8. karboksilne kiseline i derivati
TRANSCRIPT
8. Karboksilne kiseline i derivati – SNAc
(nukleofilna supstitucija na karbonilnoj skupini)
COOH
O CH3
Doc. dr. sc. Lidija Barišić
O CH3
O
R C L
O
R C X
O
acil-halogenid
R C OR'
O
esterR C O C R'
O O
anhidrid
R C NH2
O
amid
R C OH
O
karboksilna kiselina
• karboksilne kiseline i njihovi derivati
• na acilnu skupinu derivata karboksilnih kiselina (R−CO−) vezan je elektronegativni atom
ili supstituent koji može napustiti molekulu kao stabilni anion - odlazeća skupina (engl.
leaving, L),
• reaktivnost ketona i aldehida vs. reaktivnost karboksilnih kiselina i njihovih derivata
RC
Y
O
Nu C O E
AdN SNAc
R C Nu
O
Y = LY = H, R, R'
RC
L
O
δ
δ
RC
L
O
Nu RC
O
Nu+ L
• nukleofilna supstitucija acila (SNAc)
• reaktivnost acilnih derivata u SNAc ovisi o (i) steričkim i (ii) elektronskim faktorima:
(i) dostupnija karbonilna skupina brže i lakše reagira s nukleofilima nego ona koja je sterički
+ Nu
(i) dostupnija karbonilna skupina brže i lakše reagira s nukleofilima nego ona koja je sterički
ometana
CC
O
R
R R
CC
O
R
R H
CC
O
R
H H
CC
O
H
H H
< < <
reaktivnost
(ii) polarniji acilni derivati reaktivniji su od onih manje polarnih; acil-halogenidi su najreaktivniji
zbog elektron-odvlačećeg učinka elektronegativnog atoma halogena; amidi pokazuju
najslabiju reaktivnost:
R C X
O
acil-halogenid
R C OR'
O
ester
R C O C R'
O O
anhidrid
R C NH2
O
amid
reaktivnost
NH2 OR' O C R'
O
X
bazičnost
izlaznost
• zahvaljujući razlici u reaktivnosti
moguće je reaktivnije derivate
karboksilnih kiselina pretvarati u
manje reaktivne,
R C X
O
R C O C R'
O O
R C OR'
O
R C NH2
O
rea
kti
vn
os
t
izlaznost
• SNAc s kisikovim nukleofilima
1) Supstitucija alkoholom
1.1) Fischerova esterifikacija: kiselo-katalizirana supstitucija acilne skupine iz karboksilne
kiseline alkoholom (aktivacija slabo elektrofilne karbonilne skupine za nukleofilni napad)
RCOOH + R'OH RCOOR' + HOHH H
esterifikacija
hidroliza
RC
OH
O
H
RC
OH
OH
protoniranje (aktivacija)
karboksilne kiselinenukleofilna adicija alkohola prijenos protona s kisikova atoma jednog na
kisikov atom drugog tetraedarskog međuprodukta
(nastajanje dobre odlazeće skupine)
deprotoniranje ester
R'OHR C
OH
OH
OR'
H
R C
O
OH
OR'
HH
RC
OR'
OH
+ HOHR
COR'
O
+ HOHH
1.2) Pretvaranje anhidrida u ester
R C O C R'
O O
R'' OH+ R C O C R'
O
R'' OH
O
R C
O
O C R'
O
R'' O H
R C OR''
O
R C OH
O
+
+
1.3) Pretvaranje acil-halogenida u ester
R C Cl
O
R'' OH+ R C Cl
R'' OH
O
R C
O
R'' O H
R C OR''
O
+
+ Cl
HCl
2) Supstitucija vodom: hidroliza derivata karboksilnih kiselina u karboksilne kiseline
RCOL + H2O RCOOH + LHH
ili OH
2.1) Hidroliza estera u kiselom mediju
2.2) Hidroliza estera u baznoj sredini – saponifikacija (baza je reaktant; za hidrolizu 1 mol
estera troši se 1 mol baze)
O O O
+ OR'
RC
OR'OH+ R C OR'
OHR
CO H
+ OR'
RC
O
O
+ R'OH
ester tetraedarski intermedijar kiselina alkoksid
karboksilat-anion alkohol
baza
• SNAc s dušikovim nukleofilima - amidi
RCOL + NHR2 RCONR2 + LH
R C OR'
O
R2''NH+ R C OR'
O
R C
O
R C NR2''
O
+
+ R'O
R'OH
R'' N
R''
R'' N
R''
H H
1) Pretvaranje estera u amide
2) Pretvaranje acil-halogenida u amide
R C Cl
O
R2''NH+ R C Cl
O
R C
O
R C NR2''
O
+
+
R2''NH2Cl
R'' N
R''
R'' N
R''
H H
2 R2''NH
• Laktami – ciklički amidi nastaju iz aminokiselina
H2NOH
O
αβ
γNH
O
α
βγ
+ H2O
• β-laktami: ciklički amidi nađeni u tri važne skupine antibiotika (penicilinu, cefalosporinu i
karbapenemu); inhibiraju sintezu stanične stijenke aciliranjem odgovornog enzima
(inaktivacija)
N
S
CH3
COOH
CH3
O
HN
PhO
O HN
S
CH3
COOH
CH3
O
HN
PhO
OO
OH
aktivni enzim
acilirani, inaktivni aktivni enzimPenicilin G