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Francisca Masllorens Médica genetista Hospital Nacional Prof. A. Posadas Hospital Universitario Austral Manlab E-mail: [email protected]
Utilidad de las técnicas moleculares en medicina de la reproducción
«Asesoramiento genético de la pareja»
72º CONGRESO ARGENTINO DE BIOQUÍMICA
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La mayor contribución de la genética es predecir y prevenir un desorden para así disminuir la carga en una pareja o una familia desde antes de la reproducción. La genética reproductiva es una rama que maneja la contribución genética en la reproducción tanto natural como asistida. Los factores genéticos tienen gran responsabilidad como causa de infertilidad ( AE/ FM), defectos congénitos, cancer y por ello la genética reproductiva forma parte integral de la práctica actual. El momento ideal es en la etapa Preconcepcional o periconcepcional para poder realizar prevención ( primaria y/o secundaria)
Reproductive Genetics. Halder, J Clin Diagn Res 2016, 4:1 http://dx.doi.org/10.4172/2376-0311.1000e106
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- Avances en tecnología molecular y reproductiva (NGS y microarray) estudios de diagnóstico prenatal no invasivo (NIPS/NIPT) , estudios de imagen fetal (ecografía / RMN) -El advenimiento de diagnóstico preimplantatorio (mediante Microarray y NGS) y prenatal ha permitido que parejas en riesgo de transmitir un desorden tengan descendencia sana.
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Asesoramiento Genético
" Un proceso que ayuda a individuos y sus familias a comprender las implicancias médicas, psicológicas, familiares y sociales de las enfermedades genéticas "
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OBJETIVOS del ASESORAMIENTO GENETICO: • Informar sobre la naturaleza de la enfermedad
• Riesgos de aparición y recidiva
• Procedimientos diagnósticos que se pueden realizar
• Opciones disponibles una vez que se realiza el diagnóstico
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Desconocida
CAUSAS DE DEFECTOS CONGÉNITOS
Multifactoriales
Factores genéticos predisponentes y factores ambientales desencadenantes
Amb Genes
Monogénicas Alteraciones en un único gen
Cromosómicas Alteraciones en el número o estructura de los cromosomas
Teratógenos
Agentes ambientales que alteran la organogénesis
50%
8%
10%
25%
7%
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Clasificación de los Enfermedades Genéticas
1-Anomalías cromosómicas.
2-Enfermedades monogénicas.
3-Trastornos Multifactoriales
4-Trastornos por acción de teratógenos y riesgos teratogénicos de afecciones maternas.
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Trastornos Génicos Trastornos Cromosómicos
Citogenética FISH (ADN) Biología Molecular
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Diagnóstico de enfermedades genéticas
Citogenética
Genética molecular
E.bioquímicos
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•Historia clínica
•Árbol genealógico: modo de herencia
•Abordaje del diagnóstico genético-molecular
•Asesoramiento genético
Enfoque del médico genetista
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Principales indicaciones para la derivación a la consulta genética
- Edades parentales avanzadas
- Amenorrea primaria/ Secundaria
- Infertilidad 1° o 2° ( AE a repetición)
- Estudio de embarazo anormal (screening , ecografía)
- Antecedentes de hijos muertos, malformados, sin diagnóstico
- Falla ovárica precoz
- Azoospermia/oligospermia
- Antecedentes familiares de patología genética
- Parejas portadoras de enfermedades recesivas, alguno con enf. Dominante, ligX
- Parejas con Consanguinidad
- Enfermedades maternas ( DBT/ Fenilcetonuria/ epilepsia) y agentes teratógenos
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Patología reproductiva Esterilidad primaria/Pérdidas reproductivas Etiología: Anomalías cromosómicas/ génicas ( Dist Miotónica, RA, FQP) - 15% AC en azoospermia/ 5% oligospermia - ACVD ( pensar en FQP) 1-2% - Falla Ovárica precoz en portadoras del gen FMR1, riesgo RM en hijos - 50 % AE y AC estructurales alrededor 5%
15 al 20 % de mujeres portadoras de la premutación presenta FOP vs 1% población general
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Primer
trimestre
Segundo
trimestre
Mayor de 28 semanas
Recién
Nacidos vivos
61% 30% 6% 0,7%
AC • Se estima que están presentes en el 25 % de los óvulos maduros y en el 10 % de
los espermatozoides.
• Entre el 15 y 20 % de los embarazos terminan en aborto espontáneo, el 50 - 75 % corresponden a anomalías cromosómicas.
50 % trisomías 16 (1/3),21, 18, 22, etc 20 % triploidía-tetraploidías 20 % monosomías del X 10 % reordenamientos estructurales – otros
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Consulta Preconcepcional Objetivos: • Detectar factores de riesgo modificables mediante la
educación del paciente o intervenciones específicas • Identificar enfermedades en la mujer que puedan alterar
la gestación o poner en riesgo la salud materna • Establecer estrategias tendientes a optimizar resultado
materno y perinatal
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FACTORES GENÉTICOS FACTORES AMBIENTALES
Edad materna avanzada Edad paterna avanzada Origen étnico Consanguinidad Antecedente familiar de DC y/o AE
Consumo de medicamentos Enfermedades maternas Hábitos (Alcohol, drogas) Radiaciones Riesgo ocupacional
FACTORES DE RIESGO
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ETAPAS DEL ASESORAMIENTO GENÉTICO
1) Diagnóstico de certeza
• Consulta inicial
• Historia clínica detallada/ árbol genealógico
• Examen físico del paciente
• Solicitud de estudios
• Búsqueda en base de datos y bibliografía
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ASESORAMIENTO GENÉTICO
PRE y POST-TEST
DATOS DE GENEALOGÍA: 3-4 Generaciones Edades Ambas ramas (mat y pat) Incluir NO afectados Enfermedades / exposiciones / cirugías Afectados: Edades al diagnóstico Edades al fallecimiento / causa Consanguinidad Adopción / no-paternidad ASCENDENCIA Actualizar en tiempo
ASESORAMIENTO: Cálculo de riesgo Posibilidad de transmisión Estudios moleculares disponibles Limitaciones y alcances Resultados posibles Hallazgos incidentales Implicancias de los resultados
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2) Establecer la forma de herencia
Árbol genealógico herramienta clínica fundamental
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HERENCIA MONOGENICA PATRONES GENEALÓGICOS MENDELIANOS
Recesiva ligada al X
Autosómico Dominante Autosómico Recesivo
Dominante ligada al X
(1822-1884)
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Genealogía como herramienta diagnóstica
Ayuda a reconocer el patrón de
herencia del desorden
Brinda información de otros
miembros de la familia
Identifica familiares en riesgo
Limitaciones
Falta de datos familiares
Familias pequeñas
Muertes jóvenes
Falta de confirmación de
las causas de muerte
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3) Solicitud de estudios
• Exámenes generales de laboratorio
• Imágenes: Ecografías, RX, TAC, RMN
• Estudios específicos:
- Cariotipo
- Estudios metabólicos
- Estudios moleculares
- Anatomopatológicos
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- Historia familiar de ambos padres - Antecedentes del embarazo (enfermedades maternas; teratògenos) - Examen físico (determinar edad gestacional y realizar antropometría) - Fotografías de todo el cuerpo, frente y perfil y primer plano de partes relevantes - Radiografías de cuerpo entero antero-posterior y perfil y partes especiales - Estudio anatomo-patológico de placenta, cordón y feto (se pueden usar muestras de placenta) - Análisis cromosómico de sangre estéril heparinizada
Protocolo mínimo de estudio Mortinato y recién nacido fallecido
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ABORDAJE CLINICO Genealogía
Embarazo
Parto y evolución
Anamnesis
detallada
Examen físico minucioso
Estudios complementarios
Interdisciplina Integración diagnóstica
Asesoramiento
genético
Seguimiento, Tratiento
Prevención 2aria.
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E. genéticos
Valoración del riesgo
Estudio genético
Asesoramientogenético posterior
Asesoramiento
genético previo
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1. Estudios de Diagnóstico
2. Estudios Predictivos
3. Estudios de portadores
4. Pesquisa en recién nacidos
Tipos específicos de Estudios genéticos
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Estudios de portadores
Identificar individuos en riesgo de portar una mutación de un desorden autosómico recesivo o ligado al X
• En individuos con familiares con una condición genética
• Familiares de un portador identificado
• Individuos de un grupo étnicoracial con riesgo aumentado para una condición
Si ambos padres son estudiados, se provee información de riesgo para la descendencia
Consideraciones • Identificar portadores permite tomar decisiones reproductivas
• Asesoramiento genético
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Tests genéticos preconcepcionales • Permite conocer condición de
portadores de una pareja - Más de 2000 mutaciones que
abarcan mas de 250 enfermedades de origen genético
• Para donantes de gametas o parejas que se someten a procedimientos de reproducción asistida
• Parejas con Ascendencia de alto riesgo (JA)
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Es una parte del asesoramiento genético general referido particularmente a las opciones reproductivas.
Momento de la consulta:
- preconcepcional (ideal)
- con embarazo en curso
Asesoramiento Genético Prenatal
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Riesgo de alguna anomalía
presente al nacimiento
Riesgo de una discapacidad física o mental severa
Riesgo de una discapacidad física o mental severa en niños de padres que
son primos
Riesgo de anomalía cromosómica en aborto espontáneo
3% 2% 6% 60%
Riesgo Básico de Embarazo Anormal
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ASESORAMIENTO GENÉTICO
Estudios disponibles
Embarazo en curso
Estudios No Invasivos
Tamizaje o screening
- TN Bioquímica
- ADN fetal Libre (NIPT)
Estudios Invasivos
BVC
AC
•Análisis citogenético
•D. Enzimático
•A. Molecular
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A.G Opciones reproductivas
Previo al embarazo
Diagnóstico preimplantatorio
Det. sexo mutación
Fertilidad asistida
Gametas donadas
No descendencia
Adopción
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Asesoramiento previo a FIV/ pre ICSI - Riesgo de transmitir una anomalía cromosómica - Riesgo de transmitir variante patogénica en el ADN (portadores) - Riesgo de transmitir trast. fertilidad a la descendencia (del Y) - Riesgo de anomalías cromosómicas y génicas de Novo - Ver relación con patologías por metilación - Implicancias éticas
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Para el test genético se debe: - Firmar el consentimiento informado
- Se requiere muestra de sangre u otros tejidos
- Citar a una consulta para entregar los resultados del estudio
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Conclusiones • La evaluación clínica del paciente, anamnesis, examen
físico y exámenes complementarios, son los que orientarán los estudios genéticos específicos para establecer un diagnóstico etiológico
• El diagnóstico genético contribuye a definir una conducta
preventiva, terapéutica y al asesoramiento familiar.
• Ver implicancias del diagnóstico para otros familiares • El asesoramiento debe ser no directivo, ofrecer opciones
disponibles, libertad para decidir, consideraciones éticas
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