63 congreso 1
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MANEJO DE LESIONES CERVICALES FRECUENTES
DR VICTOR LLANOS ARRIAGA
1 mujer muere por CaCu cada 2 minutos en el mundo y cada 2 horas en México
EuropaEuropa
ÁfricaÁfrica
AsiaAsia
AméricaLatina
AméricaLatina
30,00030,000
62,00062,000
33,00033,000
143,000143,000
60,00060,000
79,00079,000
72,00072,000
266,000266,000
Tasas de mortalidad del cáncer cérvico uterino en todo el mundo: Casos por 100,000 mujeres por añoFerlay J y cols. Globocan 2002. IARC 2004.
MéxicoMéxico
6,0006,000
13,00013,000
En México es la 1a causa de muerte
por cáncer
Nuevos casos cada año: ~ 500,000Nuevos casos cada año: ~ 500,000
Muertes cada año: ~ 270,000 Muertes cada año: ~ 270,000
América del NorteAmérica del Norte
14,50014,500
6,0006,000
Se estima que en 2050 podrían llegar a
diagnosticarse más de 1 millón de casos cada año
Las tres inequidades:
1. Acceso desigual a los servicios de salud en mujeres pobres. 2. Mala calidad y escasa infraestructura en DOC en área rural. 3. Inequidad de género: Es una enfermedad propia de mujeres
Mayores tasas de mortalidad
- Área Rural - Menor cobertura de Pap - Multiparidad - Sin Seguridad Social - Analfabetismo - Sur de México
Cáncer cervical, un reflejo de INEQUIDAD
<9
<10<7
>12
Tasas de mortalidad por CACU, 2005
Por 100,000 mujeres
102, 544 muertes Durante los últimos 25 años
América Central y del SurAmérica Central y del Sur
Incidencia Mortalidad
LOS 7 CÁNCERES MÁS FRECUENTES EN LA MUJER: INCIDENCIA Y MORTALIDAD
LOS 7 CÁNCERES MÁS FRECUENTES EN LA MUJER: INCIDENCIA Y MORTALIDAD
GLOBOCAN 2002
6,4
7,3
7,6
11,4
13,2
29,2
40,3
0 10 20 30 40 50 60 70
MAMA
CERVIX
COLON/RECTO
ESTÓMAGO
PULMÓN
OVARIO
CORPUS 4,2
5,1
7,0
7,4
8,7
13,6
13,9
0 10 20 30 40 50 60 70
MAMA
CERVIX
ESTÓMAGO
PULMÓN
COLON/RECTO
HÍGADO
PÁNCREAS
Virus del Papiloma Humano.
VPH: especie del VPH: especie del génerogénero Papiloma, Papiloma, familiafamilia PapovaviridaePapovaviridae
Existen Existen >>200 VP200 VP
~~100 VP afectan humanos = 100 VP afectan humanos = VPHVPH Doble cadena de ADN ADN11
Afectan piel y mucosas (30 tipos)Afectan piel y mucosas (30 tipos) Clasificados comoClasificados como
VPH de VPH de alto riesgoalto riesgo (oncogénicos) (oncogénicos)22
16, 18,16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 8259, 68, 73 y 82
VPH de VPH de bajo riesgobajo riesgo (no oncogénicos) (no oncogénicos) 6, 11,6, 11, 42, 43, 44 42, 43, 44
Icosahédrico, ~55 nm en diámetroIcosahédrico, ~55 nm en diámetro
1. De Villiers E-M. Virology 2004; 324: 17-27; 2. Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278–85.
Image source: GSK Biologicals
Adquisición del VPH
• Todas las mujeres sexualmente activas están en riesgo de adquirir una infección por VPH oncogénico, que puede causar cáncer cérvico uterino
• Se estima que hasta un 50–80% de las mujeres adquirirá una infección por VPH en su vida
• Hasta el 50% de esas infecciones será causada por un tipo oncogénico de VPH
1. Gravitt PE et cols. Infect Dis Clin North Am 2005; 19: 439–58. 2. Bosch FX et cols. J Clin Pathol 2002; 55: 244–65. 3. Burk RD. Hosp Pract (Off Ed) 1999; 34:
103–11. 4. Baseman JG et cols. J Clin Virol 2005; 32 Suppl 1: S16–24. 5. Ho GY et cols. N Engl J Med 1998; 338: 423–8. 6. Brown DR et col. J Infect Dis 2005;
191:182–92. 7. Bosch FX et cols. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 3–13.
Cambios en Epitelio Escamoso Cervical Causado por Infección por el VPH
*CIN = cervical intraepithelial neoplasiaAdapted from Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med. 2003;349:1555–1564.
Cérvix normalCérvix normal Infection VPH Infection VPH (CIN* 1)(CIN* 1)
Cáncer Cervical Cáncer Cervical (CIN* 3)(CIN* 3)
Estimación Mundial de la enfermedad relacionados al VPH y al diagnóstico
Cáncer Cervical : 0.493 million1
Lesiones precancerosas /Alto grado: 10 million2
Lesiones cervicales de Bajo Grado: 30 million2
Condiloma genital: 30 million3
Atribuible a tipos de VPH oncogénicos
Atribuible a tipos de VPH NO-
oncogénicos
Infección por VPH sin detección de anormalidades: 300 million2
1. Parkin DM, Bray F, Ferkay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:1–6.
Evolución de la Infección por VPH.
Lesiones intraepiteliales escamosas Lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado de bajo grado (LSIL)(LSIL)
Lesiones intraepiteliales Lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado escamosas de alto grado (HSIL)(HSIL)
Carcinoma Carcinoma invasorinvasor
TamizadoTamizadoTratamientoTratamiento
TiempoTiempo AñosAñosMesesMeses
Epitelio Epitelio normal normal
Infección VPH;Infección VPH;coilocitosiscoilocitosis
NIC INIC I NIC IINIC II NIC IIINIC III
Infección Persistente VPHInfección Persistente VPH
Mecanismo de infección
• Infecta el epitelio a través de micro abrasiones1
• Entra a las células epiteliales basales y el ADN se libera para integrarse a la célula huésped2
• Se replica en las células y se queda todo el tiempo en el intraepitelio3 El VPH se oculta del
sistema inmune
1. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13
2. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22
3. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16
Cervical Epithelium
Epitelio Cervical
El sistema inmune puede fallar para evitar una infección viral y progresión de la enfermedad debido a que el virus:1
• Se queda todo el tiempo en el intraepitelio
• No causa muerte celular ni inflamación
• Disminuye el metabolismo antiviral en la célula reduciendo la eficacia de las células con antígenos1
1. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22
¿Cómo el VPH evade el sistema inmune?
Los niveles detectables de anticuerpos solamente se presentan en ~50% de las mujeres después de infección natural1
En las mujeres que tienen niveles detectables de anticuerpos después de infección natural, sus niveles de anticuerpos son bajos2
Los niveles bajos de anticuerpos pueden no conferir protección contra reinfección1
1. Viscidi R y colaboradores. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: 324-27
2. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22
Los niveles de anticuerpos por infección natural no son una protección confiable1
Inmunidad por infección natural: limitaciones
Niveles de Prevención
PREVENCIÓN PRIMARIA
PREVENCIÓN SECUNDARIA
PREVENCIÓN TERCIARIA
--Posponer edad de inicio de vida sexual.
-Práctica de relacionessexuales monogámicas.
-Uso consistente de - condón.
Pob
lació
n t
ota
l exp
uesta
s
a f
acto
res d
e r
iesg
o.
Bajo Costo
Imagen visual.cervical asistida.
Desarrollo
Tecnológico
- PAP + VPH.
-Autotoma
vaginal.
- E6 y E7
PAP.-Thin Prep. -Asa diatérmica.
-Crioterapia.-Laserterapia.
Tra
t am
ien
t o
invasiv
o -Conización con bisturí en frío.-Histerectomía.-Quimioterapia.-Radioterapia.
VACUNAS TERAPEUTICASCONTRA NIC
- Induce regresión.
VACUNAS PROFILÁCTICAS CONTRA VPH.
Exposición a riesgo:
Infección por VPH.
Muerte
Infección persistente por
VPH.
Acciones para mejoría en la
calidad de vida.-Clínica del dolor.
--Apoyo psicosocial familiar.
Tra
t am
ien
t o
Con
ser v
ad
or
HISTORIA NATURAL DEL CÁNCER CERVICOUTERINO
Pruebas de detección
Programas poblacionales de DOC:
Tratamiento y rehabilitación.
-Chlamydia trachomatis-Herpes-2-Inmunosupresión-Multiparidad.-Hormonales anticonceptivos.
-Efectividad.-Eficiencia.
-Cobertura ampliada.-Satisfacción de la
usuaria.
Int e
racció
n
20 30 40 50 60 70Edad
Epitelio normal.
Regresión espontánea
40-60%
Lesiones intraepiteliales de bajo grado.
Regresión espontánea.
30-40%
Evolución10-20%
Lesiones intraepiteliales de alto grado.
Cáncer invasor.
Integridad del
Sistema Inmune.
Transformación Neoplásica
No exposición a factores de riesgo.
• Evidencia epidemiológica irrefutable
• Riesgo relativo más alto que el de
tabaquismo y cáncer pulmonar
• Riesgo de infección a lo largo de la vida:
~80%
Vineis P. et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:99-106/Lorincz A. et al. Obstet Gyncecol 1992;79:328-37/Brown DR. et al. J Infect Dis 2005;191:182-92/Koutsky L. et al. Am J Med 1997;102:3-8/Bosch FX. et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:3-13
Por cada millónmillón de mujeres con infección por VPH de alto riesgo:
McIntosh N. Documento sobre estrategia JHPIEGO. 2000.
100,000100,000 desarrollarán anomalía citológica cervical
8,0008,000 desarrollarán NIC III (carcinoma in situ)
1,6001,600 desarrollarán cáncer cervical invasivo
2
2.32.21.41.3
1.21.00.70.6
0.50.31.2
4.4
53.5
2.6
17.26.7
2.9
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
XOther
827368395156593558523331451816 71%
Especie A9 Especie A9 (relacionados a (relacionados a 1616) = ) = 3131/33/35/52/58 /33/35/52/58
Especie A7Especie A7 (relacionados a 18) = 39/45/59/51/56
81%
VVirus
PPapiloma HHumano
Inserción de gene L1
Paso 2
Paso 3
Ensamblaje
Paso 1
Infección yReplicación de Baculovirus
Purificación
Extracción
Baculovirus
GARDASILGARDASIL®1®1 CervarixCervarix®2®2
Tipos de VPH
Concentraciones por dosis en μg 20/40/40/20 20/20
Tecnología para producir PPV de L1
LevaduraProceso de ensamblado/ reensamblado registrado
comercialmente para mayor estabilidad
Sustrato de células de insecto
AdyuvanteAAHS
Sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo
(Merck & Co., Inc.)
AS04Hidróxido de aluminio + 3-desacil-monofosforil
lípido A (MPL, Corixa/GSK)
Dosis de adyuvante 225 µg 500 µg /50 µg
6 11 16 18 16 18
Antígeno + adyuvante
10000
1000
100
10Suer
o cL
IA T
GM
, mM
U/m
(esc
ala
log 10
)
6054363024181276320 1* * vacunación
Gardasil®
Infección natural
10000
1000
100
10Suer
o cL
IA T
GM
, mM
U/m
(esc
ala
log 10
)
6054363024181276320 1
Meses
* * * vacunación
≥ 65%seropositividad
VPH 16
VPH 18Infección natural
Gardasil® estudio fase II
Adaptado de Olsson SE, et al. Vaccine 2007; 25:4931–4939; Villa LL, et al. Vaccine 2006; 24:5571–5583.
Gardasil®
≥ 99%seropositividad
cLIA = competitive Luminex immunoassay, GMT = título geométrico medio Gardasil® es una marca registrada de Merck & Co. Inc..
OMS 61%
100% seropositividad
Meses luego de 1a. vacunación
PRE = pre-vacunación; * Por ELISA. Análisis combinado de HPV-001/007/023 en la subcohorteAdaptado de Roteli-Martins CM, et al. ESPID 2010; Datos en archivo: GSKBio_WWMA_DoF051_1_2010.
HPV-023HPV-007HPV-001
1
1000
100
10
10000
PRE [M51-M56]
[M7] [M12] [M18] [M33-M38]
[M39-M44]
[M45-M50]
[M57-M62]
[M63-M68]
[M69-M74]
[M75-M76]
[M77-M82]
[M83-M88]
[M89-M94]
[M95-M101]
1
1000
100
10
10000
PRE [M51-M56]
[M7] [M12] [M18] [M33-M38]
[M39-M44]
[M45-M50]
[M57-M62]
[M63-M68]
[M69-M74]
[M75-M76]
[M77-M82]
[M83-M88]
[M89-M94]
[M95-M101]
100% seropositividad
Niveles anticuerpos Infección natural
=
Nivel de anticuerpo ≥11 veces mayor que
el nivel de una infección natural
Nivel de anticuerpo ≥10 veces mayor que
el nivel de una infección natural
Cervarix® es una marca registrada de GSK
PATRICIA (GSK)• Doble-ciego, aleatorizado, Doble-ciego, aleatorizado,
controlado con placebocontrolado con placebo• 18,644 mujeres18,644 mujeres• Edad: 15–25 añosEdad: 15–25 años• 14 países14 países
FUTURE I y II (MSD)• Doble-ciego, aleatorizado, Doble-ciego, aleatorizado,
controlado con placebocontrolado con placebo• 17,622 mujeres17,622 mujeres• Edad: 16-26 añosEdad: 16-26 años• 13 países13 países
• Imposible hacer una comparación en igualdad de términos• Diferencias en: poblaciones estudiadas, características de cohortes, métodos de análisis estadístico
Ambas vacunas han demostrado eficacia
> 98% en la prevención de lesiones NIC 2 + (en cohorte sin exposición previa)
1. Paavonen J, Naud P, Salmeron CM, et al. End-of-study results of PATRICIA: a phase III efficacy study of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in young women. Abstract presented at IPV 2010, Palais des Congrès, Montreal, Canada, July 3-8, 2010. 2. Muñoz y cols. JNCI 2010;102:325
Controversias actuales en la prevención primaria de VPH
• Vacuna Bivalente vs 16 y 18
• Un mayor nivel de eficacia cuando se utiliza adyuvante AS04– Referido por un estudio de comparación
• Se documentan mayores niveles de inmunogenicidad• Mayor duración de inmunidad?
– No se conocerá su efecto hasta en 20 años
– No se conoce el umbral mínimo de protección
VACUNA VPH
Prioridad política y de salud pública
Carga de la enfermedad
Otras intervenciones
Criterios económicos
y financieros
Eficacia, calidad y seguridad
OPS/OMS
Criterios para la introducción de la vacuna
*Efe
ctivi
dad
de la
vac
una
95%
2 674 niñasSe necesitan vacunar para evitar un caso
de CACU dentro de los siguientes 25 años
69 457 niñasSe necesitan vacunar para evitar una
muerte por CACU dentro de los siguientes 25 años
Niñas 12 años
Vacu
naci
ónPr
even
ción
prim
aria
Vacuna $240.00 USD
249 mujeresSe necesitan tamizar con VPH para
diagnosticar oportunamente un caso de CACU
4 572 mujeresSe necesitan tamizar con VPH para evitar eventualmente una muerte
Mujeres>= 35 años
Detección de VPH
Prevención secundaria
Prueba VPH $12.00 USD
VacunaciónPrevención primaria
Niñas 12 años
A futuro de 25 años
Detección de VPHPrevención secundaria
Mujeres>= 35 años
Acción inmediata
Costo para detectar oportunamenteCosto para prevenir
$428,000 USD $3,700 USD
un caso
Costo para evitar Costo para evitar eventualmente
$11,100,000 USD $68,600 USD
una muerte
• ¿A quien vacunar?¿A quien vacunar?
– Mujeres 9 años en adelante Mujeres 9 años en adelante ✔✔– Niñas 4-6 añosNiñas 4-6 años– Hombres homosexualesHombres homosexuales– Pacientes VIH+Pacientes VIH+– Vacunación Universal (hombres y mujeres)Vacunación Universal (hombres y mujeres)
El precio de la vacuna será determinante El precio de la vacuna será determinante para ampliar la cobertura en países en para ampliar la cobertura en países en vías de desarrollovías de desarrollo
• Para prevenir las neoplasias por VPH NO basta solo vacunar
• Programas de tamizaje de alta calidad• Empleo de métodos de biología molecular• Hacerle llegar estos recursos a quien más lo
necesita
Cancer incidence according to the preventive strategy in Mexico
0
0,0002
0,0004
0,0006
0,0008
0,001
0,0012
0,0014
Age
Incid
en
ce r
ate
Incidencia e impacto de estrategias preventivas
Sin intervención
Pap
Vacuna VPH
Vacuna VPH + Pap
• Las vacunas contra VPH se encuentran disponibles comercialmente.
– Ningún país en Latinoamérica las ha introducido en el esquema de vacunación universal.
• Existe una fuerte presión de la industria farmacéutica en países con ingresos medios
– para incorporarla como una política de salud.
• Latinoamérica tiene una incidencia y mortalidad por cáncer cervical entre 3 y 10 veces mayor que países industrializados.
• El PIB es un criterio recomendado de OMS para implementar políticas de inmunización contra VPH.
– PIB y presupuesto en salud es considerablemente más bajo en Latinoamérica.
• Un análisis de costo efectividad de vacuna de VPH en México, determinó:
– Las estrategias de prevención secundaria son más costo efectivas para mujeres adultas
• 1 668 USD para Papanicolaou y 1 728 USD para captura de híbridos.
• Vacunación contra VPH en niñas de 12 años de edad (3 000 a 8 401 USD)
• Vacunación universal contra VPH en niñas menores de 12 años, debieran tener un costo:
• No mayor de 18 USD por dosis.
Las vacunas contra VPH se encuentran disponibles comercialmente.
Ningún país en Latinoamérica las ha introducido en el esquema de vacunación universal.
Existe una fuerte presión de la industria farmacéutica en países con ingresos medios para incorporarla como una política de
salud.
Latinoamérica tiene una incidencia y mortalidad por cáncer cervical entre 3 y 10 veces mayor que países industrializados.
El PIB es un criterio recomendado de OMS para implementar políticas de inmunización contra VPH. PIB y presupuesto en salud es
considerablemente más bajo.
Un análisis de costo efectividad de vacuna de VPH en México, determinó:
Las estrategias de prevención secundaria son más costo efectivas para mujeres adultas
• 1 668 USD para Papanicolaou y 1 728 USD para hybride capture.
• Vacunación contra VPH en niñas de 12 años de edad (3 000 a 8 401 USD)
Vacunación universal contra VPH en niñas menores de 12 años, debieran tener un costo:
No mayor de 18 USD por dosis.