7. ゲノム機能情報研究グループ ·...

バイオリソース連携研究グループ

7. ゲノム機能情報研究グループ

　　　　　　　　　　　　　　　　　プロジェクトディレクター　城石　俊彦Toshihiko Shiroishi

Functional Genomics Research Group

Bioresource Research Collaborative Group

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モデル生物の突然変異体を用いた解析は、個体レベルでの遺伝子機能や高次の生命現

象を解明するために欠かすことができない方法である。ヒトおよびマウスの遺伝子数は

約２～３万といわれているが、多くの遺伝子は複数の機能ドメインを持ち、様々な遺伝

子発現調節領域を使い分けることにより、多様な役割を果たしている。したがって、遺

伝子機能の全貌の解明には、１つの遺伝子上の異なった部位に生じた複数の突然変異が

必要である。ゲノム機能情報研究グループでは、マウスを用いて ENU 投与により突然

変異を効率良く誘発し、標的とする変異形質を高感度に検出する方法、さらに、変異原

因遺伝子を迅速に同定する方法など、突然変異体作製とそれらを利用した遺伝子機能解

析における基礎基盤技術革新を行いながら、ヒト疾患モデルや遺伝子機能解析のモデル

となる突然変異体マウスの作製を大規模かつ体系的に行っている。

1. 生活習慣病などのヒト疾患モデル動物となるマウス突然変異体の体系的開発および突然変

異体を用いた個体レベルの遺伝子機能の解明。

2. 新規突然変異体探索方法の開発：MRI、X-ray、CT 等を利用した非浸襲的アッセイ系方法の

構築。

　高カロリー食摂食環境下で表現型アッセイ等を行うなど環境因子を考慮した突然変異体の探

索。

3. 突然変異マウスの復元方法の開発：安全で効率的なマウス突然変異体継代法開発のための精

子凍結保存システムの改良および高度胚操作技術の導入。

4. 突然変異の原因遺伝子の効率的な同定法の開発：変異表現型マッピングの高速化と遺伝子発

現情報や文献情報などを統合したバイオインフォマティクスの導入による包括的な原因遺

伝子の探索方法の開発。

5. 表現型情報統合 Web サイト PhenoSITE の開発：マウスの変異体リソースの検索および Omic

研究、さらにはヒト疾患モデルへの転用を効率的に行うためマウス表現型情報統合方法の

開発。

事業内容事業内容

ﾌﾟﾛｼﾞｪｸﾄﾃﾞｨﾚｸﾀｰ城石　俊彦（平成 11 年 4 月～）

チームリーダー野田　哲生（平成 11 年 4 月～）若菜　茂晴（平成 12 年 4 月～）

上級研究員桝屋　啓志（平成 11 年 5 月～）美野輪　治（平成 11 年 8 月～）

研究員井上　麻紀（平成 11 年 8 月～）金田　秀貴（平成 14 年 1 月～）

鈴木　智広（平成 11 年 5 月～）古瀬　民生（平成 16 年 4 月～）

茂木　浩未（平成 12 年 4 月～）

上級技師小林　喜美男（平成 12 年 9 月～）土岐　秀明（平成 12 年 3 月～）

職員とメンバー構成職員とメンバー構成

BRC Annual Report

2005～2006 Functional Genomics Research Groupゲノム機能情報研究グループ

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技師三浦　郁生（平成 16 年 1 月～）

ﾃｸﾆｶﾙｽﾀｯﾌ足立　隆司（平成 12 年 8 月～）池田　亜美（平成 13 年 1 月～）

池田　恭子（平成 13 年 4 月～）尾﨑　藍（平成 13 年 4 月～）

加賀美　智子（平成 11 年 11 月～）辛島　裕子（平成 13 年 4 月～）

串田　知子（平成 12 年 4 月～）佐賀　彩子（平成 18 年 4 月～）

篠木　晶子（平成 17 年 3 月～）渋川　陽子（平成 16 年 4 月～）

鈴木　智草（平成 13 年 4 月～）多田　瑞穂（平成 12 年 4 月～）

中村　千佳（平成 15 年 5 月～）平山　妙子（平成 11 年 5 月～）

星野　里佳（平成 18 年 4 月～）松井　純子（平成 13 年 4 月～）

村上　亜矢（平成 16 年 4 月～）横山　晴香（平成 17 年 4 月～）

アシスタント佐谷　昌子（平成 17 年 4 月～）町田　優子（平成 17 年 4 月～）

腰替　千佳（平成 18 年 5 月～）

業務委託青木　誠一郎（平成 12 年 12 月～）阿久津　康生（平成 16 年 9 月～）

阿部　麻夏美（平成 17 年 4 月～）今井　亮太（平成 19 年 4 月～）

川戸　奈緒美（平成 16 年 4 月～）神田　雅俊（平成 15 年 3 月～）

清橋　智（平成 18 年 4 月～）小島　明子（平成 19 年 1 月～）

清水　詩織（平成 18 年 4 月～）清水　直大（平成 14 年 4 月～）

杉田　芙美代（平成 18 年 11 月～）田熊　究一（平成 14 年 4 月～）

中島　昭恵（平成 13 年 4 月～）南波留　根美（平成 17 年 4 月～）

根岸　秀和（平成 18 年 9 月～）蜂巣　明子（平成 15 年 4 月～）

藤岡　恵子（平成 17 年 7 月～）堀江　恵里香（平成 15 年 4 月～）

　　　　　　　　松本　真由香（平成 18 年 4 月～）村山　里美（平成 19 年 4 月～）

矢﨑　志緒（平成 17 年 12 月～）山口　正行（平成 17 年 10 月～）

岡田　光司（平成 12 年 11 月～）飯島　千代子（平成 16 年 9 月～）

石井　秀行（平成 17 年 12 月～）石塚　由美子（平成 18 年 9 月～）

大久保　三枝子（平成 16 年 6 月～）小神野　利江（平成 17 年 2 月～）

塚原　崇（平成 17 年 4 月～）橋本　恵子（平成 18 年 4 月～）

原田　織江（平成 18 年 4 月～）横山　塁（平成 17 年 12 月～）

入沢　幸代（平成 16 年 4 月～）渡口　清太（平成 16 年 4 月～）

　　　　　　　　宮城　哲（平成 17 年 4 月～）

派遣飯野　由貴（平成 18 年 11 月～）大塚　智恵子（平成 16 年 11 月～）

桑畑　久美子（平成 18 年 5 月～）泊　亜希（平成 18 年 4 月～）

西村　静佳（平成 18 年 5 月～）薬師寺　菜美（平成 18 年 4 月～）

山田　郁子（平成 18 年 7 月～）山中　知恵（平成 17 年 6 月～）

BRC Annual Report


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後列左から　　　加賀美、桑畑、佐賀、薬師寺、池田（あ）、大塚、星野、山中、西村、村上、篠木、入沢、多田

　　　　　　　　　　　　　　　　尾﨑、山田、串田、横山、渋川、泊、辛島、飯野、佐谷、町田

　　　　　　　　　　　松井、鈴木（ち）、三浦、古瀬、足立、土岐、小林、渡口、池田（き）、腰替、平山

　　　　　　　　　　　　　鈴木（と）、金田、桝屋、若菜 TL、野田 TL、城石 PD、井上、美濃輪、茂木

後列左から　　　　　　今井、田熊、矢﨑、松本、蜂巣

　　　　　　　　石塚、塚原、清水（ま）、根岸、阿部、村山

　　　　　　　小神野、飯島、大久保、南波留、藤岡、小島

　　　　　　　　橋本、横山、原田、杉田、清水（し）、堀江

　　　　　　　　　石井、神田、岡田、青木、川戸、中島

BRC Annual Report


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1. 動物ゲノム変異開発研究

　（1）優性および劣性スクリーニングに供するマウスの作製体制の整備

　優性および劣性遺伝する表現型に対するスクリーニングを行うため、C57BL/6J 系統

の ENU 投与、ならびに G1、G2、G3 および G4 世代の生産体制を確立した。自然交配

のみならず、体外受精や胚移植などの生殖工学的手法を用いてマウス生産を実施した。

これまでの優性スクリーニングにおける遺伝性確認や遺伝子同定を目的とした個体生

産数は約 21,000 頭となった。また、劣性スクリーニングにおける G4 個体の生産は、家

系あたり 60 頭以上の個体を、計画的かつ安定して生産・供給することができた。

　（2）精子の保存システム、胚操作技術によるマウス突然変異体の継代法の確立

　安全で効率的なマウス突然変異体継代法開発のために、精子凍結保存システムの改

良、また高度胚操作技術（透明帯背切開術法、顕微受精法）の導入により、独自の継代

法を確立した。精子凍結保存システムにおいては、凍結精子による受精率が極めて悪い

C57BL/6J 系統へ対応すべく方法を開発・導入することで、より安定性の高い蘇生率が

得られている。これまでに精子凍結を行った全系統数は約 19,000 系統を越え、そのう

ち約 300 系統の継代を確認するに至った。

　（3）MUSDB （Mutagenesis Universal Support DataBase）の開発

　ミュータジェネシス全体の運営をサポートするデータベース MUSDB （Mutagenesis

Universal Support DataBase）は、マウス飼育全般、突然変異誘発、表現型スクリーニン

グ、遺伝性テストおよびマッピングに至るまですべての過程におけるデータをオンライ

ンデータベースに登録および参照できるシステムである。昨年度は剖検病理検査システ

ム新機能、血液スクリーニングシステム移設対応、血液システム新機能、尿スクリーニ

ングシステム新機能、尿遺伝性検査システム新機能、血液塗沫情報管理新機能、マッピ

ングシステム新機能、外部公開ホームページ新機能、劣性 M 登録システム新機能、M

登録解除新機能、薬剤管理システム新機能、IVF 管理システム、IVF 管理システム印刷

変更作業、ユーザ管理ソフトウェア使用状況調査作業、システム運用用設定変更作業、

本年度は、剖検システム継続開発、血液スクリーニングシステムエンハンス、スクリー

ニングデータ解析システム新規開発、マッピングシステム新機能、メモ参照システム新

機能、外部公開ホームページ新機能継続開発、精子凍結保存管理アプリケーションエ

ンハンス、連鎖解析システムの機能拡張を行なった。

　（4）高速遺伝子マッピングおよび突然変異原因遺伝子探索システムの開発

　突然変異マウスの原因遺伝子の染色体上の位置を決定し、その後のファインマッピ

ングおよび、遺伝子同定につなげていくために、C57BL/6J と DBA/2J 間と C57BL/6J

と C3H/HeJ 間で多型を示す SNPs マーカーを TaqMan MGB プローブ法（Applied

Biosystems）により検出する高速遺伝子マッピングを行うシステムを開発し、得られ

た突然変異体のマッピングをルーチンで運用してきた。また、理研 BRC 阿部訓也博士

との共同研究で得られた MSM 系統の BAC ライブラリ末端塩基配列情報を基にして、

C57BL/6J と MSM/Ms 間で多型を示す SNPs マーカーの整備を行った。それぞれの交配

系統間の全染色体の約 100 loci で 20cM 程度の間隔でのジェノタイピングが行えるよう

になり、384 プレートを用いることで高速な処理が可能になった。さらに、このシステ

ムを使ったファインマッピングの可能性を探った。これは、多数の検体からある特定の

年次計画と成果年次計画と成果

BRC Annual Report


188

染色体領域をより詳細に 5cM 程度のジェノタイピングを行うというもので、ここでも

高い処理速度を備えたシステムの実用性が示された。ジェノタイプとフェノタイプの結

果から QTL マッピングを行うためのアプリケーション「JavaMapping」を理研 GSC オミッ

クス情報統合化研究チーム（神沼英里博士）と共同開発した。この結果、現在までに遺

伝性の確認された 399 系統のうち 375 系統についてマッピングを試み、247 系統につい

ては染色体上の有意な位置を特定した。さらに、各共同研究先からのマッピング依頼が

13 件あり、このシステムを使ったマッピングを試みたところ、11 件について染色体上

の位置を特定できた。また我々は、同チーム（豊田哲郎博士）と共同で、効率良く原因

変異遺伝子同定を行うための「in silico ポジショナルクローニングシステム」を情報処

理や知識ベースを利用して開発した。本システムは、オミックススペース内のゲノム統

合データベース Genome-Phenome Superbrain （http://omicspace.riken.jp）と、文献情報をベー

スにした推論システム PosMedSM（同 URL）から構成され、「遺伝マッピングに基づく

候補領域区間」および「表現形質の観点から選んだキーワード」を指定することで候補

遺伝子のランキングリストを作製することができるようになっている。

　（5）マウス表現型統合に向けた取り組み

　KOMP, EuCOMM といった飽和的変異体作製プロジェクトが相次いで開始される中、

マウスの変異体リソース数は飛躍的に増加しつつあり、今後これらの解析によって遺伝

子機能や表現型の記載が進むと考えられる。ただし、従来の個々の研究室単位の表現型

記載の方法では、用いる語彙がまちまちであるため、またはデータ取得のバックグラウ

ンドが異なるために、表現型の直接比較および、情報統合が困難である。その結果とし

て、変異体リソースの検索および配布、Omic 研究、他の生物種の表現型への対応づけ、

さらにはヒト疾患モデルへの転用を効率的に行う上で、様々な問題が生じることが予想

される。これらの問題に対応するために、国際的にいくつかのアプローチが取られつ

つあり、ヨーロッパのマウス表現型解析コミュニティを中心とした、Mouse Phenotype

Database Integration Consortium が設立され、2006 年に 2 度の会合が開かれた。我々はこ

れに参加して、マウス表現型情報統合の方向性を議論するとともに、表現型情報統合

Web サイト、PhenoSITE（Phenotype Semantic Information with Terminology of Experiments;

http://www.gsc.riken.jp/Mouse/）を構築した。ここでは、表現型プラットフォームの

baseline data 公開、表現型プラットフォームの階層的構造を示すオントロジー型の用語

集の開発、国際標準書式に沿ったスクリーニング解析の標準作業手順書（SOP）、公開

オントロジーによる ENU 誘発変異体表現型のアノテーションを行い、さらにこれらの

情報を統合的に表示する Web 基盤のビュワーを開発した。今後、理研 GSC オミックス

情報統合化研究チーム（豊田哲郎博士）との連携を強化し、理研内情報連携を足がかり

に、より高度な情報統合を目指すとともに、国際マウス表現型解析コミュニティにおい

て、イニシアチブをとれるような体制作りを目指していく。また、表現型解析基盤の

解析プロトコルを詳細に記述できるフォーマット、Standardized Description of Operating

Procedure （SDOP）を考案し、京都大学・生体遺伝子機能解析グループ（宮川剛博士）、

国立遺伝学研究所・マウス開発研究室（小出剛博士）とのプロトコル共有の試みを開始

した。さらにこのフォーマットを用いて、理研 BRC 遺伝工学基盤技術室（小倉淳郎博士）

と生殖工学関連のプロトコル共有を試みる予定である。

BRC Annual Report


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マウス表現型統合データベース PhenoSITE

P-C Matrix:

表現型を分類し、染色体情報と統合して表示 SOPs 公開ページ

PhenoSITE 内の　P-C Matrix（左）と、SOP 公開ページ（右）。

BRC Annual Report


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2．動物ゲノム変異解析研究

　（1）Modified-SHIRPA 法スクリーニング

　2005 年 4 月から 2007 年 3 月にかけて、劣性スクリーニングを中心に、2,517 匹につ

いてスクリーニングを行った。遺伝性テストでは新たに優性 30 系統、劣性 5 系統が発

見された。変異マウスの詳細解析では、理研横浜研究所遺伝子多型センター変形性関節

症関連遺伝子研究チーム（池川志郎博士）との共同研究により、M-451 系統が Gdf5 遺

伝子の新規アリルであり、早期の変形性関節症を発症することを発見し、変形性関節症

モデルマウスとして有効であることを示した（論文投稿中）。ものつくり情報技術統合

化研究プログラム、生体力学シミュレーション特別研究ユニット（横田秀夫博士）との

共同研究により、眼底像に変化を示すマウスが遺伝性近視モデルとなる可能性があるこ

とが示され、このマウスの眼球の三次元画像解析を行った。眼球サンプル固定に課題が

残り、この点を解決するために研究を継続している。

　（2）血液スクリーニング

　血液スクリーニングは大きく 2 つに分けられる。1 つは血算スクリーニング（32 項目）、

もう 1 つは生化学スクリーニングである（30 項目）。早期（Early）スクリーニングは血

算 9 週齢、生化学 11 週齢時に実施しており、現在までに、各スクリーニングでそれぞ

れ約 12,000 個体のマウスをスクリーニングした。結果として血算 53、生化学 44 で遺

伝性を確認した（高血糖マウスを除く）。後期（Late）スクリーニング（血算：52 週齢、

生化学：54 週齢で採血）では、各スクリーニングでそれぞれ 2,500 個体のマウスをスク

リーニングし、126 の異常値を示す個体（血算 31、生化学 95、高血糖マウスを除く）を

見いだしている。劣性スクリーニングでは、現在までに 78 系統、約 3800 個体をスクリー

ニングし、血算・生化学あわせて 26 種類の異常が認められた。劣性 Late スクリーニン

グでは、2005 年 8 月から高脂肪食を与えたスクリーニングを開始した。14 週齢から高

脂肪食給餌を開始し、18 週齢および 55 週齢で血清生化学検査（12 項目）と、アディポ

サイトカイン検査（11 項目）を行っている。18 週齢時スクリーニングでは現在までに

39 系統、約 1700 個体を、また 55 週齢時スクリーニングでは 21 系統、約 600 個体をス

クリーニングし、合計 4 系統の異常な系統が認められた。各系統について、遺伝性テス

トを進めている。

　（3）行動解析スクリーニング

　2005 年 8 月より 2007 年 2 月まで G4 世代 B6 劣性スクリーニングとして Open-field

test、 Home-cage activity test による活動パターンの検査を行った。また、これまで優性ス

クリーニングで遺伝性の確認されたミュータントラインに関し、OF 高活動 8 ライン、

OF 低活動 1 ライン、PA 学習障害 1 ライン、HA 高活動・低活動各 1 ライン、音への過

敏な反応を示す 1 ライン、癲癇モデル 1 ラインの確立を行った。このうち、Open-field

test 高活動変異体の M-174 ラインに関して、マイクロダイアリシス法によるアミン量の

測定などより詳細な解析を進めた。これは、M-174 ミュータントラインが注意欠陥多動

性障害（ADHD）治療薬であるメチルフェニデート投与に対し野生型とは異なる感受性

を示し、ADHD のモデルマウスとなることが期待されたためである。協和発酵株式会

社医薬研究センター（妹尾直樹博士）との共同研究により行動試験、薬理試験の追試を

行うとともに、分子生物学的手法による遺伝子発現解析、細胞生理学的手法を用いた解

BRC Annual Report


191

析を行った。また、組織学的解析は国立精神・神経センター神経研究所微細構造研究部

（湯浅茂樹部長）とともに解析を進めている。癲癇モデルマウスとして期待されている

M-200 変異体に関しては体重低下、学習障害などの成長遅延に関して検討するとともに、

分子生物学的手法による遺伝子発現解析を行った。さらに、今後の癲癇脳波解析系の導

入を目指している。

　（4）Genome imprinting 解析スクリーニング

　生殖細胞での genome imprinting の確立過程を標的としたスクリーニングシステムを導入

し、国立遺伝学研究所佐々木裕之教授および東京医科歯科大学石野史敏教授との共同研

究のもと、これら異常モデルマウスの開発を試みている。G1 雄個体精子 DNA を用い

た優性スクリーニングでは現在までに 1,514 個体の解析を終了し、そのうち 14 個体に

おいて imprinting 遺伝子のメチル化パターンに異常が検出された。また、G3 および G4

個体を用いた劣性スクリーニングでは、精子および卵子 DNA を用いたスクリーニング

を行い、G3 雌 2,799 個体、G3 および G4 雄 3,297 個体の解析を終了した。そのうち G3

雌で 15pedigree、G3 および G4 雄で 40pedigree から imprinting 遺伝子のメチル化パター

ンに異常を示す個体が検出された。2 個体以上同じ G1 由来の異常 G3 および G4 個体が

検出された pedigree は G3 雌、G3 および G4 雄を合わせ、計 14pedigree になる。発見さ

れた異常個体には、pedigree によって特徴があり、精子と卵子の両ゲノム共通で異常が

検出されるもの、特定のインプリント遺伝子特異的に異常が検出されるもの、インプリ

ントの消去過程や再メチル化過程、またはその両過程での異常が推測されるものなど、

多種多様な異常表現型が検出されている。現在それら pedigree での遺伝性を確認すべく、

次世代産仔の作製および解析を行っている。

　（5）感覚器系スクリーニング

　聴覚：クリックボックスによる驚愕反応の有無を早期の難聴表現型として検査し、

G1 個体 11,874 匹をスクリーニングした。反応に異常が認められた 49 匹の G1 個体（変

異体候補）について、聴性脳幹反応（ABR）測定装置を用い、聴覚異常の特性を解析した。

ABR 測定により明瞭に聴覚異常と判定されたのは、49 個体中 38 個体で、これらの内

27 個体が難聴表現型の遺伝性を示した。その内、旋回行動をともなうものは、2 系統の

みであった。18 系統のマッピングが終了し、4 系統について原因遺伝子を同定した。

　眼底：実験小動物用眼底カメラを用いて、眼球および眼底像に異常を示すマウス変異

体を探索している。これまで網膜構造、血管拡張等の変異体を検出し遺伝解析を行って

いる。さらに ERG（網膜電位図）検査を導入し、網膜神経細胞機能の解析を行っている。

　（6）循環器系スクリーニング

　4 連テイルカフ式自動血圧測定装置 BP2000（マウス用）を用いて血圧に異常を示す

マウス変異体候補を探索した。優性スクリーニングでは、現在までに 3,099 匹の G1 個

体を 17 週齢で検査し、48 個体の変異体候補を見いだし、各候補について遺伝性を検討

した結果、18 系統について遺伝性が確かめられた。これらの優性変異体の内、高血圧

は 5 系統、低血圧は 13 系統であった。劣性スクリーニングでは、現在までに 23 家系を

17 週齢、14 家計を 21 週齢で検査し、高血圧家系 4 つを同定した。現在、これらの高血

圧系統を中心に遺伝性検査とマッピングを実施中である。

　（7）剖検スクリーニング

　形態学的ならびに組織学的解析を、腫瘍性病変、老化等のヒトの疾患モデルになりう

BRC Annual Report


192

る変異体の検索を中心に、1 年以上（78 週齢まで）の長期観察により初めて発見できる

異常表現型を示す G1 個体（初代変異体候補）を探索した。現在までに、7,012 個体の

G1 の優性スクリーニングを実施し、78 週齢以前の切迫異常個体を含めて、82 個体の変

異体候補を単離した。これらの遺伝性について現在検討中である。優性スクリーニング

の中で、コントロール個体には見られない多発性の腫瘍を発生した G1 が 72 個体同定

され、現在までに 21 系統で遺伝性を確認した。これらは、ヒト腫瘍病態のモデルとな

ることが期待され、現在 IVF により M2 個体を生産し、遺伝性の確認と組織学的解析を

行っている。劣性スクリーニングでは、現在までに 51 系統、約 900 個体のマウスをス

クリーニングし、コントロールには見られない異常が 2 系統に確認された。

　（8）NMR を用いたマウス代謝物解析平成 17 年度より横浜研究所 PSC 先端 NMR メタボミ

クスユニット、理研中央研究所工藤環境分子生物学研究室、GSC 個体遺伝情報研究チー

ムと「新規網羅的代謝産物解析法の開発：多次元 NMR メタボロミクス法の構築とそれ

による動植物の代謝産物解析」をテーマとした共同研究を行っている。この中で当グ

ループは安定同位体を用いたマウス代謝物解析を担当している。マウスへの安定同位

体のラベリングは世界でも例が少ないために、ラベリングの条件検討から始め、13C6-

Glucose を飲水に加えて代謝ケージで採糞・採尿し NMR 解析を行う方法を確立した。

この方法を用いて C57BL/6J、DBA/2J、C3H/HeJ の各系統の解析を行ったところ、系統

差、性差が認められた。また ENU 処理マウス 96 個体を使った NMR スクリーニングを

行い、尿中代謝物が異常なマウスを見つけた。現在、遺伝性テストを行っている。さ

らに、高コレステロール血症を示すマウスの解析からは糖代謝系、胆汁酸代謝系に変

化が認められており、現在詳細な解析を進めている。糞を用いた代謝物解析では腸内

細菌が密接に関与しているため、今後は腸内細菌叢に関する調査も行う予定である。

（9）骨粗鬆症スクリーニングは、78 週齢の計画された剖検で採材したマウスの脛骨サンプ

ルを、micro CT で三次元構造解析を行い脛骨の骨密度（TV/BV）を測定し、異常骨密

度を示す G1 変異体候補マウスを探索した。現在までに、2,818 個体の G1 マウスの優

性スクリーニングを実施し、34 個体の変異体候補を単離した。その中で、現在までに

1 系統で遺伝性を確認した。これらは、骨粗鬆症や大理石骨病のモデルとなることが期

待され、現在 IVF により M2 個体を生産し、遺伝性の確認を行っている。

（10）ミトコンドリア病関連スクリーニング

　ミトコンドリア病とは細胞レベルでミトコンドリアの機能異常を本態とし、組織・臓

器レベルで臨床症状を発現している病気の総称である。本スクリーニングは、核遺伝子

変異に起因したミトコンドリア病態モデルマウスの探索を目的とする。一次スクリーニ

ングにおいて、ミトコンドリア疾患の主症状である中枢神経系異常（痙攣、失調、知能

低下など）、筋力低下や感覚器異常が観察された個体を対象として、二次スクリーニン

グの血中乳酸値測定およびミトコンドリア機能・形態観察を行い、ミトコンドリア病態

モデルマウスの探索を行った。これまでの優性および劣性遺伝形質探索において、それ

ぞれ 6 および 28 系統を対象に二次スクリーニングを実施した。その結果、全系統にお

いて血中乳酸値（運動負荷試験含む）に異常は観察されなかった。しかし、劣性遺伝形

質探索用個体の 5 系統の骨格筋から、本疾患に特徴付けられる欠失 mtDNA を検出する

ことができた。現在、この 2 系統に関して、さらなるミトコンドリアの機能や形態解析

を行っている。

BRC Annual Report


193

（11）筋疾患モデルマウスの開発

　国立精神・神経センター疾病研究第一部（西野一三博士）との共同研究により、突然

変異マウスの筋病理組織の多角的な解析を行うことで、筋疾患モデルマウスの開発を試

みている。これまでに、セントラルコア病のモデル候補と考えられる優性変異個体を見

いだし、表現型の遺伝性を確認中である。また、筋ジストロフィーのモデル候補と考え

られる劣性変異個体を 6 家系で見出した。現在、遺伝子同定の材料となる組換え体の作

製を行っている。

（12）糖尿病モデルマウスの作出

　生化学スクリーニングにて検出された高血糖 95 個体のうち 59 個体に対し遺伝性テス

トを実施したところ、25 系統で遺伝性が確認できた。そのうちインスリン分泌不全型

糖尿病を発症する 12 系統において、ヒト若年発症成人型糖尿病（Maturity-onset diabetes

of the young: MODY）の原因遺伝子であるグルコキナーゼ遺伝子に変異を同定した。こ

れら 12 系統における変異の部位は全て異なっており、４系統ではヒト患者と変異の位

置およびアミノ酸置換のパターンが一致していた。その他、肥満とインスリン抵抗性を

伴う糖尿病を発症する 3 系統、若齢期に重篤な糖尿病を発症し膵島の β 細胞に異常をき

たす１系統、高血糖発症に性差を示す高インスリン血症を伴う 3 系統については原因遺

伝子のラフマッピングが終了している。

（13）野生種由来マウスを用いた癌抑制遺伝子 Apc の修飾遺伝子探索

　ヒト家族性大腸腺腫症（FAP）は、大腸に多数の腺腫を発生する遺伝性の疾患で、が

ん制御遺伝子である Apc 遺伝子の変異によりおこる。ApcMin/+ マウス（B6 バックグ

ラウンド）は Apc 遺伝子にナンセンス変異をもち、腸管に多数の腺腫を発生し、生後

120 日齢までに大多数が死亡するが、野生種由来近交系マウス MSM（日本産）ならび

に KJR（韓国産）マウスと交配して得られた F1 個体では腺腫の発生が強力に抑制され

る。このような野生種由来マウスゲノム中に存在する Apc の変異による発がんを抑制

する修飾遺伝子を探索した。本年度は MSM に ENU を投与し KJR と交配して得られ

た G1KM 雄と、ApcMin/+ 雌マウスとの体外受精産仔（G2）の腸管を観察した。ポリープ

の発生を抑制する野生種由来の修飾遺伝子が ENU 誘発変異により機能が低下するとポ

リープが発生するようになることを指標としたスクリーニングである。現在までに 10

個体の G1KM からそれぞれ 10 ～ 35 匹，計 226 匹の G2 産仔を生産したところ、コントロー

ルと比較して明らかにポリープが多発した産仔を複数有する G1 が認められた。今後再

現性ならびに遺伝性の確認を進める予定である。

（原著論文）* は査読制度のある論文

1. Masuya H., Shimizu K., Sezutsu H., Sakuraba Y., Nagano J., Shimizu A., Fujimoto N., Kawai A.,

Miura I., Kaneda H., Kobayashi K., Ishijima J., Maeda T., Gondo Y., Noda T., Wakana S., Shiroishi

T.: “Enamelin (Enam) is essential for amelogenesis: ENU-induced mouse mutants as models for

different clinical subtypes of human amelogenesis imperfecta (Al) .” Hum Mol Genet. 14, 575-583

(2005).*

研究発表（誌上発表）研究発表（誌上発表）

BRC Annual Report


194

2. Sakuraba Y., Sezutsu H., Takahasi R.K., Tsuchihashi K., Ichikawa R., Fujimoto N., Kaneko S.,

Nakai Y., Uchiyama M., Goda N., Motoi R., Ikeda A., Karashima Y., Inoue M., Kaneda H., Masuya

H., Minowa O., Noguchi H., Toyoda A., Sakaki Y., Wakana S., Noda T., Shiroishi T., Gondo Y.:

“Molecular characterization of ENU mouse mutagenesis and archives.” Biochem Biophys Res

Commun. 336, 609-616 (2005).*

3. Masuya H., Inoue M., Wada Y., Shimizu A., Nagano J., Kawai A., Inoue A., Kagami T., Hirayama

T., Yamaga A., Kaneda H., Kobayashi K., Minowa O., Miura I., Gondo Y., Noda T., Wakana S.,

Shiroishi T.: “Implementation of Modified-SHIRPA protocol for screening of dominant phenotypes

in a large-scale ENU mutagenesis program.” Mammalian Genome 16, 829-837 (2005).*

4. Masuya H., Sezutsu H., Sakuraba Y., Sagai T., Hosoya M., Kaneda H., Miura I., Kobayashi K.,

Sumiyama K., Shimizu A., Nagano J., Yokoyama H., Kaneko S., Sakurai N., Okagaki Y., Noda T.,

Wakana S., Gondo Y., Shiroishi T.: “A Series of ENU-induced single base substitutions in a long-

range cis-element altering Sonic hedgehog expression in the developing mouse limb bud.” Genomics

89, 207-214 (2007).*

5. Clapcote S. J., Lipina T. V., Millar J. K., Mackie S., Christie S., Lerch J. P., Trimble K., Uchiyama M.,

Sakuraba Y., Kaneda H., Shiroishi T., Henkelman R. M., Sled J. G., Gondo Y., Porteous D. J., Roder J.

C.: “Phenotypes of schizophrenia and depression in Disc1 missense mutant mice.” Neuron (in press).

*

6. Hancock J. M., Adams N., Aidinis V., Blake A., Blake J. A., Bogue M., Brown S. D. M., Chesler

E., Davidson D., Duran C., Eppig J. T., Gailus-Durner V., Gates H., Gkoutos G. V., Greenaway S.,

Hrabe de Angelis M., Kollias G., Leblanc S., Lee K., Lengger C., Maier H., Mallon A-M., Masuya

H., Melvin D., Muller W., Parkinson H., Proctor G., Reuveni E., Schofield P., Shukla A., Smith C.,

Toyoda T., Vasseur L., Wakana S., Walling A., White J., Wood J., Zouberakis M.: “Integration of

mouse phenome data resources.” Mammalian Genome (in press). *

（著書）

1. 井上麻紀、野田哲生： “Random mutagenesis による糖尿病遺伝子の同定 ”、分子糖尿病学

の進歩 - 基礎から臨床まで -2005、金原出版株式会社、 75-83 （2005）.

2. 井上麻紀、茂木浩未、美野輪治、野田哲生： “ 生活習慣病のモデルマウス ”、わかる実験

医学シリーズ生活習慣病がわかる、春日雅人編、羊土社（2005）.

3. 「マウス表現型プロトコール　形態分析から生理機能解析まで」、細胞工学別冊：実験プロ

トコールシリーズ「マウス表現型プロトコール～形態分析から生理機能解析まで～」、ゲノ

ム機能情報研究グループ編、秀潤社、（2006）.

4. 和田由美子 , 若菜茂晴： “ENU ミュータジェネシスによる脳神経系異常モデルマウスの開

発 ”、生体の科学 57、260-265 （2006）.

BRC Annual Report


195

5. 城石俊彦： “ マウス・ミュータジェネシス ”、生物の科学遺伝 60、16-17 （2006）.

6. 桝屋啓志： “ENU 誘発変異アレルシリーズによるマウス遺伝子機能解析 ”、実験動物ニュー

ス 55、92-96 （2006）.

7. 桝屋啓志、古市達哉、西田圭一郎、永の順子、横山晴香、三浦郁生、若菜茂晴、池川志

郎、城石俊彦： “ 膝関節癒合を示す新規マウス Gdf5 アリル ”、 GSJ コミュニケーションズ

10 月号、6 （2006）.

（国際会議等）

1. Minowa O., Inoue M., Motegi H., Wada Y., Toki H., Sakuraba Y., Fukumoto S., Tada M., Mitsuoka

Y., Ishijima J., Masuya H., Kaneda H., Kobayashi K., Wakana S., Gondo Y., Shiroishi T., Noda T.:

“A genetic approach for determining frequency dependent hearing abnormality in mouse; effects of

genetic background.” The Mouse as an Instrument for Ear Research II, Bar Harbor, USA, Oct. (2005).

2. Wada Y., Furuse T., Masuya H., Kushida T., Shibukawa Y., Miura I., Nakai Y., Takenouchi K.,

Minowa O., Tada M., Kobayashi K., Kaneda H., Gondo Y., Noda T., Wakana S., Shiroishi T.:

“Dominant screening for mouse behavioral phenotypes in ENU-mutagenesis program of RIKEN

GSC.” Phenome 2005, Yokohama, Japan, Oct. (2005).

3. Sagai T., Hosoya M., Mizushina Y., Masuya H., Tamura M,, Shiroishi T.: “A Major enhancer for

limb-specific expression of Shh resides in 1MB upstream of the coding sequence, and has been lost

in limbless species.” 19th International Mouse Genome Conference, Strasbourg, France, Nov. (2005).

4. Masuya H., Sezutsu H., Sakuraba Y., Sagai T., Hosoya M., Miura I., Shimizu A., Nagano J., Kaneko

S., Yokoyama H., Noda T., Gondo Y., Wakana S., Shiroishi T.: “Gene-driven screening of ENU-

induced mutations in the CIS-regulatory region controlling Shh expression in developing mouse limb

buds.” 19th International Mouse Genome Conference, Strasbourg, France, Nov. (2005).

5. Inoue M., Motegi H., Sakuraba Y., Toki H., Matsui J., Hirayama T., Kaneda H., Masuya H., Wakana S.,

Gondo Y., Minowa O., Shiroishi T., Noda T.: “Novel mouse models of diabetes mellitus generated

by the RIKEN ENU mutagenesis project.” 19th International Mouse Genome Conference, 19th

International Mouse Genome Conference, Strasbourg, France, Nov. (2005).

6. Motegi H., Sakuraba Y., Fukumoto S., Ohtaki M., Satoh K., Toki H., Ishijima J., Inoue M., Masuya H.,

Kaneda H., Kobayashi K., Wakana S., Minowa O., Gondo Y., Shiroishi T., Noda T.: “Three mouse

models for human hypophosphatemic rickets generated by a large scale N-ethyl-N-nitrosourea

mutagenesis project.” 19th International Mouse Genome Conference, Strasbourg, France, Nov.

(2005).

研究発表（学会発表）研究発表（学会発表）

BRC Annual Report


196

7. Wada Y., Furuse T., Masuya H., Kushida T., Shibukawa Y., Miura I., Minowa O., Tada M.,

Takenouchi K., Nakai Y., Kobayashi K., Kaneda H., Gondo Y., Noda T., Wakana S., Shiroishi T.:

“ENU-induced mouse mutant with behavioral abnormalities relevant to attention deficit hyperactivity

disorder (ADHD).” 19th International Mouse Genome Conference, Strasbourg, France, Nov. (2005).

8. Furuse T., Wada Y., Masuya H., Kaneda H., Kobayashi K., Kushida T., Shibukawa Y., Kawai A.,

Gondo Y., Noda T., Wakana S., Shiroishi T.: “Behavioral anomaly of an ENU-induced mutant line

M-200 was affected by the genetic background.” 19th International Mouse Genome Conference,

Strasbourg, France, Nov. (2005).

9. Sakuraba Y., Sezutsu H., Takahashi K. R., Nakai Y., Uchiyama M., Fukumura R., Murata T., Kaneda

H., Wakana S., Noda T., Shiroishi T., Gondo Y.: “Reverse genetics by ENU-based gene-driven

mutagenesis in the mouse.” 19th International Mouse Genome Conference, Strasbourg, France, Nov.

(2005).

10. Toyoda T., Hasegawa Y., Mochizuki Y., Player K., Heida N., Kaminuma E., Kobayashi N., Sakuraba

Y., Gondo Y, Kawai J., Hayashizaki Y., Ikeda K., Masuya H., Wakana S., Shiroishi T.: “A new

method for high-throughput identification of phenotype-responsible mutations by utilizing designable

DNA-chips and bioinformatics.” 19th International Mouse Genome Conference, Strasbourg, France,

Nov. (2005).

11. Shiroishi T.: “Exploration of ENU-induced mutations with late-onset phenotypes.” AAAS Annual

Meeting, St. Louis, USA, Feb. (2006).

12. Masuya H., Toyoda T., Wakana S., Gondo Y., Noda T., Shiroishi T.: “Update of GSC mouse

mutagenesis homepage-phenotype control data and mutants obtained.” EUMORPHIA 3rd Annual

Meeting, Barcelona, Spain, Feb. (2006).

13. Shiroishi T.: “Functional genomics based upon ENU mouse mutagenesis.” International Mouse

Mutagenesis Symposium, Yokohama, Japan, Mar. (2006).

14. Noda T.: “Trends in mouse models and mutagenesis.” International Mouse Mutagenesis Symposium,

Yokohama, Japan, Mar. (2006).

15. Toyoda T., Kobayashi N., Heida N., Mochizuki Y., Hasegawa Y., Masuya H., Wakana S., Sakaki

Y.: “Intelligent inferences in the omic space: toward high-throughput positional cloning in mouse

models of human diseases.” Hugo’s 11th Human Genome Meeting (HGM2006), Helsinki, Finland,

May (2006).

BRC Annual Report


197

16. Ohkido M., Sugitani Y., Yamanaka H., Noda T., Matsufuji S.: “Disturbance of the embryonic

hematopoiesis in antizyme 1 knockout mice is caused by high level of polyamines.” 20th IUBMB

International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress,

Kyoto, Japan, Jun. (2006).

17. Wakana S., Masuya H., Wada Y., Kaneda H., Suzuki T., Furuse T., Kobayashi K., Miura I., Minowa

O., Inoue M., Motegi H., Toki H., Gondo Y., Noda T., Shiroishi T.: “A large scale mouse ENU

mutagenesis project (2006-1): Overview.” 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and

Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress, Kyoto, Japan, Jun. (2006).

18. Motegi H., Ohtaki M., Satoh K., Inoue M., Toki H., Wakana S., Gondo Y., Minowa O., Shiroishi T.,

Noda T.: “A large scale mouse ENU mutagenesis project (2006-2): An analysis of the large amount

of accumulated non-ENU treated control data from blood tests on three laboratory mouse strains.”

20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB

Congress, Kyoto, Japan, Jun. (2006).

19. Miura I., Masuya H., Wada Y., Furuse T., Inoue M., Minowa O., Motegi H., Toki H., Kobayashi K.,

Kaminuma E., Toyoda T., Gondo Y., Noda T., Wakana S., Shiroishi T.: “A large scale mouse ENU

mutagenesis project (2006-3): Establishment of high-throughput gene mapping system by the use of

SNPs markers in the mouse.” 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular

Biology and 11th FAOBMB Congress, Kyoto, Japan, Jun. (2006).

20. Inoue M., Motegi H., Sakuraba Y., Toki H., Kaneda H., Miura I., Wakana S., Gondo Y., Minowa

O., Shiroishi T., Noda T.: “A large scale mouse ENU mutagenesis project (2006-4): Establishment

and analyses of mouse diabetes models.” 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and

Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress, Kyoto, Japan, Jun. (2006).

21. Sato H., Ikeda K., Masuya H., Kaneda H., Miura I., Kobayashi K., Gondo Y., Noda T., Tamai M.,

Nishida K., Wakana S., Shiroishi T.: “A large scale mouse ENU mutagenesis project (2006-5):

Establishment of ENU induced dominantly inherited retinal diseases in mice.” 20th IUBMB

International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress,

Kyoto, Japan, Jun. (2006).

22. Minowa O., Inoue M., Motegi H., Wada Y., Toki H., Sakuraba Y., Tsuchihashi K., Tada M., Masuya

H., Kaneda H., Kobayashi K., Wakana S., Gondo Y., Shiroishi T., Noda T.: “A large scale mouse

ENU mutagenesis project (2006-6): Deafness mutants with heir cell impaired calcium-metabolism.”

20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB

Congress, Kyoto, Japan, Jun. (2006).

BRC Annual Report


198

23. Furuse T., Wada Y., Masuya H., Kaneda H., Kobayashi K., Miura I., Kushida T., Shibukawa Y.,

Nakai Y., Takenouchi K., Gondo Y., Noda T., Wakana S., Shiroishi T.: “A large scale mouse ENU

mutagenesis project (2006-7): Screening of dominant behavioral mutants as psychiatric disease

model.” 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th

FAOBMB Congress, Kyoto, Japan, Jun. (2006).

24. Masuya H., Sezutsu H., Sagai T., Hosoya M., Sakuraba Y., Miura I., Noda T., Wakana S., Gondo Y.,

Shiroishi T.: “A large scale mouse ENU mutagenesis project (2006-8): Gene driven screening in the

cis regulatory region controlling Shh expression in developing limb.” 20th IUBMB International

Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress, Kyoto, Japan, Jun.

(2006).

25. Masuya H., Sezutsu H., Sakuraba Y., Sagai T., Hosoya M., Kaneda H., Noda T., Gondo Y., Wakana

S., Shiroishi T.: “A series of ENU-induced single base substitutions affected the activity of a

limb specific long-range cis-element of Shh in mouse.” 9th International Conference on Limb

Development and Regeneration, Awaji, Japan, Jul. (2006).

26. Masuya H.: “Construction of RIKEN Phenome Database.” International Phenome Meeting, Munich,

Germany, Sep. (2006).

27. Hancock J. M., Blake J. A., Bogue M., Brown S. D. M., Chesler E., Davidson D., Eppig J. T.,

Gkoutos G. V., Greenaway S., Lee K., Lengger C., Mallon A-M., Masuya H., Muller W., Parkinson

H., Reuveni E., Schofield P., Shukla A., Toyoda T., Vasseur L., Wakana S.: “Integration of mouse

phenotype databases.” 20th International Mammalian Genome Conference, Charleston, USA, Nov.

(2006).

28. Kimura T., Sakuraba Y., Noguchi H., Masuya H., Sezutsu H., Takahashi K., Toyoda A., Sakaki Y.,

Fukumura R., Murata T., Fujimoto N., Motoi R., Yamamura M., Wakana S., Noda T., Shiroishi

T., Gondo Y.: “Long conserved noncoding sequences.” 20th International Mammalian Genome

Conference, Charleston, USA, Nov. (2006).

29. Masuya H., Heida N., Yoshikawa S., Motegi H., Furuse T., Minowa O., Toki H., Wada Y., Inoue M.,

Kaneda H., Kobayashi K., Toyoda T., Wakana S., Gondo Y., Noda T., Shiroishi T.: “A website for

mouse phenotype representation, PHENOSITE (phenotype statistical information and terminology

of experiments).” 20th International Mammalian Genome Conference, Charleston, USA, Nov. (2006).

30. Fukumura R., Sakuraba Y., Fujimoto N., Murata T., Wakana S., Noda T., Shiroishi T., Gondo Y.:

“Comparison of ENU-induced mutation-discovery systems for sequence-based mutagenesis in the

mouse.” 20th International Mammalian Genome Conference, Charleston, USA, Nov. (2006).

BRC Annual Report


199

31. Murata T., Karouji K., Sakuraba Y., Fukumura R., Kaneda H., Wakana S., Noda T., Shiroishi T.,

Gondo Y.: “Establishing multiple mouse lines possessing point mutation on β-catenin (CTNNB1)

gene.” 20th International Mammalian Genome Conference, Charleston, USA, Nov. (2006).

32. Wakana S., Masuya H., Kaneda H., Wada Y., Suzuki T., Furuse T., Kobayashi K., Miura I., Minowa O.,

Inoue M., Motegi H., Toki H., Gondo Y., Noda T., Shiroishi T.: “Recent progress in RIKEN mouse

ENU-mutagenesis and construction of mouse phenome database.” The 2nd International Mouse

Mutagenesis Symposium, Daejeon, Korea, Dec. (2006).

33. Noda T.: “Mouse mutagenesis and phenomics.” The 2nd International Mouse Mutagenesis

Symposium, Daejeon, Korea, Dec. (2006).

34. Kaneda H., Taguma K., Suzuki C., Ozaki A., Nakamura C., Hachisu A., Masuya H., Wada Y., Suzuki

T., Furuse T., Kobayashi K., Miura I., Minowa O., Inoue M., Motegi H., Toki H., Sakuraba Y.,

Takahashi K. R., Murata T., Fukumura R., Gondo Y., Noda T., Wakana S., Shiroishi T.: “Improvement

of embryo-transfer for DBA/2J strain and IVF-based mouse reproduction in the RIKEN mouse

mutagenesis program.” The 2nd International Mouse Mutagenesis Symposium, Daejeon, Korea,

Dec. (2006).

35. Inoue M., Motegi H., Sakuraba Y., Toki H., Kaneda H., Miura I., Wakana S., Gondo Y., Minowa

O., Shiroishi T., Noda T.: “Mouse models of diabetes mellitus generated by the RIKEN ENU

mutagenesis project.” The 2nd International Mouse Mutagenesis Symposium, Daejeon, Korea, Dec.

(2006).

36. Sakuraba Y., Kimura T., Noguchi H., Masuya H., Sezutsu H., Takahashi K. R., Toyoda A., Sakaki

Y., Fukumura R., Murata T., Fujimoto N., Motoi R., Yamamura M., Wakana S., Noda T., Shiroishi

T., and Gondo Y.: Long conserved noncoding sequences （LCNS）, The 2nd International Mouse

Mutagenesis Symposium, Daejeon, Korea, Dec. (2006).

37. Masuya H.: “Mouse Phenotype Database in RIKEN.” EUMODIC First Annual Meeting, Barcelona,

Spain, Feb. (2007).

38. Shiroishi T.: “Genome anatomy of C57BL/6 and exploration of SNPs for energy metabolism.”

EUMODIC First Annual Meeting, Barcelona, Spain, Feb. (2007).

（国内会議）　

1. 若菜茂晴： “ マウスフェノーム研究ことはじめ－体系的マウス突然変異体の開発プロジェ

クト－ ”、「生命をはかる」研究会第 13 回研究会、東京、4 月（2005）.

BRC Annual Report


200

2. 田熊究一、草野かおり、鈴木智草、尾崎藍、長嶋綾子、中村千佳、蜂巣明子、金田秀貴、

若菜茂晴、城石俊彦： “ マウスミュータジェネシスプロジェクトにおける突然変異体の

IVF 生産系 ”、第 52 回日本実験動物学会総会、東京、5 月（2005）.

3. 小林喜美男、桝屋啓志、茂木浩未、井上麻紀、和田由美子、金田秀貴、野田哲生、若菜茂

晴、城石俊彦： “ マウス ENU ミュータジェネシスによるヒト疾患モデル動物の開発 ”、第

52 回日本実験動物学会総会、東京、5 月（2005）.

4. 三浦郁生、桝屋啓志、神沼英里、東海林梨紗、篠木晶子、権藤洋一、豊田哲郎、野田哲生、

若菜茂晴、城石俊彦： “ENU ミュータジェネシスにおける高速マッピングシステムの確立 ”、

第 52 回日本実験動物学会総会、東京、5 月（2005）.

5. 鈴木智広、古海弘康、橋本昌和、京野志保、長嶋綾子、熊木健治、若菜茂晴、佐々木裕之、

石野史敏、城石俊彦： “ENU Mutagenesis によるゲノムインプリンティング確立異常モデル

マウスの開発 ”、第 52 回日本実験動物学会総会、東京、5 月（2005）.

6. 和田由美子： “ENU ミュータジェネシスによる精神疾患モデルマウスの開発 ”、第 52 回日

本実験動物学会総会、東京、5 月（2005）.

7. 古瀬民生、和田由美子、桝屋啓志、金田秀貴、小林喜美男、串田知子、川合暁子、西井瑠美、

渋川陽子、権藤洋一、野田哲生、若菜茂晴、城石俊彦： “ENU 誘発突然変異によって作出

された学習障害・痙攣・無動発作を示すマウスの遺伝解析 ”、第 52 回日本実験動物学会総会、

東京、5 月（2005）.

8. 清水邦彦、桝屋啓志、瀬筒秀樹、櫻庭喜行、前田隆秀、権藤洋一、野田哲生、若菜茂晴、

城石俊彦： “ ミュータジェネシスプロジェクトにより得られた遺伝性エナメル質形成不全

症を有するマウスの解析 ”、第 52 回日本実験動物学会総会、東京、5 月（2005）.

9. 若菜茂晴： “ENU 誘発ミュータントマウスの大規模スクリーニング ”、第４回国際バイオ

EXPO、東京、5 月（2005）.

10. 若菜茂晴： “ENU 誘発大規模マウス突然変異体開発プロジェクトの利点と問題点 ”、平成

17 年度国立生理学研究所研究集会、岡崎、6 月（2005）.

11. 和田由美子： “ENU ミュータジェネシスによる新規マウス行動変異体の開発 ”、第 28 回日

本神経科学学会、横浜、7 月（2005）.

12. 桝屋啓志、清水邦彦、三浦郁生、瀬筒秀樹、櫻庭喜行、前田隆秀、権藤洋一、野田哲生、

若菜茂晴、城石俊彦： “ エナメル質形成不全を示す ENU 誘発マウス突然変異体 ”、日本

遺伝学会第 77 回大会、東京、9 月（2005）.

BRC Annual Report


201

13. 石田龍太郎、稲田英里子、田中成和、田村勝、桝屋啓志、若菜茂晴、城石俊彦、山本博章：

“ 加齢と毛周期に依存して毛色を変化させる変異体マウスの解析 ”、日本遺伝学会第 77 回

大会、東京、9 月（2005）.

14. 和田由美子： “ENU ミュータジェネシスによる新規マウス行動変異体の開発 ”、日本遺伝

学会第 77 回大会、東京、9 月（2005）.

15. 和田由美子、古瀬民生、桝屋啓志、美野輪治、小林喜美男、金田秀貴、三浦郁生、串田知子、

渋川陽子、永順子、清水彩、横山晴香、多田瑞穂、中井祐治、竹之内香織、権藤洋一、

野田哲生、若菜茂晴、城石俊彦： “ 体系的なマウス突然変異体開発プロジェクト（2005-1）：

高活動行動変異体の表現型解析と遺伝子マッピング ”、第 28 会日本分子生物学会年会、福岡、

12 月（2005）.

16. 古瀬民生、和田由美子、桝屋啓志、金田秀貴、小林喜美男、串田知子、川合暁子、渋

川陽子、権藤洋一、野田哲生、若菜茂晴、城石俊彦： “ 体系的なマウス突然変異体開発

プロジェクト（2005-2）：痙攣・無動発作を示すミュータントライン表現型の遺伝的修飾 ”、

第 28 会日本分子生物学会年会、福岡、12 月（2005）.

17. 美野輪治、井上麻紀、土岐秀明、茂木浩未、桝屋啓志、和田由美子、小林喜美男、金田秀貴、

多田瑞穂、光岡由貴、土橋圭子、石島純子、櫻庭善行、若菜茂晴、権藤洋一、城石俊彦、

野田哲生： “ 体系的なマウス突然変異体開発プロジェクト（2005-3）：難聴モデルマウス

の探索と解析 ”、第 28 会日本分子生物学会年会、福岡、12 月（2005）.

18. 茂木浩未、櫻庭善行、福本誠二、大瀧慈、佐藤健一、土岐秀明、石島純子、井上麻紀、

桝屋啓志、金田秀貴、小林喜美男、若菜茂晴、美野輪治、権藤洋一、城石俊彦、野田哲生：

“ 体系的なマウス突然変異体開発プロジェクト（2005-4）：低リン性くる病モデルマウスの

解析 ”、第 28 会日本分子生物学会年会、福岡、12 月（2005）.

19. 井上麻紀、茂木浩未、櫻庭喜行、土岐秀明、豊田行康、金田秀貴、若菜茂晴、権藤洋一、

美野輪治、城石俊彦、野田哲生： “ 体系的なマウス突然変異体開発プロジェクト（2005-5）：

糖尿病モデルマウスの開発と解析 ”、第 28 会日本分子生物学会年会、福岡、12 月（2005）.

20. 櫻庭善行、内山雅司、福村龍太郎、村田卓也、土橋圭子、藤本尚未、本井里佳、唐牛久美子、

瀬筒秀樹、合田紀子、井上麻紀、金田秀貴、美野輪治、若菜茂晴、野田哲生、城石俊彦、

権藤洋一： “ 体系的なマウス突然変異体開発プロジェクト（2005-6）：遺伝子主導型ミュー

タジェネシスによる点突然変異マウスの産出と交配まで ”、第 28 会日本分子生物学会年会、

福岡、12 月（2005）.

21. 二階堂愛、美野輪治、八木研、櫻庭善行、坊農秀雅、権藤洋一、野田哲生、城石俊彦、

林崎良英、岡崎康司： “ 肝臓トランスクリプトームと血清脂質マーカーの情報を統合した

連鎖解析による疾患遺伝子の発見 ”、第 28 会日本分子生物学会年会、福岡、12 月（2005）.

BRC Annual Report


202

22. 田熊究一、鈴木智草、尾崎藍、中村千佳、蜂巣明子、金田秀貴、若菜茂晴、城石俊彦：

“DBA/2J 系統卵をもちいた IVF/ET 生産における移植条件 ”、日本実験動物技術者協会関東

支部平成 17 年度総会・第 31 回懇話会、つくば、2 月（2006）.

23. 桝屋啓志、池田恭子、覚正信徳、佐藤肇、横田秀夫、若菜茂晴、城石俊彦： “ 視性眼底

変化を呈するマウスの眼球形状測定 ”、理研シンポジウム「生体形状情報の数値化及びデー

タベース構築研究」、和光、3 月（2006）.

24. 城石俊彦： “NU ミュータジェネシスによる生活習慣病モデルの開発 ”、NBRP シンポジウム・

シリーズ第２弾「バイオリソースとライフサイエンス研究最前線」、東京、3 月（2006）.

25. 土岐秀明、斉木由利子、山本智理子、櫻庭喜行、茂木浩未、井上麻紀、金田秀喜、若菜茂晴、

権藤洋一、美野輪治、城石俊彦、野田哲生： “ 系的なマウス突然変異体開発プロジェクト：

道癌モデルマウスの開発と解析 ”、第３回日本癌学会カンファレンス、蓼科、3 月（2006）.

26. 井上麻紀： “mutagenesis によるモデル ”、第 53 回日本実験動物学会総会、東京、5 月（2006）.

27. 桝屋啓志： “ENU 誘発変異アレルシリーズによるマウス遺伝子機能解析 ”、第 53 回日本実

験動物学会総会、東京、5 月（2006）.

28. 城石俊彦、野田哲生、小林喜美男、権藤洋一、豊田哲郎、若菜茂晴： “ マウス ENU ミュー

タジェネシス ”、第 53 回日本実験動物学会総会、東京、5 月（2006）.

29. 豊田哲郎、平田直彦、橋田紀子、小林紀郎、桝屋啓志、榊佳之、若菜茂晴、城石俊彦：

PosMed“マウスリソースと分子機能情報をつなぐ推論検索”、第53回日本実験動物学会総会、

東京、5 月（2006）.

30. 鈴木智広、古海弘康、幸田尚、岩舩浩孝、京野志保、金田秀貴、若菜茂晴、佐々木裕之、

石野史敏、城石俊彦： “ENU Mutagenesis による生殖細胞ゲノムインプリンティング確立

異常変異体の探索 ”、第 53 回日本実験動物学会総会、東京、5 月（2006）.

31. 三浦郁生、桝屋啓志、篠木晶子、福原有信、小林喜美男、神沼英里、豊田哲郎、野田哲生、

若菜茂晴、城石俊彦： “ マウスにおける SNPs マーカーを用いたハイスループットマッピ

ングシステムの構築 ”、第 53 回日本実験動物学会総会、東京、5 月（2006）.

32. 串田知子、和田由美子、桝屋啓志、古瀬民生、渋川陽子、権藤洋一、野田哲生、若菜茂晴、

城石俊彦： ENU 誘発突然変異による行動変異マウスの開発（1）： “ 行動異常個体検出の

ためのコントロールデータの確立 ”、第 53 回日本実験動物学会総会、東京、5 月（2006）.

33. 渋川陽子、串田知子、和田由美子、古瀬民生、桝屋啓志、小林喜美男、三浦郁生、金田秀貴、

若菜茂晴、城石俊彦： “ENU ミュータジェネシスによる行動変異マウスの開発（2）”、第

53 回日本実験動物学会総会、東京、5 月（2006）.

BRC Annual Report


203

34. 江袋進、若菜茂晴、橋本晴夫、日置恭司、野村達次： “ 嘔吐感受性スンクス系統を用い

た嘔吐反応の遺伝的要因に関する検討」”、第 53 回日本実験動物学会総会、東京、5 月（2006）.

35. 池田恭子、佐藤肇、桝屋啓志、金田秀貴、三浦郁生、小林喜美男、権藤洋一、野田哲生、

若菜茂晴、城石俊彦： “ マウス ENU ミュータジェネシスによる優性遺伝眼底疾患モデル

の確立 ”、第 53 回日本実験動物学会総会、東京、5 月（2006）.

36. 金田秀貴、西野一三、桝屋啓志、小林喜美男、茂木浩未、土岐秀明、権藤洋一、野田哲生、

若菜茂晴、城石俊彦： “ 理研 ENU 誘発突然変異マウスを用いたミトコンドリア機能異常

モデルマウスの探索 ”、第 53 回日本実験動物学会総会、東京、5 月（2006）.

37. 田熊究一、鈴木智草、尾崎藍、中村千佳、蜂巣明子、金田秀貴、若菜茂晴、城石俊彦：

“DBA/2J における体外受精由来胚の移植条件の検討 ”、第 53 回日本実験動物学会総会、東京、

5 月（2006）.

38. 若菜茂晴： “ENU 誘発大規模マウス突然変異体開発プロジェクト－遺伝子機能に基づく疾

患モデル動物の開発－ ”、第 60 回日本栄養・食糧学会大会、静岡、5 月（2006）.

39. 井上麻紀、茂木浩未、櫻庭善行、土岐秀明、若菜茂晴、権藤洋一、美野輪治、城石俊彦、

野田哲生： “ENU誘発大規模ミュータジェネシスによる糖尿病モデルマウスの開発と解析”、

第 49 回日本糖尿病学会年次学術集会、東京、5 月（2006）.

40. 村田卓也、唐牛久美子、櫻庭善行、福村龍太郎、金田秀貴、若菜茂晴、野田哲生、城石俊彦、

権藤洋一： “ENU-gene-driven 法による β-catenin 点突然変異マウス作製の試み ”、日本発生

生物学会第 39 回大会、広島、5 月（2006）.

41. 桝屋啓志、嵯峨井知子、瀬筒秀樹、櫻庭善行、細谷理樹、三浦郁生、野田哲生、若

菜茂晴、権藤洋一、城石俊彦： “Gene driven screening of ENU induced mutations in the limb

specific long range cis regulatory region for Shh、MFCS1”、日本発生生物学会第 39 回大会、広島、

5 月（2006）.

42. 若菜茂晴、桝屋啓志、和田由美子、古瀬民生、高雄啓三、城石俊彦、宮川剛： “Comparison

of mouse behavioral data across the different laboratories： Toward mouse neuro-behavioral

phenotype database”、第 29 回日本神経科学会議サテライトシンポジウム、京都、7 月（2006）.

43. 古瀬民生、和田由美子、桝屋啓志、金田秀貴、小林喜美男、三浦郁生、串田知子、渋

川陽子、中井祐治、竹之内香織、権藤洋一、野田哲生、若菜茂晴、城石俊彦： “ENU-induced

mouse mutants with behavioral abnormality： Recent progress of RIKEN ENU mutagenesis project

（I）”、第 29 回日本神経科学会議サテライトシンポジウム、京都、7 月（2006）.

BRC Annual Report


204

44. 和田由美子、古瀬民生、桝屋啓志、金田秀貴、小林喜美男、三浦郁生、串田知子、渋

川陽子、永順子、横山晴香、竹之内香織、中井祐治、権藤洋一、野田哲生、若菜茂

晴、城石俊彦： “ENU-induced mouse mutants with behavioral abnormality： Recent progress of

RIKEN ENU mutagenesis project （II）”、第 29 回日本神経科学会議サテライトシンポジウム、

京都、7 月（2006）.

45. 和田由美子、古瀬民生、桝屋啓志、金田秀貴、小林喜美男、三浦郁生、串田知子、渋

川陽子、永順子、横山晴香、竹之内香織、中井祐治、権藤洋一、野田哲生、若菜茂

晴、城石俊彦： “ENU-induced mouse mutants with behavioral abnormality： Recent progress of

RIKEN ENU mutagenesis project”、第 29 回日本神経科学大会、京都、7 月（2006）.

46. 城石俊彦： “ マウス ENU ミュータジェネシス ”、日本遺伝学会第 78 回大会、つくば、9 月

（2006）.

47. 上原重之、和泉喜子、久保悠子、橘正芳、城石俊彦、Wang Chi Chiu、峯田克彦、池尾一穂、

五條堀孝、山本博章： “ マウス聴覚に必須の内耳メラノサイト特異的遺伝子発現の解析 ”、

日本遺伝学会第 78 回大会、つくば、9 月（2006）.

48. 三浦郁生、桝屋啓志、篠木晶子、福原有信、和田由美子、古瀬民生、井上麻紀、美野輪治、

茂木浩未、土岐秀明、金田秀貴、小林喜美男、神沼英里、豊田哲郎、権藤洋一、野田

哲生、若菜茂晴、城石俊彦： “ マウス ENU ミュータジェネシスにおける原因遺伝子同定

のためのハイスループットマッピングシステムの構築 ”、日本遺伝学会第 78 回大会、つくば、

9 月（2006）.

49. 桝屋啓志、古市達哉、西田圭一郎、永順子、横山晴香、三浦郁生、若菜茂晴、池川志郎、

城石俊彦： “ 膝関節癒合を示す新規マウス Gdf5 アリル ”、日本遺伝学会第 78 回大会、つくば、

9 月（2006）.

50. 石田龍太郎、稲田英里子、田中成和、田村勝、桝屋啓志、若菜茂晴、城石俊彦、若松一雅、

伊藤祥輔、山本博章： “ 加齢依存的に毛色を変化させる変異体マウスの解析 ”、日本遺伝

学会第 78 回大会、つくば、9 月（2006）.

51. 櫻庭善行、木村徹、野口英樹、桝屋啓志、瀬筒秀樹、高橋亮、豊田敦、榊佳之、福村龍太郎、

村田卓也、藤本尚未、本井里佳、若菜茂晴、野田哲生、城石俊彦、権藤洋一： “ 高度保

存 noncoding ゲノム配列（LCNS）は突然変異の cold spot ではない ”、日本遺伝学会第 78 回

大会、つくば、9 月（2006）.

52. 菅原稔、唐沢美香、長沼絵理子、福田繭子、土岐秀明、高野洋志、山中ひとみ、市川

幸司、野田哲生： “ コンディショナルジーンターゲティングによる Recql4 遺伝子の機能解

析 ”、第 65 回日本癌学会学術総会、横浜、9 月（2006）.

BRC Annual Report


205

53. 神沼英里、桝屋啓志、三浦郁生、若菜茂晴、城石俊彦、豊田哲郎： “GMML（Genetic

Mapping Markup Language）に基づいた物理情報リンクを持つ形質マッピングツール”、オミッ

クス医療が拓く未来 2006、横浜、10 月（2006）.

54. 池田恭治、土岐秀明、堤孔美、浅羽雄太郎、野田哲生、伊東昌子： “ENU 突然変異体マ

ウスの大規模スクリーニングによる骨粗鬆症関連遺伝子の探索 ”、第 8 回日本骨粗鬆症学会

/ 骨ドック・健診分科会、東京、10 月（2006）.

55. 茂木浩未、坪井裕理、菊池淳、平山隆志、権藤洋一、野田哲生： “ マウス変異体リソー

スの生活習慣病様代謝疾患解析を目指した NMR メタボロームの試み ”、日本分子生物学会

2006 フォーラム、名古屋、12 月（2006）.

56. 城石俊彦： “ 生命システム理解のための動物実験と実験技術者の役割 ”、日本実験動物技

術者協会関東支部平成 18 年度総会・第 32 回懇話会、東京、2 月（2007）.

57. 田熊究一、鈴木智草、尾崎藍、中村千佳、蜂巣明子、金田秀貴、若菜茂晴、城石俊彦： “ 凍

結精子をもちいた C57BL/6J の体外受精率安定化の試み ”、日本実験動物技術者協会関東支

部平成 18 年度総会・第 32 回懇話会、東京、2 月（2007）.

58. 桝屋啓志： “Mouse Phenotype Database in RIKEN GSC”、Life Science Ontology Seminar、横浜、

3 月（2007）.

59. 井上麻紀： “ENU ミュータジェネシスによる糖尿病モデルマウスの開発と解析 ”、国立遺

伝学研究所研究会「多因子疾患の遺伝解析：糖尿病・メタボリックシンドロームを中心に」、

三島、3 月（2007）.

60. 若菜茂晴： “ マウス表現型情報の知識化および統合化 ”、国立遺伝学研究所研究会「多因

子疾患の遺伝解析：糖尿病・メタボリックシンドロームを中心に」、三島、3 月（2007）.

7. ゲノム機能情報研究グループ ·...

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