9. sedatİf ve hİpnotİk İlaÇlar

Sinir Sistemi laçlar

234

9. SEDAT F ve H PNOT K LAÇLARProf. Dr. Ünsal Çal

Merkezi sinir sistemi genel depresan olarak bilinen sedatif (yat ) ve hipnotik (uyku verici) bile iklerin sedatifetkileri ile hipnotik etkileri aras nda keskin bir s r yoktur. Ayn bile ik, her iki etkiyi de gösterebildi i gibi, dü ükdozda sedasyon yaparken daha yüksek dozda hipnotik etki olu turabilir. Sedatif ve hipnotik bile ikler, gösterdiklerisedasyon ve hipnoz etki dereceleri yönünden birbirinden ayr labilir. Bile ikler, hastaya verili dozuna ba olaraksedatif, hipnotik ve anestezik etki gösterebilirler. Merkezi sinir sistemi yat olarak bilinen di er bir grup datrankilizan bile iklerdir. Trankilizan bile ikler, merkezi sinir sistemini yat etki göstermelerine ra men sonuçtauyku hali olu turmazlar.

Fizyolojik uyku, vücudun bir rejenerasyon olay olarak tan mlanabilir. Beyin aktivitesinin sabit olmad fakat birbirinitakip eden iki z t fizyolojik durumu içeren aktif iki süreçtir. Kaydedilen elektroensefalogram ve göz hareketlerine göre,uyku iki faza ayr r.

• REM uyku (Rapid Eye Movement)D uyku veya paradoks uyku olarak da bilinir. Genellikle toplam uykunun % 20-25’ini olu turur. Ço unlukla rüyagörme bu fazda meydana gelir. H zl göz hareketleriyle tan mlan r.

• NREM uyku (Nonrapid Eye Movement)S uyku veya ortodoks uyku olarak da bilinir. Toplam uykunun % 75-80’ini kapsar. Bu fazda kardiovasküler vesolunum aktiviteleri durgundur, kas tonusu biraz azalm r. Göz hareketleri olmayan uyku eklidir. NREM uyku kendiiçinde, uyu ukluktan çok derin uykuya kadar dört safhaya bölünebilir.

Uyku zinciri 90 dakikal k NREM uykusuyla ba lar. Yakla k 20 dakikal k REM uykusuyla devam eder. Gece boyunca4-5 kez 90 dakika aral klarla REM evreleri devirsel olarak görülür.

deal bir hipnotik ilaç, fizyolojik uykuya mümkün oldu u kadar benzer bir uyku durumu yaratmal r. K sa etkilihipnotik bile ikler, hafif uyku bozukluklar nda, uzun etkili bile ikler ise genel uyku düzeni bozuklu unda önemlidir. Bugrup ilaçlar n ço u do al uykuya sebep olamaz, ancak REM uykusunun süreklili ini ve s kl azalt r. Sedatif-hipnotik bile ikler uyu ukluk, letarji ve ba a gibi ortak yan etkilere sahip olup yüksek dozda beynin hayatimerkezlerinin depresyonu sonucunda koma ve solunum durmas na ba ölüm görülebilir. Terapötik dozlarda dahi uzunsüre kullan m, tolerans ve fiziksel ba ml a neden olabilir. Ani olarak ilac n b rak lmas , bazen konvülsiyonlar vedeliryumla karakterize edilen iddetli yoksunluk sendromlar yla sonuçlanabilir. Koma ve ölüm meydana gelebilir. Bugrup bile iklerle zehirlenmeye çok s k rastlan r. Böyle durumlarda ilac n mideden uzakla lmas , uygun solunum vedola n sa lanmas yla tedavi edilir.

Sedatif-hipnotikler, farkl kimyasal yap da olmalar na ra men belli ortak fiziko-kimyasal ve yap sal özellik gösterirler.Hepsi yap lar nda nonpolar (lipofilik) gruplar n yan ra polar (hidrofilik) gruplar da içerirler. Bunlar lipofilik karakteribask n olan bile iklerdir. Maksimum etki ve farmakolojik optimizasyonlar oktanol/su partisyon katsay lar n P=100(logP=2) civar nda olmas ile sa lan r. Bile iklerin bu özelli i, kan-beyin engelini geçmede ve reabsorbsiyonlar ndaönemli bir kriterdir. lac n aktivitesi ve log P de eri aras nda bir korelasyon vard r.

Liebig taraf ndan 1832 y nda haz rlanm olan kloralhidrat, Liebreich taraf ndan 1869 y nda hipnotik olarakde erlendirilmi tir. Kloralhidrat n hipnotik etkisi in vivo olarak haloform reaksiyonu sonucu kloroform salmas nadayand lm r. Daha sonra kloralhidrat n kanda trikloroetanol’e redüklendi i anla lm ve hipnotik aktiviteninbundan dolay oldu u ifade edilmi tir. Kloralhidrat n istenmeyen tat ve kokusu maskelenmeye çal lm ve gastrikirritasyonunu azaltmak için kloralbetain, klorhekzadol, petrikloral, triklofos sodyum gibi pek çok türevi haz rlanm veklinik kullan ma sokulmu tur.

Bromürler, ilk olarak 1857’de Locock taraf ndan sedatif olarak kullan lm r. 1829 y nda Wildenbusch taraf ndanhaz rlanan paraldehit, 1882 y nda Cervello taraf ndan piyasaya sokulmu tur. Sülfonalin hipnotik aktivitesi, 1888

nda Baumann ve Kast taraf ndan tesadüfen bulunmu ve bugün terapötik dozlarda bile toksisiteleri nedeniylesülfonal ve trional kullan lmamaktad r.

lk hipnotik barbitürat olan barbital, 1882 y nda Conrad ve Guthzeit taraf ndan sentezlenmi olup 1903 y ndaFischer ve von Mehring taraf ndan hipnotik aktivitesi tan mlanm r. Bu gruptan olan fenobarbital 1912 y nda Bayerfirmas taraf ndan piyasaya sürülmü tür.

Sedatif ve Hipnotik laçlar

235

Glutetimit ve metipirilonun 1954’de ortaya ç takiben 1955 y nda Gujral ve arkada lar metakualonun hipnotikaktivitesini aç klam lard r. Benzodiazepinler Sternbach ve Reeder taraf ndan 1960 y nda sentezlenip Randalltaraf ndan de erlendirilmesini takiben 1965 y nda sedatif olarak piyasaya ç km r.

Sedatif-hipnotikler kimyasal yap da geni ölçüde çe itlilik gösterirler. Bunlar dört ana grup alt nda incelemekmümkündür.

• Bitkisel droglar• norganik bile ikler• Organik bile ikler• Endojen uyku maddeleri ve benzerleri

9.1. Bitkisel droglar

Günümüzde bitkisel kaynakl drog, Valeriana ofisinalis (kedi otu kökü) ekstresi olan Baldrion sedatif olarak oldukçak kullan r. Eterik ya lar yan nda borneolun isovalerik, formik, asetik ve butirik asit esterleri ile de ik terpenler

içerir. erbetçiotu olarak bilinen Humulus lupulus’un di i çiçeklerinin olu turdu u drog (Strobili lupuli) ve salgtüylerinin olu turdu u esmer toz (Glandula lupuli) da sedatif olarak kullan r.

Analjezikler bahsinde ayr nt olarak incelenecek olan opium alkaloitleri, sedatif-hipnotik etkili olmalar na ra menuyu turucu, al kanl k yapma v.b. özelliklerinden dolay hiçbir zaman sedatif-hipnotik amaçla kullan lmazlar.

9.2. norganik bile ikler

Potasyum bromür, amonyum bromür v.b. inorganik bromürlerin al nd ktan sonra bromür iyonlar n beyin korteksinedepresan etki gösterdi i, hem duyu hem de motor sinirlerin uyar lmalar inhibe etti i saptanm r. Küçük dozlardapsi ik rahatlamay sa larken, normal dozlarda uyku yaratabilmektedirler. H zl resorbe olan bromür tuzlar oldukçayava at ld klar için vücutta birikerek toksisite gösterirler. Bromürizm ad verilen bu durum, bir olaya konsantreolamama, uykusuzluk ve cilt reaksiyonlar eklinde kendini gösterir. Bu toksik belirtiler görülmeye ba land an tedaviderhal kesilmelidir.

kinci önemli inorganik iyon magnezyum iyonudur. Vücutta magnezyum iyonu belirli bir konsantrasyona eri ti indefelç türü, kürar tipi narkoz olu ur. Bunun sebebi merkezi sinir sisteminde efektör bölgede magnezyum iyonlar n artsonucu magnezyum iyonunun depresan etkisinden ileri gelmemekte ve kalsiyum iyonunun eksikli indenkaynaklanmaktad r. Magnezyum narkozu hastaya kalsiyum iyonu verilerek ortadan kald labilir. Günümüzdemagnezyum tuzlar n sedatif-hipnotik kullan yoktur.

9.3. Organik bile ikler

Günümüzde sedatif-hipnotik olarak kullan lan organik bile ikler, de ik kimyasal yap da olmalar na ra men, bunlarhidrofilik polar k m ve yüksek oktanol-su partisyon katsay gibi ortak fizikokimyasal ve yap sal özellikleresahiptirler. Organik sedatif-hipnotik bile ikleri a da verilen kimyasal s flamaya göre incelemek mümkündür.

• Alkoller• Aldehitler• Amit ve üreitler• Karbamik asit esterleri• Barbitüratlar• Piperidindionlar• 4-Kinazolinon türevleri• Benzodiazepinler• Di er bile ikler

9.3.1. Alkoller

Birçok alkol hipnotik aktiviteye sahiptir. Bu grubun ilk üyesi olan metanol, körlü e neden olmas ndan dolay terapötikamaçla kullan lmaz. Etanol ve bunun düz zincirli homologlar hipnotik ve doza ba olarak narkotik özellik gösterir.Sedatif-hipnotik olarak kullan lan baz alkol türevi bile ikler, Tablo 9.1’de verilmi tir.


236

CH3 C

O

CH3

CH2 CH3

H

CH3 CCH3

OHCH2 CH

CH3

O CHO

CClClCl

H

CH CCH3

O OHC CH

H

Tablo 9.1. Alkol türevi baz sedatif-hipnotik bile ikler

Bile ik Formül

EtanolEtil alkol

Amilen hidrat2-Metil-2-butanol

Klorbutanol1,1,1-Trikloro-2-metilpropan-2-ol

Klorhekzadol2-Metil-4-(2,2,2-trikloro-1-hidroksietoksi)-2-pentanol

Etklorvinol1-Kloro-3-etilpenten-4-in-3-ol

Meparfinol3-Metilpentin-3-ol

Santalun3-Metil-4-fenilbutin-3,4-diol

Alkol türevi sedatif-hipnotiklerden amilen hidrat, amil alkolünün dehidratasyonu ile kazan lan amilene seyreltik sülfürikasitli ortamda tekrar su kat lmas ile kazan r. Klorbutanol ise tersiyer butanolün halojenlenmesi sonucu elde edilir.

Doymam yap içeren etklorvinol, propiyonil klorürün bir Lewis asidi varl nda vinil klorüre sübstitüsyonu ile eldeedilen 2-klorovinil etil ketonun lityum asetilenür ile s amonyak içinde reaksiyonu sonucu kazan r.

CH3 CH2 COClCH2 CHCl

AlCl3CH3 CH2 CO CH CH Cl Li C CH/ NH3 CCCHClCH

C2H5

OH

CH

OH

CH3 C

CH3

CH3Cl2

CCl

Cl

CH3

CH3 C

OH

Cl

CH2OHCH3

CH3

CH3

OHClClCl

C C

OH

C2H5

CHCCCHCl CH

C C CH

C2H5

OH

CH3

HO CH2 CH CH2 CH3

CH3

ZnCl2H2O

CH2

CH3

CH3CH2C CH2 CH3

CH3

H2O

H2SO4CH3 C

OH


237

Meparfinol, metil etil ketonun lityum asetilenür ile s amonyak içinde reaksiyonu sonucu kazan r. Santalun ise α-hidroksibenzil metil ketonun sodyum asetilenür ile reaksiyonu sonucu elde edilir.

Etanolün kullan lmas yla kronik alkolizm h zla geli ti inden ve yüksek dozda etkili oldu undan etanol, hipnotik olarakönerilmemektedir. Keskin bir kokuya sahip olan etklorvinolün fazla miktarda al nmas , fiziksel ba ml a nedenolabilir.

Alkollerin sedatif-hipnotik etkilerine ili kin yap -aktivite sonuçlar öyle s ralanabilir.

• n-Oktanole kadar zincir uzamas yla hipnotik aktivite artar.• Doymam k aktiviteyi artt r. Fakat buna ba olarak toksisite de artar.• Tersiyer alkollerden primer alkollere do ru gidildikçe aktivite azal r.• Yap da dallanma depresan etkinin artmas na neden olur.• Alkol yap na ikinci bir hidroksil grubunun girmesi aktivitenin dü mesine neden olurken toksisitenin de dü mesine neden olur.• Yap da halojenin bulunmas aktiviteyi artt r.

Yukarda bahsedilen yap -aktivite ili kileri göz önüne al rsa, n-oktanolde etki maksimuma eri ir. Ancak bu bile ikhiçbir zaman sedatif-hipnotik amaçla kullan lmaz. Çünkü vücutta primer ve sekonder alkoller okside olarak kolaycainaktive olurlar. Ancak tersiyer alkol yap ndaki bile iklerin kullan bazen mümkün olabilmektedir.

Sonuç olarak alkoller, halojenlenirse veya molekülde doymam yap bulunursa sedatif-hipnotik etkileri hemyükselmekte, hem de terapötik amaçla kullan lan türevlere eri ilebilmektedir.

9.3.2. Aldehitler

Aldehitlerin sedatif-hipnotik etkileri, 1882 y nda Cervello'nun paraldehidi hipnotik olarak kullanmas ile ortayakonulmu tur. Aldehitler çok kötü kokular ve mukozay tahri edici etkilerinden dolay s kl kla ba vurulan bile ik grubude ildir. Kullan lan baz örnekleri Tablo 9.2’de verilmi tir.

Bu bile iklerden paraldehit, asetaldehitin trimeri olup 1,3,5-trioksan yap ndad r ve asetaldehitin deri ik sülfirik asitkar nda polimerizasyonuyla olu ur.

CH3CHOO O

O CH3

CH3

CH33

H2SO4

Kloral hidrat, etanolün halojenlenmesi ve ard ndan oksidasyonu sonucu kazan lan kloralin hidrat olarak izole edilebilir.

Kötü koku ve mukozay irrite edici özellikleri halojenlenmek suretiyle giderilmeye çal lm sa da solunum depresyonuve karaci ere olan hepatotoksik etkilerinden dolay günümüzde fazlaca tercih edilmemektedirler.

CH3

CH3CH2C

OH

CH CC CHLi / NH3

O

CH3CH3 C CH2

CH3

C

OH

C CHCH

OH

NH3/Na C CHCH3

O

CCH

OH

Cl3C CH2CH3 CH2 OHCl2

OHOks.

Cl3C CHOH2O

OHCl3C CH

OH


238

Cl3C CH O CH2 C

CH2

CH2

O CH CCl3

OH

CH2 O CH CCl3OHOCHCl3C

OH

OH

Tablo 9.2. Aldehit grubu sedatif-hipnotikler

Bile ik FormülParaldehit2,4,6-Trimetil-1,3,5-trioksan

Kloral hidratTrikloroasetaldehit hidrat

Petrikloral (Pentaeritritol kloral)1,1'-[2,2-Bis[(2,2,2-trikloro-1-hidroksietoksi)metil]-1,3-propandiilbis(oksi)]bis-[2,2,2-trikloroetanol]

Triklofos sodyum2,2,2-Trikloroetanol dihidrojen fosfat monosodyum

Kloralin pentaeritrol ile reaksiyonu sonucu kazan lan petrikloral, aldehit grubu bir ba ka sedatif-hipnotik bile iktir.

Kloralhidrat karaci erde metabolize edilir. A da gösterildi i gibi biyotransformasyonunun iki esas yola vard r.Bunlar redüksiyon ve oksidasyondur. Kloralhidrat, karaci er ve böbrekte trikloroasetik aside oksitlenir ve karaci erdealkol dehidrojenaz ile trikloroetanole redüklenirken, alyuvarlar da kloralhidrat redükleme yetene ine sahiptir.Trikloroetanol, trikloroasetik aside oksitlendi i gibi glükuronat konjügat na da dönü ür. Kloralhidrat n idrardaki esasmetaboliti trikloroasetik asittir.

Aldehitlerin sedatif etkilerinden çok hipnotik etkileri söz konusudur. Aktiviteleri h zl ba lar ve yar ömürleri k sad r.

O

O O

CH3

CH3CH3

Cl3C CHOH

OH

Cl3C CH2 O P O- Na

+O

OH

Cl3C CH O

OH

OH CCl3

OH

OH

CH

CH CCl3

O

OC

CH2

CH2

CH2

Cl3C CH O CH2Cl3C CHO+HO

HO

OH

OHCH2C

CH2

CH2

CH2

Cl3C CHOH

OHCl3C CHO

OHCl3C CH2

Redüksiyon Oksidasyon

Cl3C COOHTrikloroetanol Trikloroasetik asit

Konjügasyon

O

OH

OCl3C CH2

COOH

OH

HO


239

9.3.3. Amit ve üreitler

Bugüne kadar bu gruptan çok fazla bile ik ortaya konulamam r. Bunlar n ço u ayn zamanda kas gev etici vetrankilizan özelliklere de sahiptirler. Tedavide kullan lan amit ve üreit yap ndaki baz bile ikler Tablo 9.3'degösterilmi tir.

Bunlar yap sal olarak barbitüratlara benzerlik gösterirler. Barbitüratlarda, siklik açil üre grubu söz konusu olup bölüm9.3.5'de ayr nt olarak incelenecektir.

Bromoüreit Barbitürat

Bromoüreitlerden bromizoval ve karbromal uzun süre sedatif olarak uyku bozukluklar nda kullan lm lard r. Bile ikler,öncelikle enzimatik olarak bromür iyonu kaybederler. Bromür iyonunun yar lanma ömrü, ana bile iklere göre oldukçauzundur (12 gün). Bu nedenle devaml kullan mlar nda bromun birikmesi sonucu yan etkiler görülür. Bu akne venörotoksik belirtilerle kendini gösteren bir tablodur (bromürizm).

Üreitlerin kazan lmas için klasik yol, ürenin uygun asit halojenürlerle açilasyonudur. Asit halojenürler uygun asitlerintiyonil klorür ile halojenlenmesiyle elde edilirler.

Karbromal, 2-etilbutirik asidin bromlanmas sonucu kazan lan üründen hareketle elde edilir. Asetilkarbromal isekarbromalin asetik anhidrit ile asetillenmesi sonucu kazan r. Karbromalin potasyum hidroksit ile hidrojen bromüreliminasyonu sonucu ektil üre sentez edilir.

Karbromal

Ektil üre

Asetilkarbromal

Bromisoval, izovaleryanik asidin bromlanmas sonucu kazan lan ∝-bromoizovaleryanil bromürden hareketle elde edilir.

NH

NH2BrR

RO

ONH

NHR

R1O

O

O

NH

NH2BrR

RO

O

CONH2

NH

NH2HR

RO

O

NH2

BrR

RO

Br-

CH COOHC2H5

C2H5

Br2C

Br

COBrC2H5

C2H5C

Br

CONH2CONHC2H5

C2H5

Üre

ÜreCONH CONH2

Br2

CH3

CH3CH CH2 COOH COBrCH CH

CH3

CH3 Br BrCH3

CH3CH CH

C2H5C

C2H5 Br

CONH CONH2

C2H5C

C2H5 Br

CONH CONH COCH3

C2H5C

CHBr

CONH CONH2CH3

KOH

HBr-

(CH3CO)2O


240

Trimeglamin, 3,4,5-trimetoksi benzoik asidin halojenlenmesi sonucu kazan lan 3,4,5-trimetoksibenzoil klorüründietilglisilamit ile kondenzasyonu sonucu elde edilir. Dietilglisilamit ise kloroasetil klorürün dietilamin ilereaksiyonundan kazan r.

HNC2H5

C2H5Cl CH2 COCl CON

C2H5

C2H5CH2Cl+

NH3CON

C2H5

C2H5CH2NH2

Apronalit, ∝-allilizovaleryanil klorürün üre ile reaksiyonundan elde edilir. ∝-Allilizovaleryanil klorürün sentezi ise,izovaleryanat n önce allil bromür daha sonra da tiyonil klorür ile reaksiyonu sonucu olur.

Valnoktamit, 2-etil-3-metilvaleraldehidin oksidasyonu sonucu kazan lan 2-etil-3-metilvaleryanik asitten elde edilir. Buvaleryanik asit türevi, önce tiyonil klorür ile 2-etil-3-metilvaleryanil klorüre daha sonra amonyak ile reaksiyonasokularak valnoktamite dönü ür.

Oksanamit sentezinde, önce 2-etil-2-hekzenalin oksidasyonu sonucu 2-etil-2-heksenoik asit kazan r. Bu asit, tiyonilklorür ile asit klorüre sonra amonyak ile 2-etil-2-hekzenamite dönü türülür. Son a amada ise perftalik asit etkisiyleepokside çevrilerek oksanamit elde edilmi olur.

CH3O

CH3O

CH3O

COOH CH3O

CH3O

CH3O

COClSOCl2 CH3O

CH3O

CH3O

CONH CH2 CONC2H5

C2H5

CONC2H5

C2H5NH2 CH2

C2H5 CH CH C

CH3 C2H5

O

H

Oksidasyon

OH

O

C2H5CH3

CCHC2H5 CHSOCl2

Cl

O

C2H5CH3

CCHC2H5 CH

NH3 C2H5 CH CH CONH2

CH3 C2H5

O2

H

O

C2H5H

CCC3H7 C C3H7 C C C

H C2H5

O

OHSOCl2 C3H7 C C C

H C2H5

O

Cl

C2H5H

CONH2C3H7

O

C C

NH3

NH2

O

C2H5H

CCC3H7 CPerftalik asit

CONH2

CH2 CH CH2

CONHCH CHCH3

CH3

Üre

CH3

CH3CH CH COCl

CH CH2CH2

SOCl2COORCH CH2

CH3

CH3

+ CH2 CH CH2 BrNaNH2

CH3

CH3CH CH COOH

CH CH2CH2


241

Tablo 9.3. Amit ve üreit türevi baz sedatif-hipnotik bile ikler

Bile ik FormülTrimeglaminN-(3,4,5-Trimetoksibenzoil)glisin dietilamit

Valnoktamit2-Etil-3-metilvaleramit

Oksanamit2,3-Epoksi-2-etilhekzanamit

Bromisoval2-Bromoizovalerilüre

Karbromal(α-Bromo-α-etilbutiril)üre

AsetilkarbromalN-Asetil-N'-bromodietilasetilüre

Apronalit (Apronal)2- zopropil-4-pentenoilüre CH CH CONH CONH2

CH2 CH2CH

CH3

CH3

Ektil üre(cis 2-Etilkrotonil)üre C

CH3CH2CONH CONH2

CHCH3

9.3.4. Karbamik asit esterleri

Sedatif etkili bu bile iklerden ilk örnek olan etil üretan, bugün sedatif-hipnotik olarak tedavide kullan lmamakta, ancak,hayvan deneylerinde narkoz amac yla kullan lmaktad r. Bu gruptaki baz bile ikler Tablo 9.4 'de gösterilmektedir.Hepsinin vücutta birikimine ba toksik etkileri olup, ani solunum depresyonuna neden olurlar.

Karbamik asit esterlerinin kazan lmas , uygun alkolün fosgen ile reaksiyonu sonucu haz rlanan alkiloksikarbonilklorürlerin amonyak ile reaksiyonu sonucu mümkündür. Alkol olarak, etil üretanda etanol, voluntalin sentezinde ise2,2,2-trikloroetanol kullan r.

Cl ClCOR OH + ClCOOR O CONH2RNH3

Etinamat sentezinde kullan lan alkol, 1-etinilsiklohekzanol olup, siklohekzanonun potasyum asetilenür ile reaksiyonusonucu kazan r.

C2H5CH3

CONH2CHC2H5 CH

C2H5H

CONH2C3H7

O

C C

CH3O

CH3O

CH3O

CONH CH2 CONC2H5

C2H5

CH CH CONH CONH2

Br

CH3

CH3

C

Br

CONH2CONHC2H5

C2H5

C2H5

C2H5CONH CONH

Br

C COCH3


242

OK C CH

OHCHC

Meprobomat n sentez, kullan ve biyotransformasyonuyla ilgili bilgiler trankilizanlar konusunda verilmi tir(Bkz. 10.4.2 ).

Tablo 9.4. Karbamik asit esteri baz sedatif ve hipnotik bile ikler

Bile ik Formül

Etil üretan (üretan)Etil karbamatVoluntal (Trikloroüretan)2,2,2-Trikloroetil karbamat

Etinamat1-Etinilsiklohekzanol karbamat

Meprobamat2-Metil-2-propil-1,3-propandiol dikarbamat

9.3.5. Barbitüratlar

Açil üreitleri haz rlamak amac yla malonik asit ile ürenin açillenmesi s ras nda 1863 y nda Baeyer taraf ndan 2,4,6-trioksopirimidinin (barbitürik asit) sentezi yap lm r. Asl nda fizyolojik etkisi olmayan bu yap , 5. konumdan alkillerile sübstitüe edildi inde hipnotik etki ortaya ç km ve say z bile ik haz rlanm r. lk defa 1903'de E.Fischer 5,5-dietilbarbitürik asidi (barbital) sentez ederek hipnotik etkisini gözlemi tir. Tedavide kullan lan barbitürik asit türevleriTablo 9.5'de gösterilmi tir.

Tablo 9.5. Barbitürik asit türevi sedatif-hipnotikler

Bile ik R5’ R5 R1 Etki süresi(saat)

Barbital5,5-Dietilbarbitürik asit

-C2H5 -C2H5 -H 4-12

Probarbital5-Etil-5-izopropilbarbitürik asit

-C2H5 -CH(CH3)2 -H 4-12

Butetal5-Butil-5-etilbarbitürik asit

-C2H5 -C4H9(n) -H 4-12

Fenobarbital5-Etil-5-fenilbarbitürik asit -C2H5 -H 4-12

Aprobarbital5-Allil-5-izopropilbarbitürik asit

-CH2-CH=CH2 -CH(CH3)2 -H 2-8

C2H5 O CONH2

CONH2OCH2Cl3C

C

O

CH

CONH2

CCH2

CH2CH3

C3H7

O

O

CONH2

CONH2

X= O Barbitüratlar = S TiyobarbitüratlarNH

NHH

HO

O

O

1 234

65

NH

NR5

R5'

O

X

O R1

1 234

65

Barbitürik asit

X


243

Tablo 9.5 (devam)Butabarbital5-Etil-5-(1-metilpropil)barbitürik asit

-C2H5 -H 2-4

Amobarbitral5-Etil-5-izopentilbarbitürik asit

-C2H5 -CH2-CH2-CH(CH3)2 -H 2-8

Allobarbitral5,5-Diallilbarbitürik asit

-CH2-CH=CH2 -CH2-CH=CH2 -H 2-8

Siklobarbitral5-Etil-5-siklohekzenilbarbitürik asit -C2H5 -H 2-8

Heptabarbitral5-Etil-5-sikloheptenilbarbitürik asit -C2H5 -H 2-4

Siklopal5-Allil-5-(2-siklopenten-1-il)barbitürik asit -CH2-CH=CH2 -H 2-4

Butalbital5-Allil-5-izobutilbarbitürik asit -CH2-CH=CH2 -H 2-4

Vinbarbitral5-Etil-5-(1-metilbütenil)barbitürik asit -C2H5 -H 2-4

Hekzetal5-Etil-5-hekzilbarbitürik asit

-C2H5 -(CH2)5-CH3 -H 2-4

Pentobarbitral5-Etil-5-(1-metilbütil)barbitürik asit

-C2H5 -H 2-4

Propallilonal5-(2-Bromopropenil)-5-izopropilbarbitürikasit

-CH(CH3)2 -H 2-4

Butallilonal5-(1-Metilpropil)-5-(2-bromoallil)barbitürik asit

-H 2-4

Sekobarbitral5-Allil-5-(1-metilbütil)barbitürik asit -CH2-CH=CH2 -H 1-4

Vinilbital5-(1-Metilbütil)-5-vinilbarbitürik asit -CH=CH2 -H 2-4

Hekzobarbitral1,5-Dimetil-5-siklohekzenil barbitürik asit -CH3 -CH3 1-4

Metilfenobarbitral5-Etil-5-fenil-1-metilbarbitürik asit -C2H5 -CH3 1-4

Metarbital5,5-Dietil-1-metilbarbitürik asit -C2H5 -C2H5 -CH3 4-12

Tiyobarbitürik asit türevleri, daha çok intravenöz anestezik olarak kullan ld klar için burada de inilmemi , ilgilikonuda incelenmi lerdir (Bkz. 8).

CH CH2 CH3

CH3

CH CH2 CH3

CH3

CH3

CH3CH2C CH

CH3

CH2CH CH3CH2

BrCH2 C CH2

CH CH2 CH3

CH3 BrCH2 C CH2

CH3CH (CH2)2

CH3

CH3

CH2CH CH3CH2


244

Sedatif ve hipnotik etkileri olmayan fakat barbitüratlarla birlikte verildiklerinde sedatif-hipnotik etkiyi kuvvetlendirenbirçok bile ik bulunmu tur. Bu bile iklerden baz lar barbitüratlar n biyotransformasyonlar s ras nda oksidasyonuönlerler. Böylece barbitüratlar n hem etki süresini uzat rlar hem de etki derinli ini art rlar.

Dimerkaprol Vitamin-E (Tokoferol)

Dietilaminoetil 2,2-dietilvaleriyanat

Barbitüratlar, baz analjeziklerin (salisilatlar, pirazolonlar gibi) etkilerini potensiyalize ederler. Barbitüratlar nantagonistleri analeptiklerdir. Bunlar barbitürat zehirlenme belirtilerinin baz lar ortadan kald rlar. Respirasyoninhibisyonunu koramin, kardinazol, lobelin ve kafein ortadan kald r. Akut solunum durmas nda ise bir yararlar olmaz.Bu durumda benzedrin, edkraton, striknin ve pikrotoksin gibi antagonistler kullan r.

1864'de Baeyer'in ortaya koydu u sentez metodu zamanla baz modifikasyonlara u ram sa da temelde bir de iklikolmam r. Bu yöntemde sübstitüe malonik asit esterlerinin üre veya tiyoüre ile bir baz kar nda kondenzasyonusonucu barbitürat veya tiyobarbitüratlar elde edilmektedir. N-sübstitüe barbitüratlar n sentezinde, üre yerine sübstitüeüre kullan lmaktad r.

Barbitüratlar n R1 ve R2 sübstitüentlerinin alifatik, sikloalifatik veya fenil olmas na göre, sübstitüe dietil malonat nhaz rlanmas üç de ik ekilde yap lmaktad r.

• R1 : Alifatik ve R2 : Alifatik ise, malonik asit esterinin baz kar nda alkil halojenürler ile reaksiyonu sonucusübstitüe malonik asit esterleri haz rlan r.

• R1 : Alifatik ve R2 : Sikloalifatik ise, malonik asit esterinin sikloalifatik ketonlar ile reaksiyonu sonucu kazan lanmono sübstitüe malonik asit esteri bazik ortamda alkil halojenürler ile muamele edildi inde uygun disübstitüemalonik asit esterleri kazan r.

OHO+ CCOOC2H5

COOC2H5HC

H

H

COOC2H5

COOC2H5

COOC2H5

COOC2H5

CNaOC2H5

R1 X

R1

SH

CH2CH2 CH

SH OH

1

23

O

RHO

RR

CH3 CH2 CH2 C

C2H5

CO O CH2 CH2 NC2H5

C2H5

C2H5

NH

N

RO

O

XH+

XNaNaOC2H5

X: O Barbitürik asit türeviX: S Tiyobarbitürik asit türevi

XH2N

HNC+

COOC2H5

COOC2H5C

N

N

RO

ORR R

RRR

R

11 1

2 2 2

3

3 3

NaOC2H5

XC

COOC2H5

COOC2H5COOC2H5

COOC2H5

H

CX

NaOC2H5CH

H

COOC2H5

COOC2H5

R

RR

R

R1

1

2 2

1


245

• R1 : Alifatik ve R2 : Fenil ise, fenilasetonitrilin dietil oksalat ile bazik ortamda reaksiyonundan kazan lan ürününönce asit hidrolizi ard ndan da esterle tirilmesi sonucu mono sübstitüe malonik asit esterleri kazan r. Monosübstitüe malonik asit esterleri bazik ortamda alkil halojenürler ile reaksiyona sokuldu unda uygun disübstitüemalonik asit esterleri elde edilir.

Barbitürik asitin pKa's 4’dür ve C-5 'deki mono sübstitüsyonuyla pKa's asetik asidin pKa (4.75) de eri ilekar la labilir. Asitli i a mezomeri ile olu an anyonun stabilize edilmesine dayan r. C-5’in alkilasyonu ile asitli iönemli derecede azal r. Dietilbarbitürik asit (barbital) de pKa = 7.2-7.9 civar ndad r. Fizyolojik pH = 7.4’de barbital %50 oran nda dissosiye olur. lac n merkezi sinir sistemine ula abilmesi için membranlar geçebilmesi gerekir. Bu daancak dissosiye olmayan eklin varl yla mümkündür. C-5 monosübstitüe ve nonsübstitüe barbitürik asit türevleri pH =7.4 de tamamen iyonize formdad rlar. Onun için etki göstermeleri do ald r.

Asitli i zay flatan di er bir özellik de N-metilbarbitalde oldu u gibi N-1 'in alkilasyonudur. Bu türevlerde pKa>8 'dir veböylece molekül lipofilik karakter kazan r.

Tiyobarbitüratlarda, C-2 'deki kükürt, oksijene göre asitli i çok azalt rsa da kükürt atomu lipofilik özelli i art rd ndanbu türevlerdeki noniyonize form çok iyi absorbe olabilmektedir.

5,5-Disübstitüe barbitürik asit türevleri, 1Nsodyum hidroksit çözeltisi içinde mono ve dianyon verir.

Monoanyon Dianyon

Alkali çözeltilerinde zamanla parçalan rlar; C-4 ve C-6’dan halka aç r, disübstitüe malonik asit olu ur. Dekarboksileolarak açil üreye kadar y rlar. E er C-5'de sterik engel olu turan sübstitüent varsa, o zaman C-2 'den parçalanarakmalonik asit diamit ürünü olu ur.

Bu grup ilaçlar, uygun dozlarda hücre membran n geçirgenli ini de tirerek postsinaptik hücrenin uyar lmayetene ini azalt rlar. Genel olarak, barbitüratlarla inhibitör sinaptik iletim etkilenmez, eksitatör sinaptik iletim azal r.

CH2CN +COOC2H5

COOC2H5

NaOC2H5CH COOC2H5

CNH3O

+

CH COOH

COOC2H5

C2H5OH / H+

COOC2H5

COOC2H5CC

H COOC2H5

COOC2H5 X

NaOC2H5

R

R

1

1

NH2

R

RO

ONH2

R

RO

OOH

NHCONH2

OH- / H2O

NH

NHR

RO

O

O

HR

RO

NHCONH21

1 1

1

2

2

22

O-

NH

NR

RO

O

O-

N

NR

R

O

O -

1 1

2 2


246

Barbitüratlar, etkilerini retiküler aktivatör sistemin sinaptik iletimi üzerine gösterirler. Bu ilaçlar, bilinç e iniyükseltirler ve post sinaptik hücrenin refraktör periyodunu uzat rlar.

Barbitürik asit türevleri, sedatif etkilerinden dolay analjezik preparatlarla kombine halde kullan lmalar yan ndauyuyabilme ve uykunun devaml sa layabilmek için hipnotik olarak kullan labilmektedirler. Ayr ca küçükameliyatlarda enjeksiyon anestezi i olarak yararlan lan türevleri de bulunmaktad r. Buna göre, etki derinli i sedatif >hipnotik > narkotik eklindedir. Barbitüratlar n farmakolojik etki nitelikleri :

• Sedatif > hipnotik > narkotik etkilerini gösterme h zlar na• Gösterdikleri bu etkilerin devaml k sürelerine• Etki kuvvetlerine göre tan mlan rlar.

Bu tan ma göre, barbitüratlar öyle s fland rlar (parantez içinde etki süreleri verilmektedir):

• Uzun etki süreli barbitürik asit türevleri (6 saat ve yukar )• Orta etki süreli barbitürik asit türevleri (6 saat ve daha az)• sa etki süreli barbitürik asit türevleri (1/2 saat).

Bu etki sürelerine göre bile iklerin tedavideki kullan lar da de ik amaçl r. Örne in uzun etki süreli türevler,antiepileptik ve hipnotik amaçla kullan rlar. Çok k sa etki süreli türevler ise enjeksiyon anestezi i olarakkullan lmaktad r.

Barbitüratlar n yap -aktivite ili kileri a daki gibi özetlenebilir:

• 5. Konumdan monoalkillenmi barbitürik asit türevleri aktiviteye sahip olmakta; fakat tedavi aç ndan önemlibir özellik göstermemektedir.

• 5. Konumun dialkilasyonu veya arilalkilasyonu farmakodinamik aç dan ilaç olabilecek türevleri ortayakarmaktad r. Bu dialkilasyon, molekülün fizikokimyasal özelli ini tan mlayan pKa ve log P de erlerinde de

de iklik yaratmaktad r. Türevlerin farmakolojik (farmakodinamik) optimizasyonu için baz artlar öylesaptanm r:

• Hipnotik aktivite art alkillerin metil, etil, alkil ve arilalkil olmas na göre bir s ra takip etmektedir.• Alkillerin karbon say nda 7. ve 8. karbondan sonra aktivitede dü gözlenir.• Dallanm alkiller dallanmam alkillere göre daha etkilidirler.• 5.konumdaki alkillerin konfigürasyon izomerlerinin aktiviteye önemli etkileri yoktur.• Alkillere -OH, -SH, -NH2, -CO-NH-, -COOH, -SO2- gibi hidrofilik fonksiyonel gruplar n girmesi, moleküllerin lipofilisitesini azaltaca için aktiviteyi azaltmaktad r.

• 1. veya 3. konumdaki azot atomlar ndan birinin sübstitüsyonu aktiviteyi art r. Çünkü fizyolojik pH'damolekülde tautomerizmi önleyece i için ana yap n iyonizasyonu engellenir ve bile iklerin h zl rezorbsiyonunusa lar. Ayr ca kan beyin engelini çabuk a klar için narkotik etkili bile iklere ula lmas mümkün k lar. 1,3-dimetil türevlerinde aktivite ortadan kalkar.

• 2. Konumdaki karbonil grubunun biyoizosteri olarak tiyokarbonil getirildi inde bile iklerin log P de erleriartaca ndan rezorbsiyon h zl olacak, dolay yla yine narkotik etki ortaya ç kacakt r.

• 2,4-Ditiyotürevlerinde aktivite dü er.

Barbitürik ve tiyobarbitürik asit türevlerinin farmakokinetik özelliklerini asitlik ve lipofilik özelliklerinden ba kaenzimatik reaksiyonlara kar gösterdikleri özellikler de belirler. Bu özellikler yap sal ve fizikokimyasal faktörleredayan r. Genel olarak artan lipofilik özellikler metabolizasyon miktar art r ve etki süresini k salt rlar.

Barbital en uzun etki süreli bile iktir, çünkü vücuttan de meden at r, fenobarbital ise uzun etkili bir bile ik olup yarömrü yakla k üç gündür. Karaci erde metabolize olur. Fenobarbitalin metabolitleri, a da gösterildi i gibi alt çe itolup en önemli metaboliti 5-etil-5-(p-hidroksifenil)barbitürik asittir. Bu metabolit glukuronat konjugasyonu ile vücuttanat r. Vücutta bu oksidasyonu monooksijenaz enzimi yapar ve bu enzimin vücutta artmas sa lad için de uzun sürefenobarbital kullanan hastalarda oksijenaz enzim indüksiyonu olu ur.


247

C-5'de dallanm alkil ta yan türevlere bir örnek olarak pentobarbitalin biyotrasformasyonu verilecek olursa,oksidasyon ile 1-metilbutil sübstitüenti okside olur ve hem alkol hem de asit olu arak inaktive olur.

CH3 CH2 CH2 CHCH3

N

N

C2H5

O

O

OH

H

CH3 CH CH2 CHCH3

N

N

C2H5

O

O

O

OH

H

H

HOOC CH2 CH2 CHCH3

N

N

C2H5

O

O

OH

H

Hekzobarbitalin biyotransformasyon ürünleri incelendi inde çok az miktarda de meden idrarla at ld gözlenmi tir.Karaci erde metabolize olan hekzobarbitalin 5. konumunda bulunan siklohekzen halkas n allilik konumdanoksidasyonu ile 3'-hidroksihekzobarbital ve 3'-ketohekzobarbitale dönü tü ü görülmü tür. Bir ba ka önemlimetabolitinin ise 1,5-dimetilbarbitürik asit oldu u belirtilmektedir.

3'-Hidroksihekzobarbital 3'-Ketohekzobarbital

1,5-Dimetilbarbitürik asit

CH3O

O

OCH3 NH

HO

NHCH3O

O

O CH3

O

NHCH3O

O

O CH3

NH

H

CH3O

O

O CH3

+

γα

fenobarbital-N-glikozit

-fenil- -butirolakton

5-fenil-5-hidroksietilbarbitürik asit

5-(3,4-dihidroksifenil)-5-etilbarbitürik asit

5-(3,4-dihidroksi-1,5-siklohekzadien-1-il)-5-etilbarbitürik asit

5-(p-hidroksifenil)-5-etilbarbitürik asit

NH

NH

C2H5O

O

OHO

NH

NH

C2H5O

O

O

Fenobarbital

HO

HO

NH

NH

C2H5O

O

O

HO

HO

NH

NH

C2H5O

O

O

NH

NH

CH2O

O

O

CH2HO

O

ON

NH

C2H5O

O

O

OH H

H H

H

OH

OH

CH2OH

HO U5-Fenil-5-hidroksietilbarbitürik asit

5-(3,4-Dihidroksi-1,5-siklohekzadien-1-il)-5-etilbarbitürik asit

5-(p-Hidroksifenil-5-etilbarbitürik asit

5-(3,4-Dihidroksifenil)-5-etilbarbitürik asit

Fenobarbital-N-glikozit

-Fenil- -butirolakton


248

Sekobarbital esas olarak hidroksilasyonla metabolize olur. Metabolitleri, 5-allil-5-(3'-hidroksi-1'-metilbutil)barbitürikasit, 5-allil-5-(3'-okso-1'-metilbutil)barbitürik asit, 5-allil-5-(1'-metil-3'-karboksipropil)barbitürik asit ve 5-(2',3'-dihidroksipropil)-5-(1'-metil-butil)barbitürik asidin iki diastereoizomerik formunu içerir. Hiç aktif metaboliti yoktur vebu metabolitler, idrarla at r.

9.3.6. Piperidindionlar

Sedatif-hipnotik etkili 2,4- ve 2,6-piperidindion türevleri yap sal ve farmakolojik aç dan barbitüratlara benzerbile iklerdir. Tedavide metipirilon, glutetimit, piperidion ve piritildion kullan lmaktad r.

Tablo 9.6. Piperidindion türevi sedatif-hipnotikler

Bile ik Formül

Metipirilon3,3-Dietil-5-metil-2,4-piperidindion

Glutetimit3-Etil-3-fenilpiperidin-2,6-dion

Piperidion3,3-Dietil-2,4-piperidindion

Piritildion3,3-Dietil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropiridin

NHC2H5

O

O

NH

C2H5

C2H5

CH3O

O

NH

C2H5

C2H5

O

O

NH

C2H5

C2H5

O

O

HOCH2 CHOH

NH

NHCH

O

O

OCH3

CH2CH3

CH2

C

NH

NHCH

O

O

OCH3

CH2CH3

O

CH2CH2 CH

CH2 CH CH2

CH2 CH CH2

CH2CH2 CH

NH

NHCH

O

O

OCH3

CH2CH2HOOC

OH

CH3 CH CH2

CH3

NH

NHCH

O

O

O

CH3CH2CH2

CH3

NH

NHCH

O

O

O

CH2

5-Allil-5-(3'-hidroksi-1'-metilbütil)barbitürik asit

5-Allil-5-(3'-okso-1'-metilbütil)

barbitürik asit

5-Allil-5-(1'-metil-3'-karboksipropil)barbitürik asit

5-(2',3'-Dihidroksipropil-5-(1'-metil-bütil)barbitürik asit


249

Piritildion, piperidion ve metipirilon genel bir yöntem olarak ∝-dietilasetoasetik asit etil esterinin önce etil formiyatlaClaisen kondenzasyonuna tabi tutulmas ve daha sonra amonyak ile reaksiyona sokulmas ve elde edilen bile i, bazikortamda piperidindion halkas eklinde kapat lmas ile elde edilirler.

COOC2H5

C2H5C2H5

O

OHCOOC2H5

C2H5C2H5

O

NH2COOC2H5

C2H5C2H5

O

OH

NH3Na/Toluen+ HCOOC2H5C2H5

C2H5

C2H5

C COOCH3 CO

Piritildion Piperidion

Metipirilon

Metipirilon, dietilpropiyoasetik asit etil esterinden hareketle de haz rlan r.

Glutetimit, 2-fenilbutironitrilin benzil trimetilamonyum hidroksitin katalizörlü ünde metil akrilat veya akrilonitrileMichael kat sonucu elde edilir.

N

O

OH

C2H5

C2H5CH3NiH2/Raney

CH

CNC2H5

CH2 CH COOCH3

CH2 CH CN

C2H5 CN

CH2CH2COOCH3

C

C2H5 CN

CH2CH2CNC

NaOH

C2H5 CONH2

CH2CH2COOHC

H2SO4

NC2H5O

O

H

NaOC2H5

N

O

OH

C2H5

C2H5 Pd CH2/

N

O

OH

C2H5

C2H5 Na/HCOOCH3

N

O

OH

C2H5

C2H5CHHO

CH2 CO C COO

C2H5

C2H5

C2H5 HCOOC2H5+ Na/Toluen NH3COOC2H5

C2H5C2H5

OCH3

OHCOOC2H5

C2H5C2H5

OCH3

NH2

CH3

N

O

OH

C2H5

C2H5

CH3H2/Pd C

N

O

OH

C2H5

C2H5

CH3NaOC2H5


250

Metipirilon ve glutetimit örne inde gösterildi i gibi, bunlar da barbitüratlar n C-5 konumundaki disübstitüsyonu gibiaktivite ko ulunu ta maktad rlar.

Metipirilon Glutetimit Barbitürat

Bunlardan glutetimit 3. konumda bir asimetrik merkez ta makta olup R(+) enansiyomerinde aktivite daha yüksektir.Bu bile ikle birlikte talidomit de tedaviye sokulmu olmakla birlikte teratojenik etkisinden dolay hemen tedavidençekilmi tir. Bu grup bile ikler oldukça iyi hipnotik etkiye sahip olmakla beraber, uzun süreli kullan lar nda hastan nkan kontrolleri s kl kla yap lmal r.

Talidomit

Bu grup bile iklerin biyotransformasyonlar barbitüratlar nkine benzer. Glutetimitte biyotransformasyon yapiperidindion halkas nda C-5’den veya yan zincirin hidroksilasyonu ile sonuçlan r. R(+) enansiyomerinde piperidindionhalka hidroksilasyonu olurken S(-) enansiyomerinde etil grubunun hidroksilasyonu görülür.

R(+) Glutetimit

S(-) Glutetimit

Metipirilon, büyük miktarda karaci erde biyotransformasyona u rar ve sadece % 3'ü idrardan de meden at r.Metipirilon oksidasyon ile 6-oksometilpirilon veya dehidrojenasyon ile 5-metilpiritildiona dönü ür ve bu iki metabolitinde hipnotik aktivite gösterdi i bilinmektedir. 5-metilpiritildion hidroksilasyon ile 5-hidroksimetilpiritildion ve ard ndanoksidasyon ile 5-karboksimetilpiritildiona dönü erek metabolize olur.

NHC2H5

O

O1234

65

N

O

ONHCH3

O

O

NH

C2H5

C2H5

CH3O

O

Hidroksilasyon

NHO

O

OH

C2H5NHO

OC2H5

CH3

OH

NH

CH

O

ONH

C2H5

O

O Hidroksilasyon

NH

NHRR

O

O

O1

2

5-karboksimetilpiritildion

5-hidroksimetilpiritildion5-metilpiritildion

6-oksometilpirilon

Konjügasyon

Dehidroksilasyon Hidroksilasyon

OksidasyonOksidasyon

N

O

OH

C2H5

C2H5

HOOC

N

O

OH

C2H5

C2H5

HOCH2

N

O

OH

C2H5

C2H5

CH3

N

O

OH

C2H5

C2H5

CH3

O

N

O

OH

C2H5

C2H5

CH3

5-Metilpiritildion

6-Oksometilpirilon

5-Hidroksimetilpiritildion

5-Karboksimetilpiritildion


251

9.3.7. 4-Kinazolinon Türevleri

Guryal ve arkada lar , 1955 y nda baz kinazolinon türevlerinin oldukça iyi bir sedatif etkiye sahip olduklarsaptam lard r. Tedaviye giren 4-kinazolinon türevleri dikkate al nd nda, bunlar n barbitürat, bromoüreit vepiperidindion grubu bile iklerle k smen yap sal benzerlik gösterirler. Tedavide kullan lan 4-kinazolinon türevi bile iklerTablo 9.7'de gösterilmi tir.

Tablo 9.7. 4-Kinazolinon türevi sedatif-hipnotik bile ikler

Bile ik R R'

Metakualon2-Metil-3-(o-tolil)-3,4-dihidro-4-kinazolinon -CH3 -H

Meklokualon2-Metil-3-(o-klorofenil)-3,4-dihidro-4-kinazolinon -Cl -H

Etakualon2-Metil-3-(o-etilfenil)-3,4-dihidro-4-kinazolinon -C2H5 -H

Nitrometakualon2-Metil-3-(2-metoksi-4-nitrofenil)-3,4-dihidro-4-kinazolinon -OCH3 -NO2

Kinazolin türevi sedatif-hipnotik ilaçlar antranilik asitin asetillendikten sonra, fosfor oksiklorür kar nda sübstitüeanilin türevleri ile lmas sonucu elde edilir.

N

N

O R

R'

CH3

COOH

NH2

(CH3CO)2OCOOH

NHCOCH3

+ H2N

R

R'POCl3

Bu grup ilaçlar, yan etkileri ve toksisiteleri aç ndan farkl k gösterirler. A dozlarda eksitasyon ve kramplara nedenolurlar. Bu durum etkilerini farkl mekanizmalarla gösterdiklerini ortaya koyar. Paradoks uykuda pratik de erleriyoktur.

9.3.8. Benzodiazepinler

1,4-Benzodiazepin yap ndaki pek çok bile ik trankilizan, kas gev etici, antikonvülsan ve sedatif-hipnotik etkilergösterir. 1,4-Benzodiazepinlerde trankilizan etki esas olmakla birlikte (Bkz. 10.4.1) pratik olarak, genelde sedasyongözlenmektedir. Baz 1,4-benzodiazepin türevlerinde sübstitüent katk ile hipnotik ve antiepileptik etkinin arttbilinmektedir. Sedatif-hipnotik etkili baz 1,4-benzodiazepin türevi bile ikler Tablo 9.8'de verilmi tir.

Bu grubun hipnoz için belirgin bir seçicili i saptanmam olmas na ra men, 1,4-benzodiazepin türevi baz bile ikleryayg n olarak uyku verici olarak kullan lmaktad r. Bunlar REM uykuyu ve NREM uykunun son iki safhas nda önemliölçüde azalma olu tururlar. Hipnotik olarak en yayg n olarak kullan lanlar, flurazepam, lorazepam, oksazepam,temazepam ve triazolamd r.

N

N

O R

R'

CH3


252

Tablo 9.8. Sedatif-hipnotik etkili baz 1,4-benzodiazepin türevi bile ikler

R5

R4

R3R2

R1N

N

H

1 23

45

6

7

89

Bile ik R1 R2 R3 R4 R5

Klonazepam5-(2-Klorofenil)-7-nitro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Nitrazepam5-Fenil-7-nitro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Nordazepam5-Fenil-7-kloro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Lorazepam3-Hidroksi-5-(2-klorofenil)-7-kloro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Oksazepam3-Hidroksi-5-fenil-7-kloro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Diazepam5-Fenil-7-kloro-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Flunitrazepam5-(2-Fluorofenil)-7-nitro-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Flurazepam1-(Dietilaminoetil)-5-(2-florofenil)-7-kloro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Halazepam5-Fenil-7-kloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Nimetazepam5-Fenil-1-metil-7-nitro-1,3-dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Pinazepam5-Fenil-7-kloro-1-(2-propinil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

-NO2

-NO2

-Cl

-Cl

-Cl

-Cl

-NO2

-Cl

-Cl

-NO2

-Cl

-H =O

-H =O

-H =O

-H =O

-H =O

-CH3 =O

-CH3 =O

-(CH2)2NEt2 =O

-CH2CF3 =O

-CH3 =O

-CH2C≡CH =O

-H

-H

-H

-OH

-OH

-H

-H

-H

-H

-H

-H

-Cl

-H

-H

-Cl

-H

-H

-F

-F

-H

-H

-H


253

Pirazepam5-Fenil-7-kloro-1-siklopropilmetil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Temazepam5-Fenil-3-hidroksi-7-kloro-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Lormetazepam3-Hidroksi-5-(2-klorofenil)-7-kloro-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Estazolam8-Kloro-6-fenil-4H-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin

Adinazolam6-Fenil-8-kloro-N,N-dimetil-4H-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-1,4-benzodiazepin-1-metanamin

Alprazolam6-Fenil-8-kloro-1-metil-4H-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin

Triazolam8-Kloro-6-(2-klorofenil)-1-metil-4H-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin

-Cl

-Cl

-Cl

-Cl

-Cl

-Cl

-Cl

=O

-CH3 =O

-CH3 =O

-H

-OH

-OH

-H

-H

-H

-H

Tablo 9.8 (devam)

-H

-H

-H

-H

-H

-H

-Cl

1,4-Benzodiazepin türevi bile iklerin sentezinde çe itli metotlar bilinmektedir. En s k kullan lan metoda göre, p-sübstitüeanilinin o-sübstitüe benzoil klorür ile çinko klorür varl nda reaksiyonundan kinazolin türevleri haz rlan r.Kinazolin yap n asit ortamda hidrolizi ile kazan lan 2-aminobenzofenon türevleri, pek çok 1,4-benzodiazepintürevlerinin sentezinde hareket maddesi olarak kullan r.

H3O+

CO

NH2

N

N

OH

ZnCl22COCl

+2NH2

R5R1 R1

R1

R1

R5

R5

R5

2-Aminobenzofenon türevlerinin kloroasetil klorür ve takiben amonyakla reaksiyonu ile 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on türevleri haz rlan r. Bu türevlerin alkillenmesi ile 1-sübstitüe-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on türevleri elde edilir.

NH3

R1 CO

R5

ClCOCHClR4

NH

R1 C O

R5

C CH ClO R4

NH3

N

R1

R5

N

R4

H

OHKlonazepamNitrazepamNordazepamLorazepamOksazepam

NN

CCH3CH3

NN

NNCH3

NNCH3

CH2


254

N

R1

R5

N

R4

H

OR2

R2 X

DiazepamFlunitrazepamFlurazepamHalazepamNimetazepamPinazepamPirazepamTemezepamLormetazepam

2-Amino benzofenonun amino asetonitril ve daha sonra hidrazin hidratla reaksiyonundan 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on hidrasyonu olu ur. Bu bile in formik asit, asetik asit ve dimetil amino asetik asitle reaksiyonusonucunda estazolam, alprazolam, triazolam ve adinazolam gibi triazola benzodiazepin türevi ilaçlar elde edilir.

N

NHH

H

NNCH

CH3

CH3

ClN

NHH

H

NN

ClN

NH

N NH2

R1

R5

AdinazolamEstazolam

HCOOH (CH3)2NCH2COOH

R5

R1

NH2

N

NH

N

ve

Alprazolam

N

NHH

Cl

NNCH3

ClN

NHH

H

NNCH3

Cl

Triazolam

CH3COOH

Klonazepam, büyük miktarda karaci erde metabolize edilir. Esas olarak metabolitleri halinde itrah edilmesine ra mendozun % 1’inden az idrarla de meden at r. Klonazepam n metabolitleri a da gösterilmi tir.

R5

R1

R5

R1

NH2

N

NH

N

H2N NH2

N NH2

NCNH2N CH2

R5

R1 CO

NH2


255

Lorazepam n esas biyotrasformasyon yola , karaci erde glükronik asitle üçüncü konumdan konjügasyonudur. Küçükbir miktarda di er yollarla hidroksilorazepam, kinazoline ya da kinazolin karboksilik asit türevlerine metabolize edilir.

Benzodiazepin türevi sedatif-hipnotiklerden diazepam, karaci erde metabolize olur ve çok küçük oranda metabolitsafra yoluyla intestinal kanala at r. N-demetilasyon, hidroksilasyon ve glükuronik asit konjügasyonu eklinde üç anabiyotransformasyon yola ndan söz edilebilir.

Biyotransformasyonla diazepam n aktif üç metaboliti olu ur. Bunlardan en önemlisi N-demetildiazepamd r. Diazepamabenzer bir farmakodinamik profile sahiptir, fakat daha uzun bir yar ömrü vard r. Hidroksilasyonla yine aktif metabolitiolan oksazepama dönü ür. Fakat aktif bu metabolit, glükuronik asit ile konjüge edildi i ve idrarla at ld için nispeten

sa ömre sahiptir. Üçüncü aktif metaboliti, temazepam olup diazepam n hidroksillenmi ürünüdür.

Temazepam, büyük oranda karaci erde biyotrasformasyona u rar, do rudan glükuronik asitle konjüge edilip idrardaat labildi i gibi konjügasyondan önce oksazepam olu turmak üzere N-demetillenebilir ve ard ndan glükuronik asit ilekonjügasyonu sonucu inaktif metabolitine dönü ür. Oksazepam n büyük bir k sm glükuronat konjugat na metabolizeolurken çok az k sm de meden at r.

N

NCl

OH

O GluN

NCl

O

OH

H

HidroksilasyonHidroksilasyon

Glükuronit ve sülfat konjügatlar



3-Hidroksi-7-asetamidoklonazepam3-Hidroksi-7-aminoklonazepam3-Hidroksiklonazepam

7-Asetamidoklonazepam7-Aminoklonazepam Klonazepam

Hidroksilasyon

Asetilasyon

Asetilasyon

Redüksiyon

Redüksiyon

N

N

OH

CH3CONHCl

OHN

N

OH

ClH2N

OHN

N

OH

O2NCl

OH

N

N

OH

CH3CONHCl

N

N

OH

ClH2N

N

N

OH

O2NCl


256

Nitrazepam n biyotransformasyonu, esas olarak nitro grubunun inaktif amin türevine redüksiyonudur. Sonrakiamada ise asetilasyonla 7-asetamido türevi (ana metabolit) meydana gelir. Ayn zamanda da üçüncü konumdan

hidroksilasyon gerçekle mektedir.

Hidroksilasyon sonras benzodiazepin halkas n parçalanmas takiben 2-amino-3-hidroksi-5-nitrobenzofenonolu mas söz konusudur. Nitrazepam n bütün metabolitleri inaktiftir.

2-Amino-5-nitrobenzofenon

Konjügatlar

2-Amino-3-hidroksi-5-nitrobenzofenon

O2N C O

NH2

OH

O2N C O

NH2

Hidroksilasyon

Glukuronatkonjugat

Glukuronatkonjugat

Temazepam

OksazepamN-DemetildiazepamDiazepam

N

N

O

Cl

CH3

OH

N

N

O

ClOH

HN

N

O

Cl

HN

N

O

Cl

CH3

Demetilasyon Hidroksilasyon

KonjugasyonHidroksilasyon Demetilasyon

Konjugasyon

Hidroksilasyon

Asetilasyon

HidroksilasyonRedüksiyon

3-Hidroksi-7-asetamidonitrazepam

3-Hidroksi-7-aminonitrazepam

7-Asetamidonitrazepam

7-AminonitrazepamNitrazepam

N

N

OH

CH3CONHOH

N

N

OH

H2NOH

N

N

OH

CH3CONH

N

N

OH

H2N

De memi ilaç

N

N

OH

O2N

..

Glükuronatkonjügat

Glükuronatkonjügat


257

9.3.9. Di er Bile ikler

Etomidat : (R)-1-(1-Feniletil)-1H-imidazol-5-karboksilik asit etil esteri

Anestezi uygulamalar nda k sa etkili hipnotik olarak kullan r. ntravenöz uygulanan etomidat, normal indüksiyonaizin veren ve anesteziyi devam ettiren yeterince uzun, derin uykuya neden olur. Genel anestezikler konusunda ayr ntolarak ele al nm r (Bkz. 8 ).

Klometiyazol : 5-(2-Kloroetil)-4-metiltiyazol

N CH3

CH2CH2ClS

Amonyum ditiyokarbamat n 1,3-dikloro-4-okso-pentan ile reaksiyonundan elde edilir.

Hipnotik olarak uzun süreli kullan mdan sonra uyku potansiyelinde bir düzen meydana getirir. Klometiazolün % 1'denaz miktar metabolize olmadan idrarla at rken büyük k sm metabolize olur. Metabolizmas nda dört ana yolaktanbahsetmek gerekir:

• 5-(1-Hidroksi-2-kloroetil)-4-metiltiyazolü vermek üzere hidroksilasyon,• 5-(2-Hidroksietil)-4-tiyazolo karboksilik asit laktonu vermek üzere deklorizasyon, oksidasyon ve dehidratasyon,• 4-Metiltiyazoloasetik asit vermek üzere deklorizasyon ve oksidasyon,• 4,5-Demetiltiyazolo-N-oksit-S-oksit vermek üzere N- ve S-oksidasyon.

Klometiyazolün deklorizasyon ve hidroksilasyon sonucu olu an 5-(1-hidroksietil)-4-metiltiyazol ve 5-(2-hidroksietil)-4-metiltiyazol metabolitleri glukuronat konjügasyonuna u rar.

NH2

CSS -

NH4+

+

C

CH

CH3O

Cl

CH2 CH2 ClS

N

HS

CH3

CH2 ClCH2HCl/H2O2

CH2 ClS

NCH3

CH2

N

CH3 CH

C2H5OCON

N

S

O

O

N CH3

CH2COOHS

N CH3

CH2CH2OHS

N CH3

COCH3S

N CH3

CHCH3SOH

N CH3

CHCH2ClSOH

N CH3

CH2CH2ClS

5-(1-Hidroksi-2-kloroetil)-4-metiltiyazol

5-(1-Hidroksietil)-4-metiltiyazol

5-Asetil-4-metiltiyazol

Konjügat

5-(2-Hidroksietil)-4-metiltiyazol 5-(2-Hidroksietil)tiyazolo-4-karbolakton

Konjügat

4-M etiltiyazol-5-asetik asid


258

NN

O

OH

Fenadiazol: 2-(1,3,4-Oksadiazol-2-il)fenol

Fenadiazol, sedatif olarak s k uyanmalar n ve sinir gerginli i durumlar n tedavisinde kullan r.

Zopiklon: 4-Metil-1-piperazinkarboksilik asit 6-(5-kloro-2-piridinil)-6,7-dihidro-7-okso-5H-pirolo[3,4-b]-pirazin-5-ilester

Zopiklon, yüksek afiniteyle belli ba benzodiazepin reseptörlerine ba lanan bir bile iktir. Gece uyanmalar nsay ndaki ve uykunun ba lang ç potansiyelindeki azalma ile uyku miktar artt r.

Zopiklonun % 4-5'i de meden itrah edilirken çok büyük miktar üç ana yolakla metabolize olur. Oksidasyonla N-oksit türevine, demetilasyonla N-demetil türevine metabolize olur, hidrolizle ester grubu aç r.

Difenhidramin : 2-Difenilmetoksi-N,N-dimetiletilamin

Baz antihistaminik ve antikolinerjik ilaçlar, ayn zamanda sedatif-hipnotik özellikler gösterirler. Antihistaminik etkiyesahip olan difenhidramin, sedatif olarak da kullan lmaktad r. Bu bile ik, antiallerjik ilaçlar bahsinde ayr nt olarakincelenmi tir (Bkz. 34).

9.4. Endojen uyku maddeleri ve benzerleri

Bu konuda yenilik olarak kabul edilecek olan uyku faktörleri ara rmalar Pieron ve arkada lar taraf ndan 1913nda ba lat lm , Monnier ve arkada lar 1963 y nda delta-uyku-indükleyen peptit (delta-sleep-inducing peptide:

DSIP) izolasyonunu yapm lard r. Yap n Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu amino asit dizili ine sahip birnonapeptit oldu u 1975 y nda tan mlam ve 1977 y nda sentezlenmi tir. Di er endojen uyku faktörlerinininterlökin-1, muramil peptitler, prostoglandin D2 ve uyku destekleyici madde (sleep-promoting substance: SPS) oldu ubelirlenmi ve günümüzde bu konuda çal malar devam etmektedir.

N

NN

OCO

ON

Cl

N N CH3

CH O CH2 CH2 NCH3

CH3

HidrolizZopiklon-N-oksit

ON-Demetilzopiklon

OksidasyonDemetilasyon

Zopiklon

N

NN

OCO

ON

Cl

N N CH3

N

NN

OH

ON

Cl

N

NN

OCO

ON

Cl

N N CH3

N

NN

OCO

ON

Cl

N N H


259

Müstahzarlar:

Diazepam : Diapam (Biosel), Diazem (Deva), Diazepam Desitin (Medsan), Lizan (Nobel), Nervium (Saba), Spazma-Valibrin (Mulda), Zepam (Akpa)Etomidat : Etomidate-Lipuro (B.Braun rengün), Hypnomidate (Janssen-Cilag)Fenobarbital : Antiast m (Öztürk), Bellergal (Novartis), Luminal, Luminalettin (Bayer), Paranox (Sanofi-Synthelabo),Pedimat ( lsan), Pirofen (Deva)Klonazepam : Rivotril (Roche)Lorazepam : Ativan-Expidet (Wyeth)Meprobamat : Danitrin forte (Deva)Zopiklon : Imovane (Eczac ba )

9. sedatİf ve hİpnotİk İlaÇlar

Documents