6a. acetylcholine 2014

6.

Φάρμακα και Νευρικό Σύστημα: Ακετυλοχολίνη

6. Φάρμακα και Κεντρικό Νευρικό Σύστημα

Δομή του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

Νευροδιαβιβαστές 1. Ακετυλοχολίνη

Βιοσύνθεση, αποθήκευση και υδρόλυση της ακετυλοχολίνης Φάρμακα που επηρεάζουν τη σύνθεση, την αποθήκευση, την απελευθέρωση και την απενεργοποίηση της ακετυλοχολίνης Οργάνωση του χολινεργικού συστήματος Χολινεργικοί υποδοχείς

220 Κεφάλαιο 6

Δομή του Νευρικού Συστήματος

Το Νευρικό σύστημα αποτελείται από το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (εγκέφαλο και νωτιαίο μυελό) και το Περιφερικό Νευρικό Σύστημα (τα νεύρα).

Ο εγκέφαλος αποτελείται από 3 περιοχές:

1. τον πρόσθιο εγκέφαλο (εγκεφαλικά ημισφαίρια και διεγκέφαλος)

2. το στέλεχος (μεσεγκέφαλος, γέφυρα και προμήκης μυελός)

3. την παρεγκεφαλίδα.

Εικόνα 6.1 Οι τρεις περιοχές του εγκεφάλου: ο πρόσθιος εγκέφαλος, το στέλεχος και η παρεγκεφαλίδα. Από Φυσιολογία του ανθρώπου, Vander και Τσακόπουλος, 2001.

Τα εγκεφαλικά ημισφαίρια (δεξί και αριστερό) αποτελούνται από:

1. Τη φαιά ουσία. Είναι τα σώματα των νευρώνων, τα οποία βρίσκονται στον εγκεφαλικό φλοιό (ένα εξωτερικό κέλυφος), το σημείο όπου γίνεται η τελική ρύθμιση των συστημάτων που ελέγχουν την κίνηση των σκελετικών μυών και όπου συλλέγονται οι βασικές προσαγωγές πληροφορίες, και στους υποφλοιϊκούς πυρήνες, τα βασικά γάγγλια, τα οποία παίζουν σημαντικό ρόλο στον έλεγχο της κίνησης και της στάσης, ο θάλαμος, ο υποθάλαμος κλπ..

2. Τη λευκή ουσία: Οι άξονες των νευρώνων που καλύπτονται από μυελίνη. Εικόνα 6.2 Τομή ανθρώπινου εγκεφάλου όπου διακρίνεται η φαιά ουσία, τα σώματα των νευρώνων

(εγκεφαλικός φλοιός και υποφλοιικοί πυρήνες) και η λευκή ουσία, οι εμμύελοι νευράξονες. Από Φυσιολογία του ανθρώπου, Vander και Τσακόπουλος, 2001.

Φλοιός – Φαιά ουσία

Λευκή ουσία

Φάρμακα και Νευρικό Σύστημα: Ακετυλοχολίνη 221

Ο διεγκέφαλος αποτελείται από: Το θάλαμο: κέντρο ανάλυσης και επεξεργασίας των πληροφοριών που αποστέλλονται από

τα αισθητήρια όργανα στο φλοιό. Παίζει επίσης ρόλο κλειδί στην προσήλωση της προσοχής. Τον υποθάλαμο: ελέγχει την ομοιόσταση του εσωτερικού περιβάλλοντος καθώς επίσης τη

συμπεριφορά που έχει να κάνει με την αυτοσυντήρηση (πχ. πρόσληψη τροφής και νερού...) Μερικές αλληλοσυνδεόμενες μεταξύ τους περιοχές του πρόσθιου εγκέφαλου που αποτελούνται από φαιά και λευκή ουσία μπορούν να συνταξινομηθούν σε ένα λειτουργικό σύστημα που ονομάζεται μεταιχμιακό σύστημα. Το μεταιχμιακό σύστημα αποτελείται από το θάλαμο, τον υποθάλαμο, τον ιππόκαμπο, την αμυγδαλή και τους οσφρητικούς βολβούς.

Σχετίζεται με τη μάθηση, τη συναισθηματική εμπειρία και συμπεριφορά και ένα ευρύ φάσμα ενδοκρινικών λειτουργιών. Βλάβη της αμυγδαλής → ηρεμία. Βλάβη οπίσθιου υποθαλάμου → οργή. Εικόνα 6.3 Το μεταιχμιακό σύστημα αποτελείται από το θάλαμο, τον υποθάλαμο, τον ιππόκαμπο, την αμυγδαλή και τους οσφρητικούς βολβούς. Από Φυσιολογία του ανθρώπου, Vander και Τσακόπουλος, 2001.

Το στέλεχος

Όλες οι νευρικές ίνες που μεταφέρουν πληροφορίες μεταξύ νωτιαίου μυελού, πρόσθιου εγκέφαλου και παρεγκεφαλίδας περνούν από το στέλεχος. Ο σχηματισμός που διέρχεται από την κεντρική περιοχή του στελέχους και αποτελείται από χαλαρά συνδεδεμένα σώματα νευρώνων μαζί με δέσμες αξόνων ονομάζεται δικτυωτός σχηματισμός. Οι νευρώνες του δικτυωτού σχηματισμού έχουν μακρείς νευράξονες, οι οποίοι νευρώνουν όλες σχεδόν τις περιοχές του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού, και επειδή απελευθερώνουν βιογενείς αμίνες επηρεάζουν όλα τα επίπεδα του νευρικού συστήματος. Ο δικτυωτός σχηματισμός παίζει ρόλο στις κινητικές λειτουργίες, στον έλεγχο του καρδιαγγειακού και αναπνευστικού συστήματος και στους μηχανισμούς που ρυθμίζουν τον ύπνο και το ξύπνιο στάδιο συνείδησης και την προσήλωση της προσοχής. Επιπλέον, το στέλεχος περιέχει πυρήνες που συμμετέχουν στην επεξεργασία των πληροφοριών των 10, από τα 12 ζεύγη εγκεφαλικών ή κρανιακών νεύρων, τα οποία νευρώνουν τους μύες, τους αδένες, τους αισθητήριους υποδοχείς της κεφαλής και πολλά όργανα του θώρακα και της κοιλιάς. Η παρεγκεφαλίδα: Είναι σημαντικό κέντρο συντονισμού των κινήσεων και του ελέγχου της στάσης και της ισορροπίας.

Ο νωτιαίος μυελός Βρίσκεται μέσα στον οστέινο σωλήνα που σχηματίζεται στη σπονδυλική στήλη.

Αποτελείται από φαιά ουσία (περιέχει τα σώματα των νευρώνων και έχει όψη γκριζωπή) και από λευκή ουσία (αποτελείται από ομάδες εμμύελων αξόνων).


Εικόνα 6.4 Ο νωτιαίος μυελός βρίσκεται μέσα στον οστέινο σωλήνα και αποτελείται από φαιά και λευκή ουσία. Από Φυσιολογία του ανθρώπου, Vander και Τσακόπουλος, 2001.

Το περιφερικό νευρικό σύστημα αποτελείται από τα κρανιακά και τα νωτιαία νεύρα.

Το πσυνδέον

Οι ναπόληξη

περιφερικό νται άμεσα

Νευροδιαβ

νευροδιαβιβη στη συνα

νευρικό σύστον εγκέφ

βιβαστές

βαστές είναιαπτική σχισ

ύστημα αποφαλο. Είναι

ι χημικά σήσμή. Η επα

Φ

οτελείται ααισθητήρια

ήματα που αακόλουθη σ

άρμακα και Ν

από 12 ζευγα και κινητή

απελευθερώσύνδεσή του

Νευρικό Σύσ

γάρια κρανρια.

ώνονται απόυς σε ειδικ

στημα: Ακετυ

νιακών νεύρ

ό την προσυκούς υποδοχ

υλοχολίνη 2

ρων που

υναπτική χείς των

223


μετασυναπτικών νευρώνων, παροδικά αλλάζει το ηλεκτρικό δυναμικό των κυττάρων-στόχων οδηγώντας σε μια μεγάλη ποικιλία μετασυναπτικών αποτελεσμάτων. Υπάρχουν συγκεκριμένα κριτήρια που πρέπει να πληρεί μια ουσία για να θεωρείται νευροδιαβιβαστής:

1. Πρέπει να βρίσκεται μέσα στον προσυναπτικό νευρώνα. 2. Πρέπει να απελευθερώνεται ως απάντηση στην προσυναπτική εκπόλωση, και η

απελευθέρωση πρέπει να είναι Ca2+-εξαρτώμενη. 3. Ειδικοί υποδοχείς της ουσίας πρέπει να βρίσκονται στο μετασυναπτικό νευρώνα.

Εικόνα 6.5 Τα τρία κριτήρια που πρέπει να πληρεί μια ουσία για να θεωρείται νευροδιαβιβαστής. Από Neuroscience, Purves et al, 2001.

Σε αντίθεση με τις ορμόνες, οι οποίες μέσω του αίματος μεταφέρονται σε μεγάλες

αποστάσεις και ενεργοποιούν τον ιστό-στόχο τους, οι νευροδιαβιβαστές δρουν μόνο στο γειτονικό τους περιβάλλον, σε απόσταση μικρότερη του μm. Στην περίπτωση ενός επιμήκους κινητηρίου νευρώνα, του οποίου ο άξονας φτάνει το ένα μέτρο, ο νευροδιαβιβαστής παράγεται στο σώμα, μεταφέρεται μέσω του άξονα φτάνει στο συναπτικό άκρο, όπου και απελευθερώνεται για να δράσει μέσα στο εύρος της συναπτικής σχισμής.

Εικόνα 6.6 Η δράση του νευροδιαβιβαστή περιορίζεται τοπικά στο χώρο όπου απελευθερώνεται, επηρεάζοντας μόνο ένα νευρώνα (Α), περισσότερους από έναν (Β) ή ένα μυϊκό κύτταρο. Από Neuroscience, Purves et al, 2001.

(Α) (Β) (Γ)


Henry Dale

Otto Loewi

Ακετυλοχολίνη Ο Henry Dale, βιολόγος απόφοιτος του Cambridge, απομόνωσε την ακετυλοχολίνη στα

Welcome Laboratories, μετά από ένα “lucky accident”. Σε ένα δείγμα ερυσίβης που του στείλανε το 1913 για έλεγχο ποιότητας ρουτίνας υπήρχε μια μόλυνση που οφείλονταν στο βακτήριο Bacillus acetylcholini. Η ερυσίβη φυσιολογικά δεν περιέχει ακετυλοχολίνη, αλλά μουσκαρίνη. Όταν αυτό το εκχύλισμα της μολυσμένης ερυσίβης εισάγονταν με

ένεση στις φλέβες αναισθητοποιημένης γάτας, προκαλούσε πλήρη αναστολή του καρδιακού ρυθμού, και επειδή προφανώς ήταν ακατάλληλο για να κυκλοφορήσει ως φάρμακο, πήρε όλη την παρτίδα για περαιτέρω ανάλυση. Οι πρώτες σκέψεις ήταν ότι το ενεργό συστατικό θα μπορούσε να είναι η μουσκαρίνη, η οποία ήταν γνωστή για τη δράση της, αλλά μετά από απομόνωση βρέθηκε πως ήταν η ακετυλοχολίνη.

«We got that thing out of our silly ergot extract. It is acetyl-choline, a most interesting

substance. It is much more active than muscarine though so easily hydrolysed that is action, when it is injected into the blood stream is remarkably evanescent , so it can be given over

and over again with exactly similar events».

H Ερυσίβη “το βλαβερό σπυρί στον κόκκο του σταχυού”

είναι ο μύκητας Claviceps purpurea, που προσβάλει τους κόκκους της σίκαλης, και παράγει αλκαλοειδή. Το μεγαλύτερο ποσοστό των αλκαλοειδών είναι η

εργοταμίνη και το LSD.

Η ακετυλοχολίνη είναι ο πρώτος νευροδιαβιβαστής που

ανακαλύφθηκε, και μαζί με αυτόν εδραιώθηκε η έννοια της χημικής διαβίβασης στο νευρικό σύστημα (Otto Loewi, 1921). Ο Loewi έδειξε ότι επιβραδύνεται ο καρδιακός ρυθμός όταν βυθίσουμε μια καρδιά βατράχου σε διάλυμα Ringer στο οποίο προηγουμένως είχαμε βυθίσει μια άλλη καρδιά βατράχου, που είχε βραδυκαρδία λόγω διέγερσης του πνευμονογαστρικού νεύρου (vagus nerve) 1 . Εκείνο που απέδειξε ο Loewi είναι ότι η διέγερση του πνευμονογαστρικού νεύρου μεταδίδεται στην καρδιά μέσω ενός χημικού διαβιβαστή, τον οποίο ονόμασε

Vagusstoff (vagus substance: ουσία του πνευμονογαστρικού). Απέδειξε επίσης ότι αυτή η ουσία-διαβιβαστής έχει παρασυμπαθητική δράση

στην καρδιά, ακόμη και χωρίς την παρουσία του πνευμονογαστρικού νεύρου.

1 Ως γνωστό, η διέγερση του παρασυμπαθητικού NΣ, μέσω του πνευμογαστρικού νεύρου προκαλεί επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού, ενώ η διέγερση του συμπαθητικού προκαλεί επιτάχυνση.

ergot


Εικόνα 6.7 Το πείραμα του Loewi που αποδεικνύει τη χημική νευροδιαβίβαση. Ο Loewi έδειξε ότι επιβραδύνεται ο καρδιακός ρυθμός όταν βυθίσουμε μια καρδιά βατράχου σε ρυθμιστικό διάλυμα στο οποίο προηγουμένως είχαμε βυθίσει μια άλλη καρδιά βατράχου, που είχε βραδυκαρδία λόγω διέγερσης του πνευμονογαστρικού νεύρου (vagus nerve).

Και πάλι κατά τύχη, τo 1929 ο Sir Ηenry Hallett Dale2, ψάχνοντας για την ενδογενή

ισταμίνη, αναγνώρισε την ακετυλοχολίνη ως φυσικό συστατικό του οργανισμού και την ταυτοποίησε με τη vagustoff του Loewi.

Η ακετυλοχολίνη (ΑCh) είναι ο μόνος νευροδιαβιβαστής που δεν είναι αμινοξύ ή δεν προέρχεται από αμινοξέα. Βιοσύνθεση, αποθήκευση και υδρόλυση της ακετυλοχολίνης

Η ακετυλοχολίνη (ΑCh) συντίθεται από το Ακετυλοσυνένζυμο Α και τη χολίνη με τη βοήθεια του ενζύμου ακετυλοτρανσφεράση της χολίνης (ChAT):

2 Το 1936, ο Dale και ο Loewi πήραν το βραβείο Nobel για τις μελέτες τους πάνω στη χημική νευρική διαβίβαση.


To ακετυλοσυνένζυμο A (CoA) που χρησιμοποιείται για τη σύνθεση της ακετυλοχολίνης προέρχεται κυρίως από τη γλυκόζη (μέσω γλυκόλυσης) και από τη διάσπαση του κιτρικού οξέος. Μια τρίτη πηγή ακετυλοCoA είναι το οξικό οξύ, το οποίο όμως χρησιμοποιείται μόνο από ορισμένους ιστούς, πχ. τους νευράξονες του αστακού, το ηλεκτρικό όργανο του ψαριού Τorpedo κλπ. Ανεξάρτητα από την προέλευσή του, το ακετυλοCoA συντίθεται στα μιτοχόνδρια και μεταφέρεται στο κυτταρόπλασμα, όπου πραγματοποιείται η αντίδραση της σύνθεσης της ΑCh. Η χολίνη βρίσκεται στις τροφές (λαχανικά, αυγά κλπ) και επιπλέον συντίθεται στο ήπαρ. Δεν συντίθεται στον εγκέφαλο. Μεταφέρεται από το αίμα στον εγκέφαλο, σε ελεύθερη μορφή ή ως φωσφατιδυλοχολίνη. Και οι δυο μορφές περνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό με τη βοήθεια ειδικών μεταφορέων, που βρίσκονται στη μεμβράνη των ενδοθηλιακών κυττάρων των τριχοειδών αγγείων.

Εικόνα 6.8 Ένα χολινεργικό συναπτικό κυστίδιο, και τα κυριότερα στοιχεία από τα οποία

αποτελείται. Το εσωτερικό του περιέχει ACh, ΑΤP, GTP και ιόντα Ca2+. Ανάμεσα στις πρωτεΐνες της κυστιδικής μεμβράνης είναι ο μεταφορέας της ACh, VAChT, αλλά και πρωτεΐνες, αισθητήρες ασβεστίου που παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της εξωκύτωσης, όπως η συναπτομπρεβίνη (VAMP) και η συναπτοταγμίνη.

Η ακετυλοχολίνη στη συνέχεια εισέρχεται με τη βοήθεια ενός ειδικού μεταφορέα της,

VAChT (vesicular ACh transporter) μέσα στα συναπτικά κυστίδια, όπου και αποθηκεύεται. Μετά από μια νευρική διέγερση, τα κυστίδια συντήκονται με τη μεμβράνη απελευθερώνοντας την ακετυλοχολίνη στη συναπτική σχισμή, όπου υδρολύεται μέσα σε λίγα msec. Η ακετυλοχολίνη διασπάται, υδρολύεται από τις χολινεστεράσες, σε οξικό οξύ και χολίνη.

VAChT


Επειδή όμως οι χολινεστεράσες υδρολύουν όλους τους εστέρες της χολίνης (η ACh είναι οξικός εστέρας της χολίνης) τις διακρίνουμε σε δύο κατηγορίες: τις ειδικές ακετυλοχολινεστεράσες, οι οποίες υδρολύουν ταχύτερα τους οξικούς (ΑCh) από τους βουτυρικούς εστέρες της χολίνης, και τις ψευδοχολινεστεράσες για τις οποίες ισχύει το αντίστροφο. Γενικά, ο νευρικός ιστός περιέχει τις ειδικές ακετυλοχολινεστεράσες, ενώ οι εξωνευρικοί ιστοί περιέχουν συνήθως τις ψευδοχολινεστεράσες. Μετά την υδρόλυση της ΑCh, περίπου το 35-50% της χολίνης μεταφέρεται από τη

συναπτική σχισμή πίσω στον προσυναπτικό νευρώνα, μέσω ενός Na+-εξαρτώμενου συστήματος μεταφοράς.

Η ακετυλοχολίνη βρίσκεται στο Περιφερικό νευρικό σύσημα (είναι ο νευροδιαβιβαστής του

παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος, καθώς επίσης και του σωματικού κινητήριου συστήματος που ελέγχει την εκούσια κίνηση των σκελετικών μυών) και στον εγκέφαλο.

Οργάνωση του χολινεργικού συστήματος στο Παρασυμπαθητικό ΝΣ

Επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού

Διέγερση σιελόρροιας

Συστολή κόρης οφθαλμού

Συστολή αεραγωγών

Διέγερση της δραστηριότητας του εντέρου

Πυελικά νεύρα

Σύσπαση της ουροδόχου κύστης, ούρηση

Διέγερση της πέψης


Οργάνωση του χολινεργικού συστήματος στον εγκέφαλο

Ενώ η αναγνώριση των χολινεργικών συνάψεων στο Παρασυμπαθητικό Νευρικό Σύστημα υπήρξε εύκολη, η ανίχνευση των χολινεργικών οδών στο ΚΝΣ έγινε σχετικά πρόσφατα με τη βοήθεια εξειδικευμένων τεχνικών, όπως η ανοσοϊστοχημία, η αυτοραδιογραφία και η ιστοχημία. Οι χολινεργικοί νευρώνες είναι δύο ειδών: νευρώνες τοπικών κυκλωμάτων ή διάμεσοι νευρώνες, δηλ. νευρώνες που ξεκινούν και καταλήγουν στην περιοχή του εγκεφάλου όπου βρίσκονται, και νευρώνες προβολής, οι οποίοι συνδέουν δύο ή περισσότερες διαφορετικές περιοχές Οι περιοχές στις οποίες βρίσκονται οι διάμεσοι χολινεργικοί νευρώνες είναι ο κερκοφόρος και ο φακοειδής πυρήνας, το οσφρητικό φύμα και το σύμπλεγμα των Νησίδων του Calleja. Οι χολινεργικοί νευρώνες προβολής είναι οργανωμένοι σε δύο υποπληθυσμούς: α/ οι νευρώνες, τα σώματα των οποίων βρίσκονται στον πυρήνα της διαγώνιας ταινίας (tegmental dorsal), στο βασικό πυρήνα (nucleus basalis), στο μεγαλοκυτταρικό πεδίο (poma) και τον έσω διαφραγματικό πυρήνα (medial septal nucleus), και προβάλλουν σε όλη την έκταση του τηλεγκέφαλου, β/ οι νευρώνες, τα σώματα των οποίων βρίσκονται στους σκελογεφυρικούς (pedunculopontine tegmental, tpp) και πλαγιοραχιαίους (dorsal lateral tegmental, dlt) καλυπτρικούς πυρήνες, και προβάλλουν ανοδικά προς το θάλαμο και σε περιοχές του διεγκέφαλου και καθοδικά προς το δικτυωτό σχηματισμό και τους πυρήνες των κρανιακών νεύρων.


Εικόνα 6.11 Σχηματική απεικόνιση των κύριων χολινεργικών οδών στον εγκέφαλο. Οι χολινεργικοί νευρώνες προβολής είναι οργανωμένοι σε δύο υποπληθυσμούς: α/ οι νευρώνες, τα σώματα των οποίων βρίσκονται στο βασικό πυρήνα (nucleus basalis), στον έσω διαφραγματικό πυρήνα (medial septal nucleus) και στον πυρήνα της διαγώνιας ταινίας (nucleus of diagonal band) και προβάλλουν σε όλη την έκταση του τηλεγκέφαλου, β/ οι νευρώνες, τα σώματα των οποίων βρίσκονται στους σκελογεφυρικούς (pedunculopontine tegmental) και πλαγιοραχιαίους (dorsal lateral tegmental) καλυπτρικούς πυρήνες, και προβάλλουν ανοδικά προς το θάλαμο και σε περιοχές του διεγκέφαλου και καθοδικά προς το δικτυωτό σχηματισμό και τους πυρήνες των κρανιακών νεύρων.

ΦΑΡΜ

Έχουνδεν έχοναφθαλναφθοκ

Μια ε

αναστείγνωστότκινητήρvivo, τοαναστολτου εγκνα περάχρησιμο

ΦΑΡΜ

Το φαναστέλχρήση, χ

NVP

Η

ΜΑΚΑ ΠΟΥ Α

ν βρεθεί λίγουν και εξεοβινυλο-πυινόνη) που

εναλλακτικήίλουμε την τερα φάρμαριοι νευρώνο ημιχολίνιλείς της Chκεφάλου, πράσει τον αιοποιείται ως

ΜΑΚΑ ΠΟΥ Ε

φάρμακο πλλοντας τονχρησιμοποι

Ημιχολίνιο (H

ΑΝΑΣΤΕΛΛΟ

γοι αναστολειδικευμένηυριδίνη) καβρέθηκε στ

ή μέθοδος επαναπρόσ

ακα, το ημιες που επωιο αναστέλλhAT. Ωστόσρέπει να ενέιματο-εγκεφς εργαλείο έ

ΕΠΗΡΕΑΖΟΥ

που επηρεν κυστιδικό ιείται για ερ

Ζιγκλ

HC-3)

Βεσαμι

ΟΥΝ ΤΗ ΣΥΝ

λείς της ακη δράση. Οαι ένα συτο τσόφλι τω

για την ανσληψη της ιχολίνιο-3 (άστηκαν μελει τη σύνσο, αν θέλοέσουμε το ηφαλικό φραέρευνας στα

ΥΝ ΤΗΝ ΑΠΟ

άζει την μεταφορέαρευνητικούς

λόνη

ικόλη

Φ

ΝΘΕΣΗ ΤΗΣ Α

κετυλοτρανσΟι δύο γνωσυστατικό πων καρυδιώ

ναστολή τηςχολίνης σ

(ΗC-3) και ε HC-3, έχονθεση της Aουμε να επηημιχολίνιο ααγμό. Το Hα ζώα και στ

ΟΘΗΚΕΥΣΗ

αποθήκευσα της είναι ης σκοπούς.

Κ


ΑΚΕΤΥΛΟΧ

σφεράσης τστότεροι ανπου ονομάών (Haubrich

ς σύνθεσηςστη χολινερη τριαιθυλουν συναπτιACh πιο αηρεάσουμε απευθείας στC3 δεν έχετα in vitro π

ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΠ

ση της ακη βεσαμικόλ

Καρυδιά Jugl

Τ


ΟΛΙΝΗΣ της χολίνηςαναστολείς άζεται ζιγκh, 1976).

ς της ακετυργική απόλο-χολίνη (Τικά κοκκία αποτελεσματους χολιντον εγκέφαει κλινική χπειράματα.

ΠΕΛΕΥΘΕΡΩ

κετυλοχολίνλη ή ΑΗ513

lans nigra

Τριαίθυλο-χο


ς (ChAT), οείναι ο NVκλόνη (5-

υλοχολίνης ληξη. Δυο ΤΕC). Χολιάδεια από

ατικά από όνεργικούς ναλο γιατί δενχρήση, αλλ

ΩΣΗ ΤΗΣ AC

νης στα κ38. Δεν έχει

λίνη (TEC)


οι οποίοι VP (4,1-ΟΗ-1,4-

είναι να είναι τα ινεργικοί ACh. In ότι τους νευρώνες ν μπορεί ά συχνά

Ch

κυστίδια ι κλινική

231

232 Κεφάλαιο

Τοξίνε

ΤοξίνπαράγονΤο C

συντηρηεξαιρετιτη δηλη

ο 6

ες που ανασ

ες οι οποίνται από τα

Clostridium ημένες τροφικά τοξικέςητηρίαση β

στέλλουν την

ίες αναστέα βακτήρια C

botulinum, φές, παράγες (1γρ είναι βοτουλίωση

ν απελευθέρω

έλλουν τηνClostridiumένα αναερει επτά τοξαρκετό για

η ή αλλαντπα

βατοτοτοανπρτο

εξμηSc

ωση της ακε

ν απελευθέm botulinumρόβιο βακτήξίνες βοτουλα να σκοτώτίαση, κύριαράλυση ποΟι τοξίνες αριά και μιαοξίνης είναιοξίνης σε οξίνη μπαίνναστέλλει τροκαλώνταςοξίνης έχει δΟι τοξίνξειδικευμένηχανισμός chiavo et a

ετυλοχολίνης

ρωση της και Clostriήριο που σλίασης Α-Gσει 350.000ιο σύμπτωμου οδηγεί σετης βοτουα ελαφριά αι ιδιαίτερα σσυγκεκριμνει μέσα στην απελευς παράλυσδραστικότηνες της α την απτους ανακl, ο οποίος

ς

ACh, είναidium tetaniσυναντάται G, μεγάλες π0 άτομα). Εμα της οποε θάνατο απλίασης αποαλυσίδα. Η σημαντική γένους τύποστο προσυυθέρωση τηση. Η ελαφτα πρωτεάσβοτουλίασ

πελευθέρωσκαλύφθηκε έδειξε ότι

αι οι τοξίνi. συνήθως σπρωτεΐνες 1Είναι υπεύθοίας είναι ηπό ασφυξία.οτελούνται βαριά αλυσγια τη στόχεους συνάψυναπτικό άκης ακετυλοφριά αλυσσης. σης ανασση της Aτο 1992 αοι τοξίνες

νες που

σε κακά 150 kDa θυνες για η μυϊκή . από μια σίδα της ευση της ψεων. Η κρο και οχολίνης, σίδα της

στέλλουν ACh. Ο από τον Β, D, F

έχουν πκυστιδίωβρέθηκεοποίες ε

Η βασυγκεκρμεμβράν

πρωτεολυτικων, συναπτε ότι οι τοξεπίσης εμπλ

αριά αλυσίδριμένους τύνης του π

κή δραστηρτομπρεβίνη-ξίνες Α, C κλέκονται στη

δα της τοξίνύπους συνάπροσυναπτικ

ριότητα στο-2, η οποία και Ε στοχεην εξωκύτω

νης είναι ιδάψεων (ιδιαίκού νευρών

Φ

οχεύοντας τπαίζει κρίσ

εύουν άλλεςωση των κυσ

διαίτερα σηίτερα ακετυνα και εισ


η μεμβρανισιμο ρόλο ς πρωτεΐνεςστιδίων.

ημαντική γιαυλοχολίνης)σέρχεται μ


ική πρωτεΐνστην εξωκύς (SNAP-25

α τη στόχευ). Συνδέεταμε ενδοκυττ

συναπ Η

είναι διασπενδοκυφτάσεκυτταελαφρτοξίνη

πρωτετύπουπρωτεείναι σύντη

νευροτις απ


νη των συνύτωση. Παρ5 και συντα

υση της τοαι σε πρωτετάρωση μέπτικά κυστίδελαφριά σε θέσ

άσει κκυττάρωσης ει ρόπλασμα. ριά αλυσίδης

δραστεάσης. Η υ Α πρωτεολεΐνη SNAP-απαραίτητηηξη κυστιδί

απελευδιαβιβαστέολήξεις του


ναπτικών ράλληλα αξίνη), οι

ξίνης σε εΐνες της έσα στα δια. αλυσίδα ση να κυστίδια και να

στο Η

δα της έχει

τικότητα τοξίνη

λύει την -25, που η για τη ίων που υθερώνει ς από υ άξονα.

233


Το 20ρυτίδωνΤα αποτ

Το C

περιγράκαι η τοεξειδικε

δράσης

ο 6

002 επετράν στο μέτωπτελέσματα δ

Clostridium άφηκαν απόοξίνη του τευμένη τους

της είναι πα

άπει η κυκλπο, ανάμεσδιαρκούν απ

tetani παρό τον Ιπποκρτετάνου έχες δράση. Αν

αρόμοιος μ

λοφορία τηα στα φρύδπό 6-8 μήνε

ράγει την ράτη 2000 ει παρόμοιαναστέλλει τ

ε τις τοξίνες

ης ΒΤΧ-Α δια. Σήμεραες.

τοξίνη τουπριν: σπαστα δομή με ττην απελευθ

ς του βοτου

Τρεις βοτουλίασDysport®τύπου-Bεμπόριο γκοσμετολοΤο 1973

χρησιμοποπειράματακυκλοφόρχρησιμοποθεραπεία τ

(Botox Coα η χρήση τ

υ τετάνου,τική παράλτις τοξίνες τθέρωση όλω

υλισμού.

μορφές τσης τύπ

® and Xeomi(MyoBloc®για ιατρικήογία. 3, το Smith-οίησε τηα σε πιθήκρησε για οιήθηκε σε του στραβισ

smetic) γιατης είναι ευ

τα συμπτώλυση και σοτου βοτουλων των νευρ

της τοξίνηπου-A (Bin®) και μι

®) διατίθενή χρήση κ

-Kettlewell ην BTX-κους, και τπρώτη φοανθρώπουσμού.

α τη βελτίωυρέως διαδε

ώματα τουοβαροί σπασλισμού δεν ροδιαβιβαστ

η ανασταπελευθτου GAτης γαπό

αναστσυνάψειςυπεύθυνη

σπασπώντέτανο.

μηχ

ης της Botox®, α μορφή νται στο και στη

Institute -A σε το 1980, ορά και ς για τη

ωση των εδομένη.

οποίου σμοί. Αν έχει την τών. Πχ. τολή της θέρωσης

ABA και γλυκίνης

τις ταλτικές ς είναι η για τις κρίσεις

ν στον Ο

χανισμός


Τοξίνες που αυξάνουν την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης

H α-λατροτοξίνη, μια 130 kDa πρωτεΐνη που βρίσκεται στο δηλητήριο της αράχνης «μαύρης χήρας», Latrodectus mactans, προκαλεί μαζική απελευθέρωση της ΑCh. Είναι μια μη ειδική ουσία, που δρα ως ισχυρό ιονοφόρο δισθενών κατιόντων, συνεπώς μεγάλη ποσότητα ιόντων Ca2+ εισέρχονται στο συναπτικό άκρο του νευρώνα προκαλώντας τη μαζική εξωκύτωση όλων των κυστιδίων.

Η λατροτοξίνη συνδέεται επίσης στον υποδοχέα της λατροφιλίνης (latrophilin), ο οποίος

είναι G-protein coupled receptor που ενεργοποιεί μια Gαq/11. Η G πρωτεΐνη στη συνέχεια ενεργοποιεί τη PLC, η οποία αυξάνει την IP3, η οποία με τη σειρά της οδηγεί στην απελευθέρωση των Ca2+ από το ΕΔ. Η αύξηση του Ca2+ οδηγεί στην εξωκύττωση της ακετυλοχολίνης. Ένας άλλος στόχος, όπου συνδέεται η λατροτοξίνη είναι η νευρεξίνες, πρωτεΐνες υπεύθυνες για τη δημιουργία και διατήρηση της σύναψης.


ΦΑΡΜΟι αν

αντιστρΟι αν

συνέχειεσερίνηιθαγενείσπασμογλαυκώ

Η νεονευρομυσυστημ

ο 6

ΜΑΚΑ ΠΟΥ Αναστολείς ρεπτοί. ντιστρεπτοία αποσυνδέη. Απομονώίς στη Νιγηούς, κώμα ώματος (αυξ

οστιγμίνη τυϊκή σύναψατικά στην

ΑΝΑΣΤΕΛΛΟτης ακετυ

ί συνδέονταέονται. Ο πώθηκε το ηρία σαν δηλκαι θάνατ

ξάνει την πα

τριτοταγής ψη, αλλά καναισθησία

Νεοστιγμίν

ΟΥΝ ΤΗΝ ΑΠυλοχολινεστ

αι στο ένζπιο γνωστός1964 από λητήριο, ποτο. Η φυσαροχέτευση

αμίνη, αντκαι στο Κα. Χρησιμοπ

η

ΠΕΝΕΡΓΟΠΟτεράσης εί

ζυμο για πς αντιστρεπτα φασόλιου προκαλούσοστιγμίνη του υδατο

AlzheimmemorεκκένωθεραπεΧρησ

θεραπεπροκαλσκοπολφαρμάκ

τιστρεπτός ΚΝΣ. Χρησποιείται επί

ΟΙΗΣΗ - ΥΔΡίναι δυο ε

περιορισμένπτός αναστοια Calabar,ύσε σύγχυσχρησιμοποειδούς υγροmer καθώςry, και ωση. Πρόσεία της ορθοσιμοποιείταεύσει τα σλεί η υπλαμίνης κκων.

αναστολέασιμοποιείταιίσης για την

ΟΛΥΣΗ ΤΗΣειδών: αντ

νη χρονικήολέας είναι, τα οποίαση, απώλειαοιείται για ού), χορηγες βελτιώνεκαθυστερε

σφατα χρηοστατικής υαι ως ασυμπτώματπερβολική και άλλων

ας της AChι στη myaν κατακράτη

Σ ACh τιστρεπτοί

περίοδο ι η φυσοστια χρησιμοπα αντανακλατη θεραπ

είται σε ασθει την shoεί τη γσιμοποιήθηυπότασης. αντίδοτο γτα του ΚΝδόση αταντιχολιν

hE, με δράasthenia graηση ούρων.

και μη

και στη ιγμίνη ή ποιούσαν αστικών, πεία του θενείς με ort term γαστρική ηκε στη

για να ΝΣ που ροπίνης, νεργικών

άση στη avis και

Η τακ(tacrineαναστολσυμπτωαπαγορε

Οι μ

ακετυλοαντιστρεντομοκπου χρηφραγμόοποία οχολινερεφίδρωσυποδοχετο θάναφωσφόρ

κρίνη είναι ) συντέθηκλέας AChEωμάτων στοευτεί στις Η

μη αντιστροχολινεστερρεπτοί ανακτόνο) και ησιμοποιούν προκαλώνοδηγεί στηγικές συνάση, βρογχοσείς απευαισατο. Ευτυχώρου-ενζύμου

Τακρ

αντιστρεπτκε από τονE που δραο AlzheimΗΠΑ, λόγω

ρεπτοί αναράση για μέαστολείς είτα διϊσοπρόνται στο χηντας ταχύτα συσσώρευάψεις στονσυστολή, θσθητοποιούνώς έχουν βρυ, αναγεννώ

ρίνη

ός αναστολν Adrien Aα στο ΚΝΣmer, με το των πολλών

αστολείς έχέρες ή βδομίναι τα οόπυλο-φωσημικό πόλεατη απενεργυση της Aν εγκέφαλοολή όραση νται, δεν μπρεθεί αντίδώντας το εν

Φ

λέας της ACAlbert στο Σ, ο οποίοόνομα Coν ανεπιθύμη

χουν παραμάδες (μέχριοργανοφωσσφοφθορίδιαεμο. Και ταγοποίηση τ

ACh τόσο σο. Η αύξησκαι εμετό.

πορούν πλέοοτα, όπως εργό ένζυμο


ChE, με δράUniversity

ος κυκλοφόognex. Η κητων παρεν

ατεταμένη ι να ξανασυσφορικά, όα (DFP), γνα δυο διαπετης κεντρικστη νευρομση της ACΌσο όμωςον να απαντη πραλιδοξο.


άση στη στy of Sydneόρησε για κυκλοφορίανεργειών τη

δράση, αυντεθεί καινόπως το πνωστά και ωερνούν τονκής και περμυϊκή σύναCh αρχικάς παρατείνεττήσουν στηνξίμη, η οπο


το ΚΝΣ. Η y. Είναι ο τη βελτίω

α του έχει ς.

αναστέλλοντνούριο ένζυπαραθείο ως «αέρια νν αιματοεγκριφερικής Aαψη, όσο κά προκαλεί ται, οι χολιν ACh επιφοία σπάει τ


τακρίνη πρώτος

ωση των σήμερα

τας την υμο). Μη (γνωστό νεύρων» κεφαλικό AChE, η και στις έντονη

ινεργικοί φέροντας ο δεσμό

237


Εστέρες του καρβαμικού οξέος

Οργανοφωσφορικά

Παραθείο

Αντιστρεπτοί αναστολείς

Μη Αντιστρεπτοί αναστολείς

ChAT NVP, Ζιγκλόνη

Ημιχολίνιο

Βεσαμικόλη

•Λατροτοξίνη•Τοξίνες βοτουλίασης•Τοξίνες του τετάνου

Φάρμακα που μειώνουν την ακετυλοχολίνη

-

--

-

•Φυσοστιγμίνη•Νεοστιγμίνη•Τακρίνη

•Παραθείο•Σαρίνη

- Φάρμακα που αυξάνουν την ακετυλοχολίνη

•Λατροτοξίνη+


Εικόνα 6.10 Σχηματική παράσταση μιας χολινεργικής σύναψης και τα σημεία δράσης διαφόρων φαρμάκων.

1.H απελευθέρωση της ACh αναστέλλεται από τις τοξίνες του βοτουλισμού και του τετάνου. 2. Η ακετυλοχολινεστεράση αναστέλλεται αναστρέψιμα από τη φυσοστιγμίνη και μη αναστρέψιμα από το παραθείο.

3. Αναστολείς της επαναπρόσληψης της χολίνης είναι το ημιχολίνιο 3 (HC-3). 4. Αναστολέας της πρόσληψης της χολίνης μέσα στα κυστίδια είναι η βεσαμικόλη.

Χολινεργικοί υποδοχείς

Για κάθε ένα από τους νευροδιαβιβαστές, υπάρχουν πολλοί χημικά διακριτοί μεμβρανικοί υποδοχείς που χαρακτηρίζονται ως υπότυποι υποδοχέων (receptor subtypes). Η εικόνα περιπλέκεται επιπλέον από το γεγονός ότι πολλοί υποδοχείς συνδέονται με πολλαπλά συστήματα μεταγωγής στο ίδιο ή σε διαφορετικά κύτταρα. Αυτή η πολυμορφία σηματοδοτικών μηχανισμών επιτρέπει στον ίδιο νευροδιαβιβαστή να προκαλεί εκπόλωση σε ένα κύτταρο-στόχο και υπερπόλωση σε έναν άλλο. Παρόμοια, η απάντηση σε ένα νευροδιαβιβαστή μπορεί να είναι άμεση, μέσα σε λίγα msec, ή καθυστερημένη μετά από εκατοντάδες msec. Η ύπαρξη υποτύπων υποδοχέων οδήγησε στην ανακάλυψη ή στη

Botulinum toxin Λατροτοξίνη

Physostigmine Parathion

Vesamicol

HC‐3


δημιουργία αγωνιστών ή ανταγωνιστών, οι οποίοι εξειδικευμένα μιμούνται ή αναστέλλουν την απόκριση του νευροδιαβιβαστή μέσω ενός συγκεκριμένου υποτύπου. Οι εξειδικευμένοι αγωνιστές και ανταγωνιστές σε ένα συγκεκριμένο υπότυπο, έχουν τεράστια αξία, τόσο σε κλινικό επίπεδο όσο και στην πειραματική ανάλυση της δράσης του φαρμάκου. Οι χολινεργικοί υποδοχείς κατατάσσονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες: τους

μουσκαρινικούς και τους νικοτινικούς. Αυτοί οι δύο τύποι υποδοχέων ανακαλύφθηκαν το 1914 από τον Sir Henry Dale: οι υποδοχείς που ενεργοποιούνται από τη μουσκαρίνη και αναστέλλονται από την ατροπίνη ονομάστηκαν μουσκαρινικοί (mAChRs), ενώ αυτοί που ενεργοποιούνται από τη νικοτίνη και αναστέλλονται από το κουράριο νικοτινικοί (nAChRs). Παρότι και οι δύο υπότυποι ενεργοποιούνται από ένα κοινό ενδογενή νευροδιαβιβαστή διαφέρουν πολύ και ως προς τη μοριακή τους δομή και ως προς τον τρόπο δράσης τους. Επίσης, μπορούν να διαφοροποιηθούν επιπλέον με βάση την ηλεκτροφυσιολογική τους δράση, αλλά και την ικανότητα ορισμένων φαρμάκων να δρουν ως εξειδικευμένοι ανταγωνιστές τους.

Μουσκαρινικοί υποδοχείς Οι μουσκαρινικοί υποδοχείς είναι ″αργοί″ υποδοχείς που δρουν μέσω πρωτεϊνών G και

συνδέονται με διάφορα συστήματα μεταγωγής (αδενυλοκυκλάση, φωσφολιπάση C, D, A2 και γουανυλική κυκλάση). Το τελικό αποτέλεσμα της ενεργοποίησής τους είναι το άνοιγμα ή κλείσιμο καναλιών ιόντων Κ+, Ca2+, και συνεπώς η εκπόλωση ή υπερπόλωση του κυττάρου. Οι αρχικές φαρμακολογικές μελέτες με αγωνιστή τη μουσκαρίνη (ένα αλκαλοειδές του

δηλητηριώδους μανιταριού Amanita muscaria) και ανταγωνιστή την ατροπίνη (ένα αλκαλοειδές των φυτών της οικογένειας Solanaceae) έδειχναν έναν ομογενή πληθυσμό μουσκαρινικών υποδοχέων. Η ανακάλυψη, στη συνέχεια, ανταγωνιστών οι οποίοι παρουσίαζαν διαφορετική συγγένεια για τους μουσκαρινικούς υποδοχείς ανάλογα με τον

ιστό, έδιαφορε

Οι

εμπλέκο

φερε στο ετική καταν

M1, M4 κονται σε πο

Μ1

ΚΝΣ

φως πέντενομή στον εγ

και M5 υποολύπλοκες α

Μ

Καρδ

ε νέους υπγκέφαλο ο κ

οδοχείς εκφαπαντήσεις

2

διά

Φ

πότυπους μκαθένας.

φράζονται του ΚΝΣ,

Μουσκαρινυποδοχε

Μ1

Λείοι Μύες


μουσκαρινικ

κυρίως στοόπως η μνή

νικοί είς

ς


κών υποδοχ

Στο περσύστημαυποδοχειστούς σμεταγαγγπαρασυμ(καρδιά, εξωκριννικοτινικβρίσκοντσκελετικνευρώνοεκούσιουχολινεργστα σώμμεταγαγγτου παρακαι του σσυστήμα

ο ΚΝΣ. Αήμη, η προσ

Μ4

ΚΝΣ


χέων (M1-

ριφερικό νευρα, οι μουσκαρείς βρίσκονταστόχους των γλιακών μπαθητικών ν λείους μύεςνείς αδένες), κοί υποδοχείται στους κούς μύες, οιονται από τουυς κινητήριουγικούς νευρώματα των γλιακών νευρασυμπαθητικσυμπαθητικοατος.

Αυτοί οι υπσοχή, η εγρ

Μ5

ΚΝΣ


M5), με

ρικό ινικοί αι στους

νεύρων ς, ενώ οι ίς

ι οποίες υς υς ώνες, και

ρώνων κού, αλλά ού

ποδοχείς ρήγορση,

Σ

241


και αναλγησία. Οι M1 υποδοχείς βρίσκονται επίσης στα τοιχωματικά κύτταρα του στομάχου και στα αυτόνομα γάγγλια.

Οι M2 υποδοχείς εκφράζονται κυρίως στην καρδιά. Η ενεργοποίηση των M2 υποδοχέων ελαττώνει τη συχνότητα των αυτόματων εκπολώσεων του φλεβόκομβου, την ταχύτητα αγωγής του κολποκοιλιακού κόμβου και συνεπώς το ρυθμό της καρδιάς.

Οι M3 υποδοχείς εκφράζονται στα επιθηλιακά κύτταρα αγγείων, στους εξωκρινείς αδένες και στους λείους μύες. Η ενεργοποίηση των M3 υποδοχέων προκαλεί χάλαση των λείων μυών των αγγείων, βρογχοσύσπαση και έκκριση των αδένων.

ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΜΕΤΑΓΩΓΗΣ. Οι πέντε μουσκαρινικοί υπότυποι χρησιμοποιούν κοινά συστήματα μεταγωγής: Οι M1, M3 και M5 είναι κυρίως θετικά συνδεδεμένοι με μια PLC, και κατά δεύτερο λόγο επηρεάζουν τη δράση μιας PLA2 και μιας PLD. Οι μουσκαρινικοί υπότυποι Μ1, Μ3, Μ5 (όπως και όλοι οι υποδοχείς που προκαλούν αύξηση της ΙΡ3) αυξάνουν το ενδοκυτταρικό Ca2+ με δύο τρόπους: 1/ ενεργοποιώντας, μέσω της ΙΡ3, την έξοδο του Ca2+ από το ενδοπλασματικό δίκτυο και 2/ ενεργοποιώντας την είσοδο του Ca2+ μέσω 3 τύπων καναλιών Ca2+: αυτών που ρυθμίζονται άμεσα από τους υποδοχείς (άμεση σύνδεση καναλιού/υποδοχέα, με την παρεμβολή πρωτεΐνης G), αυτών που ρυθμίζονται έμμεσα, μετά την πάροδο ορισμένου χρόνου, από την αύξηση της ΙΡ3 και τέλος αυτών που ανοίγουν μετά από το άδειασμα των ενδοκυτταρικών αποθηκών ασβεστίου που προκαλεί η αύξηση των ΙΡ3. Οι μουσκαρινικοί υποδοχείς Μ1, Μ3 και Μ5 ενεργοποιούν όλους τους τύπους καναλιών Ca2+. Οι υποδοχείς M1 μέσω της αύξησης του Ca2+ και της ενεργοποίησης μιας Ca2+/καλμοντουλίνη κινάσης (CaM-II) φωσφορυλιώνουν τα ασβεστιο-εξαρτώμενα κανάλια Κ+ και ελέγχουν με έμμεσο τρόπο, τη ροή ιόντων Κ+. Το κύριο σύστημα μεταγωγής των υποδοχέων M2, όπως και των υποδοχέων M4, είναι η αδενυλοκυκλάση. Μέσω μιας πρωτεΐνης Gi συνδέονται αρνητικά με μια αδενυλοκυκλάση. Πρόσφατα ανακαλύφθηκε η αρνητική σύνδεση των Μ2 με μια γουανυλική κυκλάση μέσω μιας πρωτεΐνης Gi/o. Οι υποδοχείς Μ2 επίσης προκαλούν μια ασθενή αλλά σημαντική ενεργοποίηση της υδρόλυσης των ΡΙ, πολύ μικρότερη από αυτή που προκαλούν οι Μ1. Οι υποδοχείς Μ1 και Μ2 ενεργοποιούν δύο διαφορετικές PLC μέσω διαφορετικών πρωτεϊνών G: οι Μ2 ενεργοποιούν μια PLCβ2 μέσω του συμπλέγματος των βγ υπομονάδων της πρωτεΐνης Gi-ευαίσθητης στην τοξίνη του κοκκύτη (Gi-PTX sensitive), ενώ οι υποδοχείς Μ1 ενεργοποιούν μια PLCβ1 μέσω της α-υπομονάδας της πρωτεΐνης Gq-μη ευαίσθητης στην τοξίνη του κοκκύτη (Gq-PTX insensitive). Σε αντίθεση με τους υποδοχείς Μ1 οι οποίοι κλείνουν κανάλια Κ+ και διεγείρουν τους νευρώνες, οι υποδοχείς Μ2 ανοίγουν τα κανάλια GIRK (G protein activated inward rectifier channels) και σαν συνέπεια αυξάνουν την αγωγιμότητα των ιόντων Κ+ και προκαλούν υπερπόλωση αναστέλλοντας τη διέγερση των νευρώνων. Ο τύπος αυτός των καναλιών υπάρχει σε μεγάλες ποσότητες στην καρδιά, αλλά εκφράζεται και στον εγκέφαλο. Ειδικά στην περιοχή της ραφής το άνοιγμα των καναλιών GIRK από τους Μ2AChRs αναστέλλει τη διέγερση ενός υποπληθυσμού σεροτονινεργικών νευρώνων που έχουν σημαντική δράση στο μηχανισμό του πόνου. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων Μ2 κλείνει τα κανάλια ασβεστίου τύπου Ν, μέσω μιας πρωτεΐνης Gο-ευαίσθητης στην ΡΤΧ. Μετά την ενεργοποίηση της Gαο από τον υποδοχέα απελευθερώνονται οι βγ υπομονάδες οι οποίες μπλοκάρουν το άνοιγμα του καναλιού. Το κλείσιμο των καναλιών Ca2+ (τύπου Ν) που βρίσκονται στις απολήξεις των νευρώνων, είναι υπεύθυνο για την ανασταλτική δράση των προσυναπτικών Μ2 στην απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης.

Οι μουσκενδοκυττπαραγωγ

Η μ

υποδοχέστη ξηρ

Οι M

μάθησηλειτουρστον εγπεπτιδίοείναι μκόβεταιυποδοχέτο οποίνευροδιπροκαλτης PKC

ΚαθθεραπευAF267BAlzheimδράση, οξειδωτ

Μουσ

καρινικοί υποταρικό Ca2+, γή cAMP.

μουσκαρίνηέων. Εξάγετροστομία κα

M1-μουσκαρης. Στην ασγία αυτών τγκέφαλο. Οου από την πια μεμβρανι από πρωέων (μεταξύίο μεταφέριαβίβασης. είται από τηC, υποθέτονθώς οι Μ1 υυτικός στόχB) αναπτύχmer. Αυτοί ομειώνουν ττικό στρες, μ

σκαρίνη

οδοχείς M1, ενώ οι Μ2 κ

η: τεταρτοτται από το μαι για την κα

ρινικοί υποσθένεια τουτων υποδοχΟι Μ1 υποπρόδρομη βνική γλυκοωτεολυτικά ύ των οποίωρεται στις αΗ αύξησηην ενεργοποντας ότι ο μυποδοχείς πχος. Μια χθηκαν καιοι παράγονττην εναπόθεμειώνουν τη

Μ3 και Μ5 εναι Μ4 αναστέ

ταγής αμίνμύκητα Amατακράτηση

δοχείς παίζυ Alzheimeχέων και καοδοχείς αυξβ-αμυλοειδήοπρωτεΐνη πένζυμα (αων και οι Μαπολήξεις, η της απελοίηση των Μμηχανισμός παραμένουν σειρά εξειι βρίσκονττες δείχνουνεση του β-αην Tau-φωσ

Ama

Φ

νεργοποιούνέλλουν την α

νη, κοινός anita muscaη ούρων.

ζουν σημαντer, η δημιοατά συνέπειξάνoυν τηνή πρωτεΐνη που βρίσκεα-σεκρετάσεΜ1), απελευθόπου παίζ

λευθέρωσηςΜ1AChRs εδράσης εμπαμετάβλητιδικευμένωνται σε πειρν πολλά υποαμυλοειδούσφορυλίωση

anita muscar


ν την φωσφολαδενυλική κυκ

αγωνιστήςarica και χρ

τικό ρόλο σουργία του ια μειώνει τν απελευθέ(amyloid pεται στα σες) μετά αθερώνονταςζει σημαντις του β/Α4εμποδίζεταιπλέκει και τητοι κατά τηνν αγωνιστώραματικό σοσχόμενοι κς, βελτιώνοη και ενισχύ

rica


λιπάση C και κλάση και με

ς όλων τωρησιμοποιεί

στη διαδικαβ-αμυλοειτη χολινεργρωση του recursor proσώματα τωναπό ενεργος το β/Α4 αικό ρόλο σ4 αμυλοειδοι από διάφοη διέγερση ν ασθένεια,ών Μ1 (AFστάδιο για καθώς εμφαουν τη ζημίύουν τη χολ


αυξάνουν τοειώνουν την

ων μουσκαίται στο γλα

ασία της μνήιδούς ελαττγική δραστηβ/Α4 αμυλ

otein, ΑΡΡ)ν νευρώνωοποίηση ορμυλοειδές πστη λειτουρούς πεπτιδορους ανταγτης PΚC.

, είναι ένας F102B, AFτη θεραπ

ανίζουν νευρία που οφείλινεργική.


ο

αρινικών αύκωμα,

ήμης και τώνει τη ηριότητα λοειδούς ). Η ΑΡΡ ων, όπου ρισμένων πεπτίδιο, ργία της ίου που γωνιστές

πιθανός F150(S), πεία του ροτρόφο λεται σε

243


Η χολινεργική διαβίβαση μέσω των μουσκαρινικών Μ1 υποδοχέων εμπλέκεται σε λειτουργίες του εγκεφάλου όπως η μνήμη και η μάθηση, καταστροφή δε των συνάψεων τους συμβάλλει στην εμφάνιση των συμπτωμάτων της ασθένειας του Alzheimer. Η ασθένεια του Alzheimer είναι η πιο κοινή αιτία για το χάσιμο της μνήμης. Οφείλεται κυρίως στην καταστροφή των νευρικών συνάψεων και ιδιαίτερα των χολινεργικών, γλουταμινεργικών και σεροτονινεργικών συνάψεων του φλοιού και του ιππόκαμπου (περιοχές που παίζουν σημαντικό ρόλο στη λειτουργία της μάθησης και της μνήμης). Στην ασθένεια του Alzheimer μεταξύ άλλων παρατηρείται σημαντική μείωση της συγκέντρωσης της ακετυλοτρανσφεράσης της χολίνης (του ενζύμου που καταλύει τη σύνθεση της ακετυλοχολίνης), εκτεταμένη καταστροφή των χολινεργικών νευρώνων στις περιοχές του πρόσθιου εγκέφαλου, και ελάττωση των χολινεργικών υποδοχέων. Παρόλο που είναι δύσκολο να ξεχωρίσουμε τον ατομικό ρόλο των M1-M5 μουσκαρινικών υπoτύπων λόγω της έλλειψης εξειδικευμένων αγωνιστών και ανταγωνιστών, σημαντικότερο ρόλο στην εμφάνιση των συμπτωμάτων της ασθένειας του Alzheimer φαίνεται να παίζουν οι M1, M2 και M4 οι οποίοι και εμφανίζουν τη μεγαλύτερη συγκέντρωση στον πρόσθιο εγκέφαλο (forebrain). Όσον αφορά τους υποδοχείς M1 τα αποτελέσματα σχετικά με τις μεταβολές που υφίστανται σε εγκεφάλους post-mortem ασθενών με Alzheimer είναι αντιφατικά: α/ σύμφωνα με τις αρχικές μελέτες σύνδεσης ο αριθμός των m1AChRs παραμένει αμετάβλητος (Mash et al, 1985), ενώ η λειτουργική τους ικανότητα μειώνεται (Flynn et al, 1991), β/ πρόσφατες μελέτες υβριδισμού σε διάλυμα δείχνουν σημαντική ελάττωση του mRNA που κωδικοποιεί τους Μ1 υποδοχείς στην περιοχή του κροταφικού φλοιού (temporal cortex), ενώ μελέτες υβδιδισμού in situ δείχνουν 3 φορές αύξηση του mRNA των Μ1 υποδοχέων στην ίδια περιοχή, τέλος γ/ μια πρόσφατη μελέτη ανοσοκατακρήμνισης έδειξε ότι η ποσότητα της πρωτεΐνης Μ1 ελαττώνεται στο φλοιό και στον ιππόκαμπο, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμιά μεταβολή στον αριθμό των θέσεων σύνδεσης του υποδοχέα (πιθανή εξήγηση σε αυτό το παράδοξο είναι ότι η πρωτεΐνη έχασε τις θέσεις (epitopes) που αναγνωρίζουν τα αντισώματα, χωρίς να επηρεαστεί η θέση σύνδεσης του υποδοχέα (Flynn et al, 1995).

Από τα αντικρουόμενα αυτά αποτελέσματα συνάγεται ότι παρά την εκτεταμένη καταστροφή των χολινεργικών νευρώνων οι Μ1AChRs, οι οποίοι είναι μετασυναπτικοί,


μάλλον δεν επηρεάζονται σημαντικά. Συνεπώς οι εξειδικευμένοι αγωνιστές τους μπορούν να είναι πολύ πιο αποτελεσματικοί στη βελτίωση της μνήμης, συγκρινόμενοι με ουσίες οι οποίες δρουν στις κατεστραμμένες προσυναπτικές χολινεργικές απολήξεις. Η καινούρια σειρά εξειδικευμένων αγωνιστών των m1 υποδοχέων (AF102B, AF150S) φαίνεται να έχει θετικά αποτελέσματα στη βελτίωση των συμπτωμάτων της ασθένειας του Αlzheimer: ελαττώνει τη φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών ταυ (είναι φωσφοπρωτεΐνες συνδεδεμένες με τα μικροσωληνάρια). Η υπερφωσφορυλίωση των πρωτεϊνών ταυ (tau) εμποδίζει τη σύνδεσή τους στα μικροσωληνάρια, γεγονός που έχει σαν αποτέλεσμα την αποσταθεροποίηση του κυτοσκελετού που οδηγεί στη δημιουργία των νευροϊνιδιακών πλακών που εμφανίζουν οι ασθενείς με Alzheimer. Χορήγηση των αγωνιστών αυτών σε πειραματόζωα που εμφανίζουν ασθενή μνήμη προκαλεί βελτίωση. Οι εξειδικευμένοι αγωνιστές των Μ1AChRs αποτελούν μια πιο αποτελεσματική και λιγότερο τοξική φαρμακευτική θεραπεία που βελτιώνει τα συμπτώματα της ασθένειας του Alzheimer, συγκρινόμενη με τις ως τώρα θεραπείες, οι οποίες είτε χρησιμοποιούσαν μη εξειδικευμένους αγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων (πχ. το CI-979) είτε αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης (πχ. την τακρίνη) και παρουσίαζαν πολλές ανεπιθύμητες παρενέργειες

Οι μουσκαρινικοί M2 υποδοχείς εκφράζονται κυρίως στην καρδιά. Η ενεργοποίηση των

M2 υποδοχέων ελαττώνει τη συχνότητα των αυτόματων εκπολώσεων του φλεβόκομβου, την ταχύτητα αγωγής του κολποκοιλιακού κόμβου και συνεπώς μειώνει το ρυθμό της καρδιάς. Δεν υπάρχουν εξειδικευμένοι M2 αγωνιστές ούτε ανταγωνιστές.

Οι Μ3 υποδοχείς εκφράζονται στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων και προκαλούν

χάλαση των λείων μυών οδηγώντας σε αγγειοδιαστολή. Αντίθετα, οι Μ3 υποδοχείς των λείων μυών των πνευμόνων προκαλούν βρογχοσύσπαση.

Μ2 - καρδιά


Οι Μ3 υποδοχείς βρίσκονται στη μεμβράνη των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων. Η

ενεργοποίησηή τους διεγείρει τη φωσφολιπάση C, η οποία μέσω της παραγωγής ΙΡ3, οδηγεί στην αύξηση του ενδοκυτταρικού Ca2+. Το Ca2+ ενεργοποιεί τη συνθάση του ΝΟ. Το ΝΟ ως αέριος διαβιβαστής μεταφέρεται στα λεία μυικά κύτταρα, όπου ενεργοποιεί τον υποδοχέα του, τη διαλυτή γουανυλική κυκλάση. Παράγεται cGMP, το οποίο ενεργοποιεί την ΡΚG, που επάγει την χάλαση των λείων μυικών κυττάρων.

Οι Μ3 υποδοχείς βρίσκονται στους λείους μύες των βρόγχων, όπουποίησηή τους διεγείρει τη

φωσφολιπάση C, η οποία μέσω της παραγωγής ΙΡ3, οδηγεί στην αύξηση του ενδοκυτταρικού Ca2+, το οποίο προκαλεί βρογχοσύσπαση.

Μ3 υποδοχείς

Μ2

Μ3 Μ3

Μ2

Οι Μπροκαλ

Εξει

σταγόνεμυ και μειώνονσύνδρομ

Π

Βενζατρο

Μ3 υποδοχεούν σύσπασ

ιδικευμένοςες για τη θεδιευκολύνεντας την οφμο Sjogren,

Πιλοκαρπίνη

οπίνη

είς εκφράζοση.

ς αγωνιστήςεραπεία του ει τη δίοδοφθαλμική πί, με το όνομ

βCμδ

η

ονται επίση

ς των Μ3 υπγλαυκώματ

ο του υδατοίεση. Χρησιμα Salagen.

Μη εξε

βενζατροπίνCogentin. Σμειωμένης σδραστηριότη

Φ

ης στον ακτι

ποδοχέων ετος, καθώς οειδούς υγριμοποιείται

ειδικευμένονη. ΧρησιμΣτο Parkinsoσυγκέντρωσητα επιφέρε


ινωτό μυ το

είναι η πιλοπροκαλεί τορού από τοεπίσης για

ος μουσκαρμοποιείται σon, έχουμε σης DA. Αει την ι σορ


ου σφιγκτήρ

οκαρπίνη. Χοπικά σύσπο φραγμένοτη θεραπεί

ρινικός αντστη θεραπείααυξημένα ε

Αναστέλλοντρροπία στα


ρα της ίριδα

Χρησιμοποιπαση του ακ δοκιδωτό ία ξηροστομ

ταγωνιστής α του Parkinεπίπεδα ACτας τη χολβασικά γάγ


ας, όπου

ιείται ως κτινωτού πλέγμα, μίας στο

είναι η nson, ως

Ch, λόγω λινεργική γγλια.

247


Ένα

Ένα

Ένα

Ατρο

Σκοπο

Ιπρατρ

ο 6

ας άλλος μη

ας άλλος μ

ας άλλος

οπίνη

ολαμίνη

όπιο

η εξειδικευμαναστ1. ΑναΈνεσητο στα2. Ανα3. Τοοφθαλ

μη εξειδικε

μη εξειδικ

μένος μουστέλλει τη δραστέλλει τοη ατροπίνηςαμάτημα τηαστέλλει τηοπική χρήσηλμολογική ε

ευμένος μοΧαραδύναμνήμτης τκαι εως ηρ

Χπόνκοιδρααναπροκαθτου

ευμένος μοΚαθώς ηαναστολείτη θεραπ(ΧΑΠ), καβρόγχων.

σκαρινικός αράση του πνους Μ2 της κς χρησιμοπης καρδιάς.ην έκκριση ση προκαλείεξέταση.

υσκαρινικόακτηρίζεταιαμη να εξαμη. Σε μικρέταξιδιωτικήεμέτου. Σε ρεμιστικό, κΧρησιμοπονου και τιλιακές καστηριότητεαλγητικό, κολαβαίνει θώς ελαττώυ γαστρεντε

ουσκαρινικόη ακετυλοίς της και ειπεία της χαι του οξέο

ανταγωνιστνευμονογασκαρδιάς καιοιείται για

σιελογόνωνί διαστολή

ός ανταγωνι ως «ανάσααλείψει τηνές δόσεις χρής ναυτίας, απειροελάχκατευναστικιείται ως Bτης δυσφοκράμπες ες του πεπκαθώς δεν την επανεώνει την κιερικού.

ός ανταγωνοχολίνη πριδικά το ιπρχρόνιας αποος άσθματο

τής είναι η στρικού: ι αυξάνει τοτην επαναφ

ν και βλεννοτης κόρης

νιστής είναα του διαβόν ελεύθερηρησιμοποιείτης μετεγχιστες δόσεκό του ΚΝΣ

Buscopan γιορίας που ή άλλε

πτικού συστ«καλύπτει

εμφάνιση τινητικότητα

νιστής είναροκαλεί βρατρόπιο χροφρακτικήςς, προκαλώ

ατροπίνη,

ον καρδιακόφορά στη ζ

ογόνων αδένς. Διευκολύ

ι η σκοποόλου» καθώη βούληση ίται για τη θγχειρητικής εις χρησιμοΣ. ια τη θεραππροκαλείτ

ες σπαστήματος. Δι» τον πόντων συμπτα και τις εκ

αι το ιπραρογχοσυστορησιμοποιούς πνευμονοώντας διαστ

η οποία

ό ρυθμό. ωή μετά

νων. ύνει την

ολαμίνη. ς έχει τη και τη

θεραπεία ναυτίας

οποιείται

πεία του ται από σμωδικές Δεν είναι νο, αλλά τωμάτων κκρίσεις

ατρόπιο. ολή, οι ύνται για οπάθειας ολή των

Έναςχορηγείόνομα D

Οι νικ

Ο νκαναλιώαμινοτεκυστεΐνοικογέντύποι νιευαίσθηοι νευρια4β2, α

Αν φαρμακφυσιολοπυκνότηετεροπε ΘΕΣΗ

εγκεφαλΧάρη σnAChRBgtx ([κατανομ

Α) NicΥψηλή σ

Φαιά ουΚέλυφοΜέλαινστιβάδαpars coΟδοντωgyrus) ΘάλαμοΡαφή (d

Diphen

ς άλλος μη ίται μαζί μεDramamine

ικοτινικοί υπ

ικοτινικός ών (GABAAελική εξωκυνης (Cys-loνειας ονομάικοτινικών ητοι στην α-βικοί υποδοχεα4β2α5, α3βκαι πολλάκολογία τωογικός ρόλοητας στον ενταμερές.

ΣΤΟΝ ΕΓΚλικών περιοστις μελέτε

Rs: των ευαί3Η]Nic & μή των διαφ

ΚΑΤΑΝ(Α

& Cyt bindσυγκέντρωση

υσία (grey mος (putamen)να ουσία - συα (substantiompacta) ωτή ταινία (d

ος (thalamusdorsal raphe

nyldramine

εξειδικευμέε την 8-χλωρ.

ποδοχείς

υποδοχέαςA, 5-HT3 καυτταρική τη

oop). Εξαιτάζονται καιυποδοχέων

-βουγκαροτοχείς μη ευαίσβ2β4β3, και είναι γνω

ων νικοτινικος των νευρεγκέφαλο

ΚΕΦΑΛΟ. Οιοχών, αλλά ες σύνδεσησθητων στη[3Η]Cyt binφορετικών υ

ΝΟΜΗ ΤΩΝ ΝΑπό Gotti et

ding η

atter) ) μπαγής a nigra -

dentate

s) e)

8-ch

ένος μουσκρο-θεοφυλλ

ς είναι ο αι γλυκίνης)ης περιοχήτίας αυτής ι Cys-loop: οι μυϊκοί οξίνη (ομοπσθητοι στην α3β2β4α5)ωστά σχετικών υποδοχρικών υποδοο και της

ι νικοτινικοσε πολύ μι

ης γνωρίζουην α-Bgtx (nding). Λόγυπομονάδων

ΙΚΟΤΙΝΙΚΩΝ t al, Progress

Μέτρια σ

Φλοιός (Ελικα πρ gyrus) Ιππόκαμστιβάδα Υπόθεμα(subiculuΚαλύπτρΒασικός

hloro-theop

Φ

καρινικός ανλίνη, για τη

υποδοχέας-), οι οποίοι , δύο κυσττης θηλειreceptors.υποδοχείς (πενταμερείς α-βουγκαρ

), και οι επιθικά με τη χέων, ο φοχέων παρας έλλειψης

οί υποδοχείικρές συγκευμε την κα[3Η]α-Βgtxγω όμως την δεν είναι α

ΥΠΟ∆ΟΧΕΩΝs in Neurobi

συγκέντρωση

cortex) ροσαγωγίου (

μπος - πυραμ(hippoc. pyrα ιπποκάμποum) ρα (tegmentu πυρήνας του

hylline


νταγωνιστήθεραπεία τ

-πρότυπο μπεριέχουν στεΐνες, οι οιάς κυστεΐν. Μέχρι σή(α12β1γδ ή α7 και α8,οτοξίνη (ετεθηλιακοί υπμοριακή

υσιολογικόαμένει ακαθός εξειδικευ

ίς είναι παρεντρώσεις (ατανομή τω

x binding) κης έλλειψηακόμη γνωσ

Ν ΣΤΟΝ ΑΝΘiology, 1997

η

(cingulate

μιδική ram. layer) υ

um) υ Meynert


ς είναι διμεης ταξιδιωτ

μιας οικογέσε κάθε υποποίες δημιονης, οι υποήμερα είναια12βεδ), οι , και ετεροπεροπενταμεποδοχείς (ομδομή, τη

ός τους ρόόριστος, λόυμένων μο

ρόντες σε έαπό 80 έωςων δύο μεγκαι των μη ες εξειδικευστή.

ΡΩΠΙΝΟ ΕΓΚ, 53, 199-23

Χαμηλή συγ

Ιππόκαμπο στιβάδα (hmolecular lΠαρεγκεφα(cerebellumΜέλαινα ουστιβάδα (supars reticu


ενυδρικό, ττικής ναυτία

ένειας υποομονάδα τοουργούν μιοδοχείς αυι γνωστοί τνευρικοί υππενταμερείςερείς α3β4, μοπενταμερεβιοχημεία λος και κυόγω της μικρορίων για

ένα μεγάλος 4 fmols/mγάλων κατευαίσθητωνυμένων συν

ΚΕΦΑΛΟ 37)

γκέντρωση

ος - μοριακή hippocampal layer) αλίδα m) υσία- δικτυωτubstantia nigulata)


το οποίο ας, με το

οδοχέων-ους, στην ια θηλιά υτής της τέσσερις ποδοχείς ς α7/α8), α3β4α5, είς α9). και τη υρίως ο ρής τους καθένα

ο αριθμό mg prot.). τηγοριών ν στην α-νδετών η

τή gra -

249


α-Bgtx binding Υψηλή συγκέντρωση

Μέτρια συγκέντρωση

Χαμηλή συγκέντρωση

Συμπαθητικά γάγγλια

Ιππόκαμπος - οδοντωτή στιβάδα (hippocampal dentate layer) Υπόθεμα ιπποκάμπου (subiculum) Φλοιός (cortex) Παρεγκεφαλίδα (cerebellum)

Ιππόκαμπος-βοθριώδης στιβάδα (stratum lacunosum) Ενδορινικός φλοιός (cortex entorhinal) Παρεγκεφαλίδα-οδοντωτός πυρήνας (cerebellum - dentate nucleus)

Η κατανομή των νευρικών νικοτινικών υποδοχέων διαφέρει ανάλογα με τα είδη: πχ. η α3 υπομονάδα στον πίθηκο εκφράζεται κυρίως στην οδοντωτή στιβάδα του ιππόκαμπου, ενώ στον άνθρωπο σε αυτή την περιοχή δεν υπάρχει σχεδόν καθόλου, ενώ βρίσκεται στον θάλαμο και στο ραβδωτό σώμα.

Η θέση τους είναι κυρίως προσυναπτική στις απολήξεις των χολινεργικών νευρώνων ελέγχοντας, μέσω ενός feed-back μηχανισμού, την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης, αλλά και μετασυναπτική στα σώματα, αλλά κυρίως στις απολήξεις των ντοπαμινεργικών, αδρενεργικών, γλουταμινεργικών και νευρώνων GABA, ελέγχοντας την απελευθέρωση του εκάστοτε νευροδιαβιβαστή.

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΝΕΥΡΙΚΩΝ nAChRs EKTOΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ. Εκτός από τον εγκέφαλο οι νικοτινικοί υποδοχείς βρίσκονται στο σκελετικό μυϊκό ιστό (οι α4, β2 και α7 υπομονάδες), στα β-λεμφοκύτταρα, όπου ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων, στα επιδερμικά κερατινοκύτταρα (οι α3, β2 και β4 υπομονάδες), όπου ρυθμίζουν τη σύνδεση των κυττάρων, και στους μεταγαγγλιακούς νευρώνες του συμπαθητικού συστήματος.


ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ. Υπάρχουν τουλάχιστον δύο διαφορετικοί τύποι nAChRs στο νευρικό σύστημα: ο ένας τύπος έχει υψηλή συγγένεια (nM) για την α-βουγκαροτοξίνη (α-Bgtx), ενώ ο άλλος τύπος έχει χαμηλή συγγένεια (μΜ) για την α-βουγκαροτοξίνη. Οι ουσίες που χρησιμοποιούνται για τον περαιτέρω φαρμακολογικό χαρακτηρισμό των πολλών διαφορετικών συνδυασμών που δημιουργούν οι 11 πολυπεπτιδικές υπομονάδες κατατάσσονται σε τρεις κατηγορίες: αγωνιστές (ΑCh, Nic, DMPP, κυτισίνη (Cyt), ανατοξίνη-α και τα νεοανακαλυφθένα επιβατιδίνη (Epi), ABT-418, RJR-2403, SIB-1765F), ανταγωνιστές (d-τουβοκουραρίνη (d-Tub), β-διυδροερυθροϊδίνη (DHβE), μεθυλοκακονιτίνη (MLA), μεκαμυλαμίνη (Μec), κλορισονδαμίνη (Chl) και τα νεοανακαλυφθέντα ΙΜΙ και ΜΙΙ), αλλοστερικοί συνδέτες (ετερογενείς ουσίες, όπως αιθανόλη, στεροειδή, 5-ΗΤ, οι οποίες είτε ενεργοποιούν είτε αναστέλλουν τη λειτουργία των nAChRs συνδεόμενες στις αλλοστερικές θέσεις σύνδεσης). Λόγω όμως της έλλειψης εξειδικευμένων συνδετών για κάθε υπότυπο και τη μεγάλη ποικιλία των συνδυασμών που δημιουργούν οι 7 α και οι 4 β υπομονάδες, είναι πολύ δύσκολο να χαρακτηριστούν φαρμακολογικά όλοι οι υπότυποι. Για αυτό χαρακτηρίζονται με βάση τη σειρά συγγένειας που εμφανίζουν για τις προαναφερθέντες ουσίες, και η οποία εξαρτάται από το διαφορετικό συνδυασμό των α/β υπομονάδων τους: πχ, η κυτισίνη (Cyt) δρα ως ισχυρός αγωνιστής στους υποδοχείς που περιέχουν την υπομονάδα β4, ενώ ως ισχυρός ανταγωνιστής των υποδοχέων που περιέχουν την υπομονάδα β2.

ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟΙ ΝΕΥΡΙΚΟΙ ΥΠΟ∆ΟΧΕΙΣ

Ευαίσθητοι στην α-Bgtx Μη ευαίσθητοι στην α-Bgtx

Εξειδικευμένοι αγωνιστές

ανατοξίνη χολίνη DMAC

κυτισίνη ABT-418 νικοτίνη

επιβατιδίνη

Εξειδικευμένοι ανταγωνιστές α-μπουγκαροξίνη μεθυλοκακοτινίνη

διυδρο-β-ερυθροειδίνη

Αναστολείς του καναλιού - εξαμεθόνιο μεκαμυλαμίνη

Ραδιοσυνδέτες

[3Η] ή [125Ι]Bgtx

[3Η]ακετυλοχολίνη [3Η]κυτισίνη

[3Η]επιβατιδίνη [3Η]μεθυλκαρβαμυλχολίνη

[3Η]νικοτίνη

Σύστημα μεταγωγής είσοδος Ca2+ και Νa+

(Ρca/Pna 6-20) είσοδος Ca2+ και Νa+

(Ρca/Pna 0.5-6)

Μοριακή δομή: υπομονάδες

υπότυποι$

α7, α8

ομοπενταμερή α7 και α8 ετεροπενταμερή α7/α8

α2, α3, α4, α5, α6, β2, β3, β4

[α3β4, α3β4α5]# [α4β2, α4β2α5]##

[α3β2β4β3, α3β2β4α5]###

$ Δεν περιλαμβάνεται ένας μεγάλος αριθμός υποτύπων που βρίσκονται στα ωοκύτταρα. Οι υποδοχείς που αναφέρουμε βρέθηκαν στις συνάψεις των αυτόνομων γαγγλίων και στο ΚΝΣ (#), στα αισθητήρια γάγγλια και στο ΚΝΣ (##), και στην παρεγκεφαλίδα (###). O πίνακας αυτός προέρχεται από το: TiPS Supplement, 1998 Receptor & Ion Channel Nomenclature.


Οι ομομερείς υποδοχείς α7, α8 και α9 εμφανίζουν ένα διαφορετικό φαρμακολογικό προφίλ. Και οι 3 ομομερείς υποδοχείς έχουν κοινό αναστολέα τη στρυχνίνη. Ο υπότυπος α8 είναι πολύ ευαίσθητος στους αγωνιστές, αλλά λίγο ευαίσθητος στους ανταγωνιστές, σε αντίθεση με τον υπότυπο α7, ενώ ο υπότυπος α9 παρουσιάζει μια ασυνήθιστη μικτή νικοτινική-μουσκαρινική φαρμακολογία (ενεργοποιείται από την ΑCh, το DMPP και τον μουσκαρινικό αγωνιστή οξοτρεμορίνη, ενώ η νικοτίνη και μουσκαρίνη δρουν ως ανταγωνιστές του). Ο φαρμακολογικός χαρακτηρισμός των νευρικών νικοτινικών υποτύπων είναι ακόμη πιο πολύπλοκος εξαιτίας του ότι η φαρμακολογία των υποδοχέων μεταβάλλεται ανάλογα με τα είδη: πχ. Ο υπότυπος α3β2 του κοτόπουλου έχει μεγαλύτερη συγγένεια για την ACh από ότι ο α3β4, ενώ στον αρουραίο συμβαίνει το αντίθετο. ΡΥΘΜΙΣΗ. Η ρύθμιση του αριθμού των μεμβρανικών υποδοχέων είναι ένα στάδιο-κλειδί στον έλεγχο της επικοινωνίας ανάμεσα στα κύτταρα. Το γεγονός ότι τα κύτταρα έχουν ένα υψηλό βαθμό πλαστικότητας στη ρύθμιση του αριθμού των υποδοχέων περιπλέκει τη χρήση των αγωνιστών ή ανταγωνιστών ουσιών κατά τη θεραπεία, εφόσον ο υποδοχέας-στόχος αντιδρά στην ενεργοποίηση ή αδρανοποίησή του μεταβάλλοντας τον αριθμό των πρωτεϊνικών μορίων του στην κυτταρική μεμβράνη. 1/ Ο κύριος μηχανισμός ρύθμισης όλων των υποδοχέων είναι ότι η υπερενεργοποίηση που προκαλείται από τους αγωνιστές οδηγεί στην ελάττωση του αριθμού των υποδοχέων (down-regulation), ενώ η παρατεταμένη απενεργοποίηση των υποδοχέων που προκαλείται από τους ανταγωνιστές έχει το αντίθετο αποτέλεσμα (αυξάνει δηλ. τον αριθμό των υποδοχέων, up-regulation). Οι νικοτινικοί υποδοχείς ξεφεύγουν μερικώς από αυτόν το γενικό κανόνα, γιατί ενώ η παρατεταμένη χρήση ανταγωνιστών όπως η μεκαμυλαμίνη (Mec) έχει τα αναμενόμενα αποτελέσματα, η παρατεταμένη χρήση της νικοτίνης αυξάνει τον αριθμό των νικοτινικών υποδοχέων. Επίσης αυξημένος αριθμός nAChRs έχει βρεθεί στους εγκεφάλους των καπνιστών. Μια πιθανή εξήγηση για αυτή την παράδοξη up-regulation είναι το γεγονός ότι οι νευρικοί νικοτινικοί υποδοχείς απευαισθητοποιούνται πάρα πολύ γρήγορα, και συνεπώς η αδρανοποίησή τους παρουσία παρατεταμένης νικοτίνης αντισταθμίζεται με την αύξηση του αριθμού τους. Ο υπεύθυνος μηχανισμός δεν επηρεάζει το mRNA των υπομονάδων, το οποίο δεν μεταβάλλεται παρά τον αυξημένο αριθμό θέσεων σύνδεσης [3Η]Nic αλλά ελαττώνει τον ρυθμό καταστροφής (turnover) των υποδοχέων. 2/ Ο αριθμός των νικοτινικών υποδοχέων μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης. Στον άνθρωπο, οι θέσεις σύνδεσης [3Η]Nic αυξάνονται κατά την προεμβρυακή περίοδο φτάνοντας στην 27η εβδομάδα κύησης στο ψηλότερο επίπεδο από οποιαδήποτε άλλη ηλικία, ακόμη και μετά τη γέννηση. EΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΝΙΚΟΤΙΝΗΣ ΣΕ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ. Παρότι γνωρίζουμε πολλά σχετικά με τη μοριακή δομή και τη βιοχημεία των νευρικών νικοτινικών υποδοχέων, οι γνώσεις μας ως προς το φυσιολογικό τους ρόλο παραμένουν ανεπαρκείς εξαιτίας της έλλειψης εξειδικευμένων αγωνιστών και ανταγωνιστών. Η Nic και οι λιγοστές άλλες ουσίες που χρησιμοποιούνται δεσμεύονται σε όλους τους υποτύπους nAChRs. Η άμεση ή χρόνια χορήγηση νικοτίνης σε πειραματόζωα ή στον άνθρωπο διευκολύνει τη μάθηση, δυναμώνει τη μνήμη και αυξάνει την κινητική δραστηριότητα. Ενδιαφέρον είναι ότι η διευκόλυνση της μάθησης διαρκεί για ένα μεγάλο διάστημα μετά τη διακοπή χορήγησης της νικοτίνης, γεγονός που πιθανόν οφείλεται σε μεταβολή του αριθμού των υποδοχέων. Η νικοτίνη προκαλεί επίσης μια συμπεριφορά εξάρτησης (όπως η κοκαΐνη, η αμφεταμίνη και η μορφίνη). Η μοριακή βάση της εξάρτησης στη νικοτίνη προσδιορίστηκε από τους Pontieri et al (1996) και Pich et al (1997), οι οποίοι έδειξαν ότι η νικοτίνη προκαλεί εκλεκτική απελευθέρωση της ντοπαμίνης στον επικληνή πυρήνα (nucleus accumbens),


φαινόμενο το οποίο προκαλούν επίσης η μορφίνη, η αμφεταμίνη και η κοκαΐνη, υποθέτοντας ένα κοινό μηχανισμό για την εξάρτηση ουσιών. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΣΕ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ.

1. Επιληψία. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την α4, την πιο κοινή νικοτινική υπομονάδα στον εγκέφαλο, βρίσκεται στο χρωμόσωμα 20 στην περιοχή q13.2-q13.3, η οποία επίσης περιέχει το γονίδιο που είναι υπεύθυνο για την αυτοσωμική κυρίαρχη νυχτερινή επιληψία του πρόσθιου λοβού (μια μερική επιληψία που προκαλεί σύντομες, συχνές και έντονες επιληπτικές κρίσεις τη νύχτα και εμφανίζεται στην παιδική ηλικία). Βασιζόμενος σε αυτή την πληροφορία ο Steinlein et al (1995) βρήκε μια μεταλλαγμένη πρωτεΐνη α4, η οποία στο κωδικόνιο 248 έχει φαινυλαλανίνη αντί για σερίνη, και η οποία βρίσκεται μόνο στα άτομα που έχουν αυτού του είδους την επιληψία, και όχι στα φυσιολογικά άτομα. Ο μεταλλαγμένος υποδοχέας απευαισθητοποιείται γρηγορότερα και εμφανίζει ελαττωμένη δράση, γεγονότα στα οποία πιθανόν να οφείλεται αυτού του τύπου η επιληψία.

2. Το σύνδρομο του Tourette. Eίναι μια χρόνια νευροψυχιατρική ασθένεια, η οποία επιφέρει επίμονες εξωπυραμιδικές κινητικές διαταράξεις υπό μορφή tics. Κυρίως θεραπεύεται με νευροληπτικά, τα οποία όμως έχουν παρενέργειες. Η επιδερμική χορήγηση νικοτίνης με patch ελαττώνει την εμφάνιση των tics και των άλλων φωνητικών συμπτωμάτων της ασθένειας και επίσης βελτιώνει την απόκριση στα νευροληπτικά. Η θετική αυτή δράση της νικοτίνης πιθανόν οφείλεται στην απελευθέρωση της ντοπαμίνης.

3. Σχιζοφρένεια. Λόγω του υψηλού ποσοστού καπνιστών στους σχιζοφρενείς (οι καπνιστές αντιπροσωπεύουν το 90% των σχιζοφρενών, ενώ μόνο το 33% το γενικού πληθυσμού) και του γεγονότος ότι οι σχιζοφρενείς έχουν χαμηλότερο αριθμό θέσεων σύνδεσης [3Η]Cyt και [125I]α-Bgtx στον ιππόκαμπο, προτάθηκε μια πιθανή ανάμιξη των νικοτινικών υποδοχέων στη σχιζοφρένεια. Συνδυάζοντας τα δύο αποτελέσματα μπορούμε να πούμε ότι οι σχιζοφρενείς εμφανίζουν νικοτινικό έλλειμμα, το οποίο προσπαθούν να καλύψουν καπνίζοντας.

Επίσης η χορήγηση νικοτίνης βελτιώνει ένα χαρακτηριστικό σύμπτωμα των σχιζοφρενών, το Ρ50 έλλειμμα διόδου ακουστικών προκλητών δυναμικών (P50 auditory evoked potential gating deficit), το οποίο οφείλεται σε ένα γονίδιο του χρωμοσώματος 15q13-14, περιοχή όπου βρίσκεται επίσης το μεταλλαγμένο γονίδιο της πρωτεΐνης α7 (δινουκλεοτιδικός πολυμορφισμός). Η ελάττωση της P50 inhibition πιθανόν να οφείλεται στην ελαττωμένη δράση του α7 που παρατηρείται στους σχιζοφρενείς.


4. Νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Η ασθένεια του Alzheimer και η ασθένεια του

Parkinson είναι νευροεκφυλιστικές ασθένειες, οι οποίες εμφανίζουν ορισμένα κοινά παθολογικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά. Ειδικά, η χολινεργική νευροδιαβίβαση επηρεάζεται σημαντικά και στις δύο ασθένειες: α/ ο βασικός πυρήνας του Meynert, μία από τις κύριες πηγές χολινεργικής νεύρωσης του φλοιού, παρουσιάζει τη μεγαλύτερη καταστροφή νευρώνων, β/ η δραστηριότητα της ακετυλοτρανσφεράσης της χολίνης είναι ελαττωμένη στο φλοιό, γ/ ο αριθμός των νικοτινικών υποδοχέων ([3Η]Nic) εμφανίζεται μειωμένος κατά 70% στο φλοιό, στη μέλαινα ουσία και στον ιππόκαμπο. Η σημαντική αυτή ελάττωση της συγκέντρωσης του πρωτεϊνικού υποδοχέα οφείλεται σε ατελή διαδικασία μετάφρασης, γιατί τα επίπεδα του mRNA δεν επηρεάζονται. Δεν είναι ακόμη γνωστό αν η ελάττωση αυτή αφορά όλους τους νικοτινικούς υποδοχείς ή ορισμένους μόνο υποτύπους. Αν συμβαίνει το δεύτερο, εξειδικευμένα φάρμακα για το συγκεκριμένο υπότυπο θα είναι πιο δραστήρια και θα στερούνται από παρενέργειες.

Μη εξειδικευμένοι αγωνιστές μουσκαρινικών και νικοτινικών υποδοχέων

Η καρβαχόλη (carbachol) είναι μια καρβαμική χολίνη, μια θετικά φορτισμένη ένωση τεταρτοταγούς αμμωνίου. Δεν απορροφάται καλά από τη γαστρεντερική οδό και δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Συνήθως χορηγείται τοπικά στο μάτι, με σταγόνες ή ενδοφθάλμια ένεση. Η καρβαχόλη δεν μεταβολίζεται εύκολα από τις ακετυλοχολινεστεράσες, και η διάρκεια δράσης της είναι 4-8 ώρες με την τοπική χορήγηση και 24 ώρες για ενδοφθάλμια ένεση. Δεδομένου καρβαχόλη απορροφάται ελάχιστα μέσω τοπικής χορήγησης, αναμιγνύεται με το χλωριούχο βενζαλκόνιο για διευκόλυνση της απορρόφησης.

Η καρβαχόλη είναι ένας παρασυμπαθομιμητικό που διεγείρει μη ειδικά τους μουσκαρινικούς και τους νικοτινικούς υποδοχείς. Στην τοπική οφθαλμική και ενδοφθάλμια χορήγηση τα κύρια αποτελέσματά της είναι η μύση και αυξημένη παροχέτευση του υδατοειδούς υγρού. Κυκλοφορεί ως Alcon για τη θεραπεία του γλαυκώματος.

Στη γάτα και στον αρουραίο, η καρβαχόλη είναι γνωστή για την ικανότητά της να επάγει τον ύπνο REM όταν εισαχθεί με μικροένεση μέσα στο δικτυωτό σχηματισμό της γέφυρας,. μέσω της ενεργοποίησης μετασυναπτικών μουσκαρινικών χολινεργικών υποδοχέων (mAChRs ).

Εξε

Η νιτης οικαγωνιστσυσσωρτου καπως εντχρησιμο

Η νισειρά τοο οποίοιατρική

Σε νικοτίνηmg), μππαράγον

Η πτη νικο

Nicoti

ειδικευμένοι

ικοτίνη είνακογένειας Sτής των νιρεύεται σταπνού. Λειτουτομοκτόνο οποιούνται σικοτίνη πήρου το όνομάος έστειλε το

χρήση.

μικρές δόσεης), η νικοτπορεί να αποντας που συπρωταρχικήοτίνη, προκ

tiniana tabac

αγωνιστές ν

αι ένα ισχυρSolanaceae,ικοτινικών α φύλλα τωνυργεί ως χηστο παρελσήμερα ευρρε το όνομά ά του από τον καπνό κ

εις (κατά μέτίνη ενεργείοβούν μοιρυμβάλλει στή θεραπευτικειμένου να

cum

νικοτινικών

ρό παρασυμ, και ένα υποδοχέωνν φυτών. Αημικό αντιπαλθόν, ενώ ρέως. της από το ο Γάλλο πρκαι σπόρους

έσο όρο η αί ως διεγερταίες. Αυτή την εξάρτησκή χρήση τα εξαλειφθ

Jean

Φ

υποδοχέων

μπαθομιμητδιεγερτικό

ν της ακετΑποτελεί περαρασιτοκτόντα ανάλο

φυτό του κρεσβευτή στς στο Παρίσ

απόδοση εντικό σε θηλη διεγερτικση του καπντης νικοτίνηεί ζημιά π

n de Nicot V


τικό αλκαλοό φάρμακοτυλοχολίνηςρίπου το 0,6νο, για αυτόογά της ν

καπνού Nicoτην Πορτογσι το 1560,

ός τσιγάρουλαστικά, ενώκή επίδρασηνίσματος. ης είναι στηπου κάνει σ

Villemain


οειδές που βο. Είναι ένς. Συντίθετ6 έως 3,0%ό και χρησινικοτίνης, ό

otiana tabacαλία, Jean dκαι ο οποίο

υ είναι 1 mgώ οι υψηλέη είναι πιθα

η θεραπεία στην υγεία


βρίσκεται σνας εξειδικται στις ρί

% του ξηρούμοποιήθηκεόπως imid

cum, το οποde Nicot Viος το προώθ

g απορροφς ποσότητεανό ένα σημ

της εξάρτηα το κάπνισ

Νικοτίνη


στα φυτά κευμένος ίζες και ύ βάρους ε ευρέως dacloprid

οίο με τη illemain, θησε για

φούμενης ς (30-60 μαντικός

ησης από σμα. Τα

255


ελεγχόμπαστίλιεαπό την

Ένατο 93%

Εξε

Το προέρχουποδοχέτου διαφ

Το «DiscovFontanaκαρδιά.

Η κυριόαπό τοΧρησιμχειρουρακίνδυνεξαιρετι

ο 6

μενα επίπεδες, τσίχλες,ν εξάρτησή

α επίθεμα 2oτων χρηστ

ειδικευμένοι

κουράριο ονται από τηέων στην νεφράγματος.1596 ο Si

very of thea ανακάλυψ Το 1914 ο

ότερη τοξίνηο ακατέργμοποιήθηκε ργική επέμβνο εάν λαμβικά φορτισ

δα νικοτίνη ηλεκτρονικτους.

21 mg εφαρτών επέστρ

αντιστρεπτο

(curare) εη Νότια Αμευρομυϊκή ir Walter R Large, Riψε ότι το κο Henry Hal

η που περιέγαστο κουστην αναι

βαση. Η δρβάνεται απόμένες να δ

ης χορηγούκά τσιγάρα

ρμόζεται στρεψαν στο κ

οί ανταγωνισ

είναι ένα κμερική. Είνασύναψη. Αυ

Raleigh το ich, and Beουράριο δραllett Dale (1

έχεται στο κράριο το ισθησία στιράση του εό το στόμα, ιέλθουν μέ

ύνται στουή ρινικά σπ

το βραχίονακάπνισμα μέ

στές νικοτιν

κοινό όνομαι ένας αναυτό προκαλ

αναφέρει ωeautiful Emα στους σκε1875-1968)

κουράριο εί1935 στο

ις αρχές τοείναι ενεργήεπειδή οι ενέσω του βλ

υς καπνιστπρέι σε μια

α. Αλλά το έσα σε 6 μήν

ικών υποδοχ

μα για διάφστρέψιμος λεί θάνατο α

ως το δηληmpire of Guελετικούς μπεριέγραψεακετυλοχοέδειξε όυπεύθυνη μετάδοσημπλοκαρισ

ίναι η α-τουο εργαστήου 1940, κή ή τοξικήνώσεις κουλεννογόνου

τές με δερπροσπάθει

1990, επιστνες.

χέων

φορα δηληανταγωνισταπό ασφυξί

ητήριο βέλοuiana». Το μύες και όχιε τις φυσιολολίνης και ότι η ακε

για , η οπστεί από το

υβοκουραρήριο του αι ως μυοχή ανάλογα ραρίου είνατου πεπτικ

ρματικά επιια να απεξα

τήμονες έδε

ητήρια βέλοτής των νικοία λόγω παρ

οςυ στο βιβ1780, Abb

ι στα νεύραλογικές δράμετά από 25ετυλοχολίνητην νευποία μπορκουράριο.

ρίνη. ΑπομοSir Henryχαλαρωτικόμε τη δόσηαι πολύ μεγκού σωλήνα

ιθέματα, αρτηθούν

ειξαν ότι

ους που οτινικών ράλυσης

βλίο του be Felix α και την άσεις της 5 χρόνια η είναι υρομυϊκή ρεί να

ονώθηκε y Dale. ό για τη η. Είναι άλες και α και να


απορροφηθούν από το αίμα. Για το λόγο αυτό, οι αυτόχθονες φυλές είναι σε θέση να τρώνε με ασφάλεια θηράματα δηλητηριασμένα με κουράριο.

Εξειδικευμένοι μη αντιστρεπτοί ανταγωνιστές νικοτινικών υποδοχέων

Η α-Bungarotoxin (α-BTX) είναι μια από τις bungarotoxins, συστατικά του δηλητηρίου των ταϊβανέζικων φιδιών Bungarus multicinctus. Είναι μια νευροτοξική πρωτεΐνη που συνδέεται μη αντιστρεπτά και συναγωνιστικά στο νικοτινικό υποδοχέα της νευρομυϊκής σύναψης. Προκαλεί παράλυση, αναπνευστική δυσλειτουργία και θάνατο.

Φάρμακα που αυξάνουν τη δράση της ACh

Φάρμακα που μειώνουν τη δράση της ACh

1.Αυξάνει την απελευθέρωση Λατροτοξίνη

2.AChEIs Νεοστιγμίνη(Μyasthenia gravis)Φυσοστιγμίνη,(Γλαύκωμα) Τακρίνη (Alzheimer) Παραθείο, Σαρίνη

3. Μουσκαρινικοί αγωνιστές Μουσκαρίνη, Πιλοκαρπίνη(Γλαύκωμα, ξηροστομία)

4. Μουσκαρινικός –νικοτινικός αγωνιστής Καρβαχόλη (Γλαύκωμα)

5. Νικοτινικός αγωνιστής Νικοτίνη (patch)

1.Αναστολείς του μεταφορέα χολίνης Ημιχολίνιο

2.ChΑΤIs NVP, Ζιγκλόνη3. Αναστολέας του VAChTΒεσαμικόλη

4. Μουσκαρινικοί ανταγωνιστές Ατροπίνη (Επαναφορά στη ζωή, οφθαλμολογική εξέταση) Βενζατροπίνη (Parkinson)Σκοπολαμίνη (Ναυτία-εμετός, Buscopan), Διμενυδρικό (Dramimine), Ιπρατρόπιο (XAΠ, οξύ άσθμα)

5. Νικοτινικοί ανταγωνιστές Τοβοκουραρίνη, α-μπουγκαροτοξίνη


Βιβλιογραφία

Adem A. and Karlson E., Muscarinic receptor subtype selective toxins, Life Sci.,1997,

60(13-14), 1069-1076 Alabaster VA., Discovery and development of selective M3 antagonists for clinical use,

Life Sci.,1997, 60(13-14), 1053-1060 Ashkenazi A. and Peralta EG., Muscarinic acetylcholine receptors, in Handbook of

receptors and channels, Ed. by Stephen Peroutka, CRC Press, 1994 Avery EE., Baker LD. and Astana S., Potential role of muscarinic agonists in Alzheimer’s

disease, Drugs Aging, 1997, 11(6), 450-459 Barnes PJ., Haddad EB. and Rousell J., Regulation of muscarinic M2 receptors, Life

Sci.,1997, 60(13-14), 1015-1021 Birdsall NJ. et al, Selective allosteric enhancement of the binding and actions of

acetylcholine and muscarinic receptor subtypes, Life Sci.,1997, 60(13-14), 1047-1052

Brann MR., et al, Studies of the pharmacology, localization, and stucture of muscarinic acetylcholine receptors, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1993, 707, 225-236

Brown DA. et al, Muscarinic mechanisms in nerve cells, Life Sci.,1997, 60(13-14), 1137-1140

Brown JH. et al, Pathways and roadblocks in muscarinic receptor-mediated growth regulation, Life Sci.,1997, 60(13-14), 1077-1084

Eglen RM., Hegde SS. and Watson N., Muscarinic receptor subtypes and smooth muscle function, Pharmacol. Rev., 1996, 48(4), 531-565

Eglen RM. and Watson N., Selective muscarinic receptor agonists and antagonists, Pharmacol. Toxicol., 1996, 78(2), 59-68

Felder CC., Muscarinic acetylcholine receptors: signal transduction trough multiple effectors, FASEB J., 1995, 9(8), 619-625

Fisher A. et al, M1 agonists for the treatment of Alzheimer’s disease. Novel properties and clinical update, Ann. N.Y. Academ. Sci., 1996, 777, 189-196

Jerusalinsky D. and Harvey A.L., Toxins from mamba venoms: small proteins with selectivities for different subtypes of muscarinic acetylcholine receptors, Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15, 424-430

Hosey MM. et al, The role of G protein coupled receptor kinases in the regulation of muscarinic cholinergic receptors, Prog. Brain Res., 1996, 109, 169-179

Klein J., Lindmar R. and Loffelholz K., Muscarinic activation of phosphatidyllcholine hydrolysis, Prog. Brain Res., 1996, 109, 201-208

Lester HA., Activation of ion channels by acetylcholine: two contrasting transduction pathways, Harvey Lect., 1995, 91, 79-98

Levey AI., Muscarinic acetylcholine receptor expression in memory circuits: implications for treatment of Alzheimer disease, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 1996, 93(24), 13541-13546

Loffelholz K., Muscarinic receptors and cell signalling, Prog. Brain Res., 1996, 109, 191-194

Marchi M. et al, Presynaptic interactions between acetylcholine and glycine in the human brain, Prog. Brain Res., 1996, 109, 225-229


Nahorski SR., Tobin AB. and Willars GB., Muscarinic M3 receptor coupling and regulation, Life Sci.,1997, 60(13-14), 1039-1045

Nathanson NM., Regulation of muscarinic acetylcholine receptor expression and function, Prog. Brain Res., 1996, 109, 165-168

Reever CM., Ferrari-DiLeo G. and Flynn DD., The M5 (m5) receptor subtype? fact or fiction? Life Sci.,1997, 60(13-14), 1105-1112

Russell RW., Continuing the search for cholinergic factors in cognitive dysfunction, Life Sci.,1996, 58(22), 1965-1970

Segal M. and Auerbach JM., Muscarinic receptors involved in hippocampal plasticity, Life Sci.,1997, 60(13-14), 1085-1091

Tucek S. and Proska J., Allosteric modulation of muscarinic acetylcholine receptors, Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16(6), 205-212

Wess J., Molecular biology of muscarinic acetylcholine receptors, Crit. Rev. Neurobiol., 1996, 10(1) 69-99

Wess J. et al, Structural basis of receptor/G protein coupling selectivity studied with muscarinic receptors as model systems, Life Sci.,1997, 60(13-14), 1007-1014

Wess J. et al, Molecular aspects of muscarinic receptor assembly and function, Prog. Brain Res., 1996, 109, 153-162

• Βιβλιογραφία που χρησιμοποιήθηκε για τους νικοτινικούς υποδοχείς Albuquerque EX., et al, Nicotinic acetylcholine receptors on hippocampal neurons:

distribution on the neuronal surface and modulation of receptor activity, J. Recept. Signal Transduct. Res., 1997, 17(1-3), 243-266

Arias HR., Topology of ligand binding sites on the nicotinic acetylcholine receptor, Brain Res. Rev., 1997, 25(2), 133-191

Barrantes FJ., The acetylcholine receptor ligand-gated channel as a molecular target of disease and therapeutic agents, Neurochem. Res., 1997, 22(4), 391-400

Birtwistle J. and Hall K., Does nicotine have beneficial effects in the treatment of certain diseases? Br. J. Nurs., 1996, 5(19), 1195-1202

Boyd RT., The molecular biology of neuronal nicotinic acetylcholine receptors, Crit. Rev. Toxicol., 1997, 27(3), 299-318

Changeux JP. et al, Nicotinic receptors and brain plasticity, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1996, 61, 343-362

Clarke PB., Nicotinic receptors in mammalian brain: localization and relation to cholinergic innervation, Prog. Brain Res., 1993, 98, 77-83

Colquhoun LM. and Patrick JW., Pharmacology of neuronal nicotinic acetylcholine receptor subtypes, Adv. Pharmacol., 1997, 39, 191-220

Dani JA. and Heinemann S., Molecular and cellular aspects of nicotine abuse, Neuron, 1996, 16(5), 905-908

Froehner SC., Regulation of ion channel distribution at synapses, Ann. Rev. Neurosci., 1993, 16, 347-368

Galzi JL. and Changeux JP., Neuronal nicotinic receptors: molecular organization and regulations, Neuropharmacology, 1995, 34(6), 563-582

Gillin JC. et al, Cholinergic receptor subtypes and REM sleep in animals and normal controls, Prog. Brain Res., 1993, 98, 379-387

Gotti C., Fornasari D. and Clementi F., Human neuronal nicotinic receptors, Prog. Neurobiol., 1997, 53(2), 199-237


Hucho F., Tsetlin VI. and Machold J., The emerging three-dimensional structure of a receptor. The nicotinic acetylcholine receptor, Eur. J. Biochem., 1996, 239(3), 539-557

Imoto K., Ion channels: molecular basis of ion selectivity, FEBS Lett., 1993, 325(1-2), 100-103

Karlin A. and Akabas MH., Toward a structural basis for the function of nicotinic acetylcholine receptors and their cousins, Neuron, 1995, 15(6), 1231-1244

Lindstrom J., Nicotinic acetylcholine receptors in health and disease, Mol. Neurobiol., 1997, 15(2), 193-222

Lindstrom J. et al, Structure and function of neuronal nicotinic acetylcholine receptors, Prog. Brain Res., 1996, 109, 125-137

Lena C. and Changeux JP., Allosteric modulations of the nicotinic acetylcholine receptor, Trends Neurosci., 1993, 16(5), 181-186

Maelicke A., Nicotinic receptors of the vertebrate CNS: introductory remarks, Prog. Brain Res., 1996, 109, 107-110

McGehee DS. and Role LW., Physiological diversity of nicotinic acetylcholine receptors expressed by vertebrate neurons, Ann. Rev. Physiol., 1995, 57, 521-546

Newhouse PA., Potter A. and Levin ED., Nicotinic system involvement in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Implications for therapeutics, Drugs Aging, 1997, 11(3), 206-228

Ortells MO. and Lunt GG., Evolutionary history of the ligand-gated ion-channel superfamily of receptors, Trends Neurosci.,1995, 18(3), 121-127

Role LW. and Berg DK., Nicotinic receptors in the development and modulation of CNS synapses, Neuron, 1996, 16(6), 1077-1085

Sargent PB., The diversity of neuronal nicotinic acetylcholine receptors, Ann. Rev. Neurosci., 1993, 16, 403-443

Swope SL., Qu Z. and Huganir RL, Phosphorylation of the nicotinic acetylcholine receptor by protein tyrosine kinases, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1995, 757, 197-214

Vidal C., Nicotinic receptors in the brain. Molecular biology, function and therapeutics, Mol. Chem. Neuropathol., 1996, 28(1-3), 3-11

Wonnacott S., Presynaptic nicotinic ACh receptors, Trends Neurosci., 1997, 20(2), 92-98

6a. acetylcholine 2014

Documents