8.1.bases moleculares del cancer
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BASES
MOLECULARES
DEL CANCER
Dr. Luis Taxa Rojas
Patólogo Oncólogo
Docente USMP
DEFINICIONES
Neoplasia es un crecimiento anormal
caracterizado por:
Proliferación celular excesiva.
Crecimiento descontrolado.
Persistencia de la proliferación celular
excesiva.
INTRODUCCION
Daño genético no letal: adquirido por
agentes ambientales o herencia.
Expansión clonal de una célula
Alteración en cuatro clases de genes
reguladores normales
Carcinogénesis a nivel fenotípico y
genotípico.
COMPLEJO CICLINA-CDK
REGULACIÓN DEL C.C POR Rb
INHIBIDORES CDK
•Dos familias:
•Cip/Kip: p21, p27, p57
•INK4/ARF: p16INK4a y
p14ARF
1. Proto-oncogenes: cuatro tipos
Factores de crecimiento: PDGF.
Receptores de los factores de crecimiento: ret.
Proteínas de transducción de señales; ras.
Proteínas nucleares de transcripción: myc.
PROTO-ONCOGENES
PROTOONCOGENES
1. Translocaciones:
1. Sobre expresión de protooncogenes
2. Secuencias no relacionadas se recombinen y
forman genes de fusión que codifican
proteínas quiméricas.
2. Inversiones.
3. Perdida o deleciones: asocia a genes supresores
4. Amplificaciones y reduplicaciones
5. Introducción de oncogenes virales.
ONCOGENES Y CANCER:
Mecanismos:
DELECIÓN
TRANSLOCACIÓN: Cromosoma
Philadelphia
INVERSION
AMPLIFICACIONES
ONCOGENES: ACTIVACIÓN Y
CÁNCER
Categoría Protooncog Mecanismo Tumor
Fact. Crec.
PDFG-beta
sis sobreexpre
sión
Astrocitoma
Receptor
Fam. EGF
erb-B2 Amplificaci
ón
Ca. Mama,
ovario, esto.
Transducc.
Unión GTP
ras Mutación
puntual
Ca. Pulmón,
colon, panc.
ONCOGENES: ACTIVACIÓN Y
CÁNCER
Categoría Protooncog Mecanismo Tumor
Proteínas
transcripción
myc Translocación Linfoma
de burkitt
Ciclo Celular
Ciclina
Ciclina D Translocación Linfoma
del
manto
2. Genes supresores del cáncer
Moléculas que regulan la transcripción celular.
Moléculas que regulan la traducción de señales.
Receptores de la superficie celular: TGF alfa.
GENES SUPRESORES DEL
CANCER
GENES SUPRESORES DEL
CÁNCER
GENES SUPRESORES FUNCIÓN
Y CÁNCER
Localización Gen Función Cáncer
Superficie Cadherin
E
Adherencia Ca. colon
estómago
Membrana int
citoplásma.
NF-1 Inhibición
transd. ras
Neuroblasto
ma
Citoesqueleto NF-2 Estabilidad
citoesquelet.
Schwanoma
Meningioma
GENES SUPRESORES, FUNCIÓN
Y CÁNCER
Localización Gen Función Cáncer
Citosol APC
PTEN
Inhibición transd.
Señ. Transducción
de señal P13
cinasa
Ca. Colon
estómago,
páncreas
endometrio
Núcleo Rb1
P53
WT1
Regulación C.C.
Det.CC y apop.
Transcripción nuc.
Rb, osteo.
Multicáncer
APOPTOSIS: iniciación y
ejecución
APOPTOSIS: VIA EXTRINSECA
APOPTOSIS: VIA INTRINSECA
CHECKPOINTS: APOPTOSIS
GENES DE REPARACION DEL ADN
Tres sistemas:
Del emparejamiento: HNPCC
De la escisión nucleotídica: xeroderma pigmentoso
De la recombinación homóloga: ataxia telangiectásica
TELOMEROS Y TELOMERASA
Secuencia del Potencial
Replicativo Ilimitado
Mecanismos de la Angiogenia:
Proceso fisiológico para
Cicatrización de heridas
Regeneración
Vascularización de los
tejidos isquémicos
Menstruación
Patológicos:
Desarrollo de tumores
Metástasis
Retinopatía diabética
Inflamación crónica
ANGIOGENESIS: CELS
PRECURSORAS
Reemplazo de células endoteliales perdidas, neovascularización
de los órganos isquémicos, heridas cutáneas y tumores.
ANGIOGENESIS: VASOS
PREEXISTENTES
Vasodilatación en respuesta al óxido nítrico
Degradación proteolítica de la MB vascular
Migración de las céls endoteliales al estímulo
Proliferación de las células endoteliales
Maduración: inhibición del crecimiento y
remodelación en tubos capilares
Reclutamiento de células peri endoteliales.
ANGIOGENESIS: VASOS
PREEXISTENTES
- 1 a 2 mm. distancia máxima
de difusión del O2,
nutrientes y desechos.
- Las células cancerosas
pueden estimular la neo
angiogénesis
- La vascularización es
anormal pero cubre las
necesidades.
- Las células endoteliales neo
formadas estimulan el
crecimiento de las células
tumorales.
ANGIOGENESIS MANTENIDA
FACTORES ANGIOGÉNICOS INHIBIDORES ANGIOGÉNICOS
(p53) TROMBOSPONDINA-1
VEGF (PLASMINOGENO) ANGIOSTATINA
bFGF (COLAGENO) ENDOSTATINA
HIF-1 (TRANSTIRETINA) VASCULOSTATINA
Modulación para la
vasculogenia: Vía Notch
INVASION Y
METASTASIS
La cascada metastásica puede
dividirse en dos fases:
Invasión de la matriz extracelular
Diseminación vascular y
alojamiento de células tumorales.
Excepciones: gliomas y
basocelulares
Cáncer de cérvix
INVASIÓN DE LA ME
Proceso activo que puede dividirse en
varios pasos:
1. Cambios en las interacciones célula-
célula.
2. Degradación de la MEC.
3. Fijación a nuevos componentes de la
MEC
4. Migración de las células tumorales.
E-CADHERINA
Proteasas: Metaloproteinasas (MMP), catepsina D y urocinasa.
DISEMINACION
VASCULAR:
•Moléculas de adhesión
específicas en el órgano
diana.
•Quimiocinas tienen función
en determinar los órganos
diana para la metástasis
•A veces el tejido diana
puede constituir un ambiente
no permisivo.
MICROAMBIENTE
ESTROMAL: MEC
1. Componentes:
Colágeno IV: libera VEGF.
Laminina-5: favorece motilidad de la
célula cancerosa.
2. Almacena: PDGF, TGF beta y b-FGF.
3. Células inflamatorias y fibroblastos
4. Sugiere: la estroma puede conducir a
cambios genéticos que favorecen la
carcinogénesis.
Alteraciones metabólicas: el
efecto Warburg.
Es la glucólisis aerobia
Las células tumorales sufren cambios
metabólicos para incrementar su
capacidad.
PET: 18F-fluorodesoxiglucosa captada por
las células tumorales y tejidos normales
en división activa.
ARNmi
Son pequeños ARN de cadena simple que
no codifican y están incorporados al
complejo silenciador inducido por ARN
Los ARNmi controlan el crecimiento
celular, la diferenciación y supervivencia
celular.
ARNmi (oncomirs) y cáncer
Se han identificado
frecuentes
amplificaciones y
deleciones de los loci
ARNmi en muchos
cánceres, incrementando
la expresión de
oncogenes o reduciendo
la expresión de genes
supresores.
CARCINOGENESIS MULTIPASOS
RESUMEN