal. Konsentrasi puncak gentamisin tercapai pada akhir

infus selama 2 jam dengan dosis 1 mg/ Kg pada pasien dengan kadar rata-rata 4,5

µg/mL ( antar 0,5 – 8 µg/mL).

Konsentrasi aminglikosid pada serum harus dimonitor untuk memastikan

kadar yang adekuat dan untuk menghindari efek toksik. Harus dihindari kadar

diatas 12 µg/mL untuk menurukan resiko gagal ginjal dan terjadinya toksisitas

nervus kranial. Sedangkan pada pemberian secra IM, kadar diatas 10 – 12 µg/mL

dianggap menimbulkan efek toksik. Anonimous. 2011. Gentamicin. Diunduh dari http://drugsarea.com/Dets-

Drugs/Gentamicinpd.html

Gentamisin tersedia sebagai larutan steril dalam vial atau ampul 60 mg/1,5

ml, 80 mg/2ml, 120 mg/3 ml dan 280 mg/2 ml dan setiap salep atau krim dalam

kadar 0,1 dan 0,3 %. Dosis awal untuk dewasa dan anak-anak dengan dehidrasi

0,75-1,5 mg/kgBB, normal 1-2 mg/kgBB, neonatus 2-2,5 mg/kgBB sedangkan

dosis penunjang dewasa dengan fungsi ginjal normal 1-2 mg/kgBB setiap 6-12

jam, fungsi ginjal terganggu 1-1,5 mg/kgBB setiap 12-48, sedangkan anak dengan

fungsi ginjal normal 1-2 mg/kgBB setiap 4-8 jam dan fungsi ginjal terganggu

1-1,5 mg/kgBB setiap 8-48 jam serta untuk neonatus 2,-2,5 setiap 8-24 jam.6

Gentamisin, seperti juga streptomisin lebih mengenai vestibuler dari

pada auditorik. Kadar efektif untuk infeksi sedang dan berat adalah 6-8

ug/ml, untuk infeksi gawat 8-10 ug/m dan kadar toksik potensial lebih dari

10-12 ug/ml. Dosisnya disesuaikan pada pasien dengan gangguan ginjal, lanjut

usia, kegemukkan, sepsis, gagal jantung, luka bakar, dialisis dan neonatus.. Pada

sebuah penelitian diketahui bahwa gentamisin menyebabkan efek ototoksik

sebesar 10 -15 %. 4,6,8

5. Kanamisin

Untuk suntikan tersedia larutan dan bubuk kering. Larutan dalam vial

ekuivalen dengan basa kanamisin 500 mg/2 ml dan 1 gr/ 3 ml untuk orang dewasa

serta 75 mg/2 ml untuk anak. Untuk pemberian oral kapsul/tablet 250 mg dan

10

sirup 50 mg/ml.6

Pemberian IV jarang dikerjakan, karena absorpsi melalui suntikan IM

sangat baik. Dosis oral untuk anak adalah 50 mg/kgBB sehari dibagi 4 kali

pemberian, untuk orang dewasa dapat mencapai 8 gr sehari. Dosis awal pada

dewasa dan anak dengan dehidrasi 5-7,5 mg/kgBB, normal 7,5 mg/kgBB dan

neonatus 10 mg/kgBB. Kadar efektif dalam serum untuk infeksi sedang berat 20-

25 ug/ml, infeksi berat 25-30 mg/ml dan kadar dalam plasma yang berpotensi

menimbulkan toksik lebih dari 32 ug/ml. Pada pasien yang fungsi ginjalnya

normal, 15 mg/kg/hari kanamisin akan menyebabkan gangguan pendengaran

ringan.6

Efek ototoksik kanamisin tidak seberat neomisin, tetapi seperti halnya

neomisin, efeknya terutama pada koklea. Kanamisin menyebabkan gangguan

pendengaran sensorineural. Diantara obat-obat aminoglikosida, kanamisin paling

sering menyebabkan kerusakan koklea unilateral.

Penemuan histologik efek ototoksik kanamisin adalah :

a. Kerusakan sel-sel rambut bagian dalam dan luar

b. Sering tidak menyebabkan perubahan sel penyokong

c. Krista saluran semisirkuler normal, oleh karena itu degenerasi neural tidak

signifikan. 4,6,8

6. Aminoglikosida lainnya

Efek ototoksik tobramisin sama dengan kanamisin. Tobramisin tersedia

sebagai larutan 80 mg/2 ml untuk suntikkan IM. Untuk infus dilarutkan dengan

dekstrose 5 % atau larutan NaCL yang diberikan dalam 30-60 menit. Tidak boleh

diberikan dalam 10 hari dengan dosis untuk orang dewasa dan anak-anak dengan

dehidrasi 0,75-1,5 mg/KgBB, normal 1-2 mg/kgBB dan neonatus 2-2,5 mg/kgBB.

Dosis penunjang tobramisin dewasa degang fungsi ginjal normal 1-2 mg/kgBB

setiap 6-12 jam, gangguan fungsi ginjal 1-1,5 mg/kgBB setiap 12-48 jam, anak-

anak fungsi ginjal normal 1-2 mg/kgBB setiap 4-8 jam, gangguan fungsi ginjal 1-

1,5 mg/kgBB setiap 8-48 jam dan neonatus 2-2,5 mg/kgBB setiap 8-24 jam.

Kadar efekti untuk infeksi sedang dan berat adalah 6-8 ug/ml, untuk infeksi

gawat 8-10 ug/m dan kadar toksik potensial lebih dari 10-12 ug/ml. Dosisnya

11

disesuaikan pada pasien dengan gangguan ginjal, lanjut usia, kegemukkan, sepsis,

gagal jantung, luka bakar, dialisis dan neonatus.6,12

Amikasin memiliki efek toksik yang ringan terhadap vestibular dan

lebih rendah efek ototoksiknya daripada gentamisin. Obat ini tersedia untuk

suntikan IM dan IV dalam vial berisi 100,250, 500, 1.000 dan 2.000mg.

Dosis awal lazim yang digunakan pada dewasa dan anak dengan dehidrasi 5-7,5

mg/kgBB, normal 7,5 mg/kgBB dan neonatus 10 mg/kgBB. Kadar efektif dalam

serum untuk infeksi sedang berat 20-25 ug/ml, infeksi berat 25-30 mg/ml dan

kadar dalam plasma yang berpotensi menimbulkan toksik lebih dari 32 ug/ml.

Adanya gangguan pada fungsi ginjal memerlukan pengurangan dosis dan

perpanjangan interval waktu antara dosis dengan berpedoman pada kadar efektif

didalam darah yang berkisar antara 5-10 ug/ml sampai 20-25 ug/ml.6,12

b. Antibiotik Lainnya

1. Eritromisin

Termasuk ke dalam golongan makrolid yang bekerja menghambat sintesis

protein kuman dengan dan bersifat bakteriostatik atau bakterisid tergantung

dari jenis kuman dan kadarnya. Obat ini tersedia dalam kapsul/tablet 250 mg

dan 500 mg dengan dosis dewasa 1-2 gr/hari dibagi dalam 4 dosis dapat

ditingkatkan 2 kali lipat pada infeksi berat, anak-anak dengan dosis 30-50

mg/kgBB sehari dibagi dalam4 dosis. Kadar puncak dalam darah 0,3-1,9

ug/ml yang mana ini dapat dicapai dengan dosis oral 500 mg dalam waktu 4

jam. Dosis lebih dari 4 gram/hari meningkatkan efek ototoksik, gejalanya

umurnnya terlihat dalam 4 hari dan biasanya gangguan pendengaran dapat pulih

setelah pengobatan dihentikan 6,10

Gejala pemberian eritromisin intravena terhadap telinga tengah adalah

kurang pendengaran subjektif, tinnitus yang meniup dan kadang-kadang vertigo.

Tuli sensorineural pernah dilaporkan terjadi pada anak-anak maupun dewasa,

terjadi tuli sensorineural nada tinggi dan tinnitus setelah pemberian intra verna

dosis tinggi atau secara oral. Biasanya gangguan pendengaran dapat pulih

setelah obat dihentikan.

2. Vankomisin

12

Beberapa gejala yang sering muncul pada ototoksik pada umumnya adalah

tinitus dimana ini terjadi pada pasien dengan konsentrasi serum vankomisin yang

tinggi pada gagal ginjal atau pada pasien yang mendapatkan terapi aminoglikosida

secara bersamaan, digunakan dalam waktu yang lama, dan dalam dosis yang

besar.5,6,10

Karena sangat toksik, obat ini hanya digunakan bila penderita alergi

terhadap obat yang lain lebih aman. Ketulian permanen dan uremia yang fatal

karena itu perlu pemeriksaan audiogram dan faal ginjal secara teratur, lebih lebih

bila berlangsung dalam 1 minggu. Obat ini tersedia dalam bubuk 500 mg untuk

pemberian IV. Dosis untuk dewasa 2-4 gr/hari yang dibagi dalam beberapa

pemberian dan untuk anak 40 mg/kgBB/hari. Dosis ini diberikan dengan

dilarutkan dalam 100-200 ml NaCL atau dekstrose 5 % yang diberikan IV secara

perlahan-lahan, kadar puncak terapeutik vankomisin 25-40 mg/mL, kadar normal

5-12 mg/mL dan efek toksik terjadi saat kadar vankomisin mencapai > 80 mg/mL

(SI: > 54mmol/L).6, Anonimous. 2011. Vancomycin. Diunduh dari http://drugsarea.com/Dets-Drugs/Vancomycinpd.html

c. Diuretik

Dua diuretik penyebab utama efek ototoksik adalah furosemid dan asam

etakrinat. Dimana kedua obat ini merupakan diuretik yang efeknya sangat

kuatdibandingkan dengan yang lain. Manifestasi ototoksiknya adalah gangguan

pendengaran sensorikneural, tinnitus dan vertigo. Asam etakrinat dapat

menyebabkan ketulian sementara maupun menetap dan hal ini merupakan

efek samping yang serius. Ketulian sementara juga dapat terjadi pada

furosemid. Ketulian ini mungkin sekali disebabkan oleh perubahan komposisi

elektrolit cairan endolimfe. Ototoksisitas merupakan suatu efek samping unik

kelompok obat ini. Bila karena suatu hal diperlukan pemberian obat yang juga

bersifat ototoksik, misalnya aminoglikosida, sebaiknya dipilih diuretik lainnya,

misalnya tiazid.6

Efek ototoksik tampak pada sistem dari penghambatan sodium-pomsium

ATPase koklear, menyebabkan perubahan komposisi elektrolit endolimfe.

Gangguan pendengaran pada asam etakrinat dan furosemid umumnya

sementara tapi dapat juga bersifat permanen. Efek ototoksik bumetanide

13

lebih rendah dari diuretik lainnya. 4,5,6,9,8

Furosemid pada dosis tinggi seharusnya diberikan selama beberapa

menit untuk meminimalisir efek ototoksiknya. Perubahan komposisi elektrolit

endolimfe yang disebabkan oleh obat sangat unik untuk jenis obat ini. 4,8

Untuk pemberian injeksi dosis Minimal/Maximal untuk dewasa adalah

10 mg/600mg, untuk anak-anak dosis Minimal/Maximal adalah 0.5mg/kg / 6

mg/kg. Sedangkan untuk pemberian secara oral untuk dewasa dosis

Minimal/Maximal adalah 20 mg / 600 mg, dan untuk anak-anak dosis Minimal/

Maximal adalah 0.5 mg/kg / 6 mg/kg. Anonimous. 2011. Furosemide. Diunduh dari http://drugsarea.com/Dets-

Drugs/Furosemidepd.html

Untuk pengobatan edema, pada dewasa bisa digunakan Furosemide tablet

20-80 mg single dose. Jika dibutuhkan, pada dosis yang sama dapat diberikan

6-8 jam berikutnya atau dosis bisa ditingkatkan. Dosis bisa ditingkatkan 20 atau

40 mg dan tidak diberikan kurang dari 6-8 jam berikutnya. Pasien dengan single

dose harus diberikan satu atau dua kali sehari (misal : pada jam 8 pagi dan

2 siang). Untuk anak-anak dapat juga diberikan per oral tablet dengan dosis 2

mg/kg BB diberikan single dose. Jika respon diuretik tidak juga hilang maka dosis

dinaikkan 1-2 mg/kg BB diberikan 6-8 jam setelah pemberian sebelumnya,

asalkan pemberian dosis tidak mencapai kadar minimal yaitu lebih dari 6 mg/kg

BB. Anonimous. 2011. Furosemide. Diunduh dari http://drugsarea.com/Dets-Drugs/Furosemidepd.html

Durasi furosemide adalah 6-8 hari dimana waktu paruhnya adalah 2 hari,

sehingga pemberian ulang dosis setiap dua hari jika perlu. Obat diekskresikan

lewat urin.Anonimous. 2011. Furosemide. Diunduh dari http://drugsarea.com/Dets-Drugs/Furosemidepd.html

Asam etakrinat tersedia dalam bentuk tablet 25 dan 50 mg digunakan

dengan dosis 50-200 mg/hari. Sedian IV berupa Na-etakrinat dengan dosisnya

50 mg atau 0,5-1 mg/kgBB. Dosis dewasa Oral: 50-200 mg/hari terbagi 1-2 dosis

dan mungkin ditingkatkan 25-50 mg dengan interval beberapa hari, dosis lebih

dari 200 mg dua kali sehari mungkn dibutuhkan dengan edema berat dan berulang.

IV: 0,501 mg/Kg/dosis (maksimum 100 mg/dosis); pengulangan dosis tidak

direkomendsikan, tapi jika perlu dosis dapat diulang tiap 8-12 jam.6, Anonimous. 2011.

Ethacrynic Acid. Diunduh dari http://drugsarea.com/Dets-Drugs/EthacrynicAcidpd.html

14

Asam etakrinat menyebabkan kerusakan lapisan pertengahan stria

vaskuler dan sel rambut bagian luar dari organ Corti, lebih parah pada lengkung

basal. Gangguan pendengaran dapat sementara maupun permanen. Ototoksik

berhubungan dengan pemberian cepat secara IV, kerusakan ginjal, dosis besar, dan

penggunaan dengan obat ototoksik lain. Insidensi lebih tinggi dibandingkan

dengan penggunaa loop diuretik. Pemberian secara IV harus diencerkan dengan

D5W or NS (1 mg/mL) dan dilakukan melalui infus selama beberapa menit. Efek

sementara dapat merupakan sekunder dari efek pada enzim-enzim respirasi

(succinate dehidrogenase dan ATPase) dalam organ Corti dan stria vaskuler.

Kandungan Sodium endolimfe berkurang. Gejala yang timbal berupa tuli,

tinnitus dan vertigo. 4,8, Anonimous. 2011. Ethacrynic Acid. Diunduh dari

http://drugsarea.com/Dets-Drugs/EthacrynicAcidpd.html

d. Salisilat

Asam salisilat dan derivatnya yang lebih dikenal dengan sebagai asetosal

dan aspirin sering dipakai sebagai analgetik, antiperitik, keratolitik dan

antireumatik. Gejala toksik umumnya berupa asidosis metabolik sedangkan gejala

utama berupa salisilismus, dan beberapa tahun ini ototoksik akibat salisilat banyak

diteliti oleh karena terapi aspirin dosis tinggi pada arthritis rematoid. Tata, 2010, keracunan

salisilat. Diunduh dari: http://tatablo9.blogspot.com/

Untuk memperoleh efek anti inflamasi yang baik kadar plasma perlu

dipertahankan antara 250-300 mcg/ml. Kadar ini tercapai dengan dosis 4 gr/hari

untuk orang dewasa. Sedian paling banyak adalah aspirin dalam bentuk 100 mg

untuk anak-anak dan 500 mg untuk dewasa dimana dosis yang lazim digunakan

adalah 325-650 mg untuk dewasa diberikan secara oral setiap 3 atau 4 jam. Untuk

anak-anak 15-20 mg/kgBB yang diberikan tiap 4-6 jam dengan dosis total tidak

melebihi 3,6 gr/hari, gejala toksik natrium salisilat pada orang dewasa terjadi jika

menelan 10g/lebih dalam periode 12-14 jam (kadar plasma >30mg/100ml) dan

akan bersifat letal dengan dosis 20-30 g. Dosis letal pada anak yaitu pada 2,7 g

metol salisilat.6, Tata, 2010, keracunan salisilat. Diunduh dari: http://tatablo9.blogspot.com/

Salisilat termasuk aspirin dapat mengakibatkan tuli sensori neural frekuensi

tinggi, bilateral dan tinnitus. Tetapi bila pengobatan dihentikan pendengaran akan

15

pulih dan tinnitus akan hilang. Keracunan salisilat yang berat dapat menimbulkan

kematian, tetapi umumnya keracunan salisilat bersifat ringan. Gejalanya adalah

nyeri kepala, pusing, tinnitus, gangguan pendengaran, penglihatan kabur, rasa

bingung, cemas, rasa kantuk, banyak keringat, haus, mual dan muntah. 4,5,6,8

e. Anti Malaria

Kina dan klorokuin adalah obat anti malaria yang biasa digunakan.

Absorpsi klorokuin setelah pemberian oral terjadia lengkap dan cepat dan makanan

mempercepat absorpsi ini. Metabolisme dalam tubuh berlangsung lambat sekali

dan metabolitnya dieksresi melalui urin. Dosis harian 300 mg menyebabkan kadar

mantap kira-kira 125 ug/l sedangkan dengan dosis oral 0,5 gr tiap minggu dicapai

kadar plasma antara 150-250 ug/l.6

Untuk terapi supresi diberikan klorokuin difosfat 0,5-1 gr sekali seminggu

pada hari yang tetap, sejak 1 minggu sebelum seseorang menuju ke daerah

endemik dan diteruskan sampai paling sedikit 6 minggu setelah meninggalkan

tempat dan pada anak-anak 5 mg/kgBB dengan cara yang sama dan serangan

klinik diatsi dengan dosis awal 1 gr disusul dengan 0,5 gr setelah 6 jam dan 2 hari

berikutnya sehingga total 2,5 gr dalam 3 hari. Dosis boleh diulang dalam 6 jam

dengan syarat dalam 24 jam tidak melebihi 800 mg klorokuin basa.6

Kina adalah alkaloid penting yang diperoleh dari kulit pohon sinkona. Kina

digunakan dalam terapi malaria. Untuk pemberian oral dikenal 2 regimen dosis

yaitu garam kina 3 kali sehari 650 mg selama 7-10 hari bersama 3 tablet Fansidar

dosis tinggal, garam kina 3 kali sehari 650 mg selama 7-10 hari bersama tetrasiklin

4 kali sehari 250 mg selam 7 hari. Dosis kina untuk anak-anak 25 mg/kgBB hari

yang diberikan sebagai dosis terbagi seperti orang dewasa, dosis suntikan atau

infus pada dewasa 10-20 mg/kgBB garam kina dilarutkan dalam 500 ml NaCL dan

dekstrosa 5 % yang di infus perlahan selam 4 jam dan dosis untuk anak-anak 12,5

mg/kgBB/hari maksimum perhari 25mg/kgBB.6

Efek ototoksisitasnya berupa gangguan pendengaran sensorineural dan

tinitus. Kuinin dapat menyebabkan sindroma berupa gangguan pendengaran

sensorineural, tinnitus dan vertigo. Tetapi bila pengobatan dihentikan biasanya

pendengaran akan pulih dan tinitusnya akan hilang. Studi terbaru menyatakan

16

bahwa kuinin mengganggu motilitas sel-sel rambut. Pada pemakaian klorokuin

pada dosis tinggi (lebih dari 250 mg sehari) atau penggunaan lama (diatas 1

tahun), efek sampingnya lebih hebat, yaitu rambut rontok, tuli menetap, dan

kerusakan menetap.

Perlu dicatat bahwa kina dan klorokuin dapat melalui plasenta. Pernah ada

laporan kasus tentang tuli kongenital dan hipoplasi koklea karana pengobatan

malaria waktu ibu sedang hamil. 4,6,8

f. Anti Kanker

Neurotoksik atau neuropari perifer terjadi tergantung pada dosis dan durasi

penggunaan obat. Mekanisme ayang terjadi adalah degenerasi aksonal dengan

kerusakan pada nervus sensorik. Toksisitas dapat terjadi pertama kali pada dosis

200 mg/m2, dengan pengkuran toksisitas terjadi pada dosis > 350 mg/m2 . Proses

ini irreversibel dan progresif pada terapi yang terus-menerus. Otokoksisk terjadi

pada 10% - 30% dan bermanifestasi pada kehilangan pendenganran nada tinggi,

oleh karena itu audiografi dasar harus dilakukan.

Pengunaan dosis normal pada anak adalah mulai dari 30-100 mg/m2 sekali

tiap 2-3 minggu, pada tumor otak berulang dosisnya 60 mg/m2 sekali sehari untuk

2 hari konsekuetif tiap 3-4 minggu. Anonimous. 2011. Vancomycin. Diunduh dari http://drugsarea.com/Dets-

Drugs/Vancomycinpd.html

Walaupun obat anti kanker pernah dilaporkan bersifat ototoksik, obat-

obatan tersebut sangat jarang ditemukan sebagai satu-satunya penyebab gangguan

vestibuler. Cisplatin adalah anti kanker yang paling luas penggunaannya, namun

sayangnya bersifat kokleotoksik dan nefrotoksik. Toksisitas cisplatin sinergis

dengan gentamisin dan pada dosis tinggi cisplatin telah dilaporkan dapat

menyebabkan tuli total. Pada binatang percobaan, ototoksisitas cisplatin

berhubungan dengan peroksidasi lipid. Carpolatin dan cisplatin diklasifikasikan

sebagai ankylating agents, keduanya merusak sel-sel kanker (dan beberapa sel

tubuh yang sehat juga ikut rusak) dengan cara merusak DNA dari sel tersebut.

Gejala yang ditimbulkan cisplatin sebagai ototoksisitas adalah tuli

subjektif, tinnitus dan otalgia, tetapi dapat juga disertai dengan gangguan

keseimbangan. Tuli biasanya bersifat bilateral dimulai dengan frekuensi antara

17

6 KHz dan 8 KHz, kemudian pada frekuensi yang lebih rendah. Tinnitus

biasanya samar-samar, bila tuli ringan maka akan pulih pada penghentian

pengobatan, tetapi bila tulinya berat biasanya menetap. 4,8,10

g. Obat Topikal Telinga

Banyak obat tetes telinga mengandung antibiotika golongan

aminoglikosida seperti neomisin dan polimiksin B, keduanya memiliki efek

neurotoksik dan nefrotoksik. Obat-obatan tersebut menjadi ototoksik bila

diberikan pada pasien dengan perforasi membran timpani. Neomisin tetes

telinga pernah dilaporkan mengakibatkan hilangnya pendengaran yang relatif.

Seharusnya obat tetes telinga golongan aminoglikosida digunakan terhadap

infeksi telinga luar.

Terjadinya ketulian oleh karena obat Nomisin dan polimiksin B terjadi

karena obat tersebut dapat menembus tingkap bundar. Walaupun membran

tersebut pada manusia lebih tebal 3 kali dibandingkan pada Baboon (yaitu sekitar

+/- > 65 mikron, tetapi dari hasil penelitian masih dapat ditembus obat-obatan

tersebut.

Derivat-derivat Penisilin seperti ticarsilin memiliki efek antibakterial yang

kuat tetapi juga ototoksik. Florokuinolon, siprofloksasin dan ofloksasin aktif

dalam membasmi bakteri yang mengakibatkan OMSK. Uji klinik dan uji

pada hewan menyebutkan bahwa siprofloksasin dan ofloksasin tidak

memiliki bukti yang signifikan menyebabkan ototoksik. Ofloksasin topikal

biasanya dikombinasikan dengan Cortisporin Otic Suspension (COS) dan obat

tetes mata gentamisin. Sel rambut utama dapat rusak yang disebabkan oleh COS

dengan kehilangan sekitar 65%. Ofloksasin meskipun diberikan tiga kali sehari

tidak menghasilkan kerusakan koklear yang berarti. 4,5

h. Obat – obat Lainnya

Obat anti impotensi dicurigai menyebabkan efek ototoksik.

Badan Pengawas Obat di Amerika Serikat (FDA) bulan Oktober 2007

telah mengeluarkan peringatan adanya efek samping obat-obatan

tersebut, yakni bisa menyebabkan gangguan pendengaran.

Kendati belum ditemukan kaitan pasti antara obat anti

18

impotensi dengan gangguan pendengaran, namun FDA tetap memutuskan

mengeluarkan peringatan tersebut. Pasalnya, sejak tahun 1996 telah ada 29

laporan yang masuk dari para pasien. Selain obat anti impotensi, obat

darah tinggi, Revatio, juga dilaporkan memiliki efek samping sama,

mengingat obat , tersebut memiliki bahan aktif yang sama dengan viagra.

Sejauh ini laporan yang masuk menyebutkan gangguan pendengaran

terjadi pada satu telinga dan sepertiga kasus hanya bersifat sementara.

FDA juga meminta agar mereka yang mengalami gejala gangguan

pendengaran segera memeriksakan diri ke dokter. 12

2.7 Penatalaksanaan

Tuli yang diakibatkan oleh obat-obat ototoksik tidak dapat diobati. Bila

pada waktu pemberian obat-obat ototoksik terjadi gangguan pada telinga dalam

dapat diketahui secara audiometrik, maka pengobatan dengan obat-obatan tersebut

harus segera dihentikan. Berat ringan ketulian yang terjadi tergantung kepada

jenis obat, jumlah dan lamanya pengobatan. Kerentanan pasien termasuk yang

menderita insufisiensi ginjal dan sifat obat tersendiri. Apabila ketulian sudah

terjadi dapat dicoba melakukan rehabilitasi antara lain dengan alat Bantu dengar

(ABD), psikoterapi, auditory training, termasuk cara menggunakan sisa

pendengaran dengan alat bantu dengar, belajar komunikasi total dengan

belajar membaca bahasa isyarat. Pada tuli total bilateral dapat dipertimbangkan

pemasangan implan koklea. 10, 11

2.8 Pencegahan

Berhubung tidak ada pengobatan untuk tuli akibat obat ototoksik, maka

pencegahan menjadi lebih penting. Dalam melakukan pencegahan ini termasuk

mempertimbangkan penggunaan obat-obat ototoksik, menilai kerentanan pasien,

monitoring ketat level obat dalam serum dan fungsi ginjal harus baik sebelum,

selama dan setelah terapi. Cara lain adalah dengan mengukur fungsi audiometri

19

sebelum terapi, memonitor efek samping secara dini, yaitu dengan memperhatikan

gejala-gejala keracunan telinga dalam yang timbul seperti tinnitus, kurang

pendengaran dan vertigo. 11, 2010

Pada pasien-pasien yang telah mulai menunjukkan gejala tersebut diatas

harus dilakukan evaluasi audiologik dan segera menghentikan pengobatan dan

baiknya antibiotik yang dapat menyebabkan gangguan pendengaran baiknya tidak

diberikan pada wanita hamil, berusia lanjut dan orang-orang yang sebelumnya

pernah menderita ketulian dan sebaiknya dilakukan pemantauan terhadap kadar

obat dalam darah jika memungkinkan baik sebelum dan selama pengobatan

berlangsung.8,11

2.9 Prognosis

Prognosis sangat tergantung kepada jenis obat, jumlah dan lamanya

pengobatan, kerentanan pasien, adanya faktor resiko seperti gagal ginjal akut

ataupun kronis dan penggunaan obat ototoksik yang lain secara bersamaan akan

tetapi pada umumnya prognosis tidak begitu baik dan malah makin memburuk.10,

11

BAB III

KESIMPULAN

Ototoksisitas adalah kerusakan koklea atau saraf pendengaran dan organ

vestibuler yang berfungsi mengirimkan informasi keseimbangan dan

pendengaran dari labirin ke otak yang disebabkan oleh zat-zat kimia atau toxin

(obat-obatan).

Efek utama dari obat-obat ototoksik terhadap telinga adalah hilangnya sel-sel

rambut yang dimulai dari basal koklea, kerusakan seluler pada stria

vaskularis, limbus spiralis dan sel-sel rambut koklea dan vestibuler. Yang

20

menyebabkan gangguan pendengaran frekuensi tinggi yang dapat berlanjut ke

frekuensi rendah.

Tinitus dan vertigo merupakan gejala utama ototoksisitas. tinitus cirinya

kuat dan bernada tinggi, berkisar antara 4 KHz sampai 6 KHz serta biasa

bilateral, gejala lainnya juga terdapat gangguan keseimbangan badan, sulit

memfiksasi pandangan, terutama setelah perubahan posisi, ataksia dan

oscillopsia tanpa adanya riwayat vertigo sebelumnya.

Obat – obat yang sering menyebabkan Ototoksik diantaranya :

a. Golongan Aminoglikosida ( Streptomisin, Dihidrostreptomisin, Neomisin,

Gentamisin, Kanamisin )

b. Diuretik ( Asam Etakrinat dan Furosemid )

c. Salisilat ( aspirin )

d. Anti Malaria ( Kina dan klorokuin )

e. Anti kanker ( Cisplastin )

f. Obat topikal telinga

Pencegahan dengan mempertimbangkan penggunaan obat-obat ototoksik,

menilai kerentanan pasien, monitoring ketat level obat dalam serum dan

fungsi ginjal harus baik selama dan setelah terapi, mengukur fungsi

audiometri sebelum terapi, memonitor efek samping secara dini

Berat ringan ketulian yang terjadi tergantung kepada jenis obat, jumlah dan

lamanya pengobatan jenis obat, lamanya pengobatan, kerentanan pasien,

adanya faktor resiko seperti gagal ginjal akut ataupun kronis dan penggunaan

obat ototoksik.

Apabila ketulian sudah terjadi dapat dicoba melakukan rehabilitasi antara

lain dengan alat Bantu dengar (ABD), psikoterapi, auditory training,

termasuk cara menggunakan sisa pendengaran dengan alat bantu dengar,

belajar komunikasi total dengan belajar membaca bahasa isyarat. Pada tuli

total bilateral dapat dipertimbangkan pemasangan implan koklea

21

22