a coeliakia modern szemlélete - semmelweis egyetem...mérföldkövek a coeliakia megismerésében...
TRANSCRIPT
A coeliakia modern szemlélete
Arató András
Areteus
Cappadocia
St. Bartelomew Kórház Samuel Gee korában
Intestinal Infantilism” orGee-Herter’s Disease
1908: C. A. 1908: C. A. HerterHerter ((AmericanAmerican )) ––
PublishedPublished monographmonograph inin English English ““ intestinalintestinal infantilisminfantilism ”” inin childrenchildren . .
From: Thayssen, TEH. Non-tropical sprue -A study ofidiopathic steatorrhea. Levin & Munksgaard Publ. Copenhagen & Oxford Univ . Press, London, 1932.
Sidney Haas
Banán diéta az 1920-as években
Willem Karel Dicke(1905-1962)
Utrecht University
Margot Shiner (1923-1998)
Bevezette a vékonybélbiopsziát(Lancet 1956, 1, 17-19)
Mérföldkövek a coeliakiamegismerésében I.
• Arataeus írta le elıször a kórképet az I. században
• Samuel Gee foglalta össze részletesen a jellegzetes klinikai tünetegyüttest 1888-ban
• Dicke ismerte fel és írta le 1950-ben Ph.D. téziseiben a gluten etiológiai szerepét
• 1957-ben Shiner elvégzi az elsıvékonybélbiopsziát
Mérföldkövek a coeliakiamegismerésében II.
• 1969-ben az ESPGAN elfogadja az un. Interlakeni kritériumokat a coeliakiadiagnosztikájában
• Hetvenes és nyolcvanas évek: Szerológiai módszerek elterjedése
• Nyolcvanas évek: intraepithelialisgamma/delta T-sejtekemelkedett számának felismerése
• 1997-ben Dieterich kimutatja, hogy az antiendomysium antitest a transzglutaminázellen termelıdik.
a. normális, b. subtotális villus atrophia
Egészségesek
Látens coeliakia
Csendes coeliakia
Manifesztcoeliakia
A jejunum
morfológiája
Boholyatrophia
Normálismucosa
DR3-DQ2DR5/7-DQ2DR4-DQ8
Gen
etik
ai h
ajla
m
A coeliakiás jéghegy
A coeliakia patogenezise
• Biokémiai elméletek
• Lektin elmélet
• Immunológiai teóriák
• Korábbi vírus infekciók
A coeliakia kialakulásában szerepet játszó tényezık
• Genetikus háttér
• Gliadin
• Transzglutamináz
Bizonyítékok a genetikai meghatározottságra
• A coeliakiás betegek elsıfokú rokonainak 5-10%-ában mutatható ki a kórkép
• Az egypetéjő ikrek 75 %-ában konkordáns a coeliakia elıfordulása
• A diszkordánsnak tőnı ikerpárok egy részében a coeliakia csendes formában perzisztál.
MHC II meghatározottság I.
• A coeliakiások többségében kimutatható a HLA B8 és a DR3
• A betegek egy csoportjában pedig a HLA DR5 és DR7 antigének detektálhatók.
• A DQ2 és/vagy a DQ8 antigén gyakorlatilag minden coeliakiásbanelıfordul.
MHC II meghatározottság II.
• A DQA1*0501 és a DQB1*0201 HLA-DQ alfa/beta heterodimer a coeliakiásoktúlnyomó többségében kimutatható
• Ez a heterodimer specifikusan képes kötni a gliadint
• A specifikus kötıdéshez szükséges a transzglutamináz
A coeliakára jellemzı heterodimerkódolása cisz és transz pozicióban
Sollid LM. Nature Rev. 2002, 2, 647-655
Egyéb genetikai tényezık
• A HLA-B lokusz mellett elhelyezkedıMIC (MHC class I chain related gene) gének is befolyásolják a kórkép kialakulását.
• A MICA-A5.1 allél jelenléte igen gyakori a coeliakia atípusos formájában (90%).
• Ennek az allélnek szerepe van az 1. típusúdiabates mellitusban gyakori oligo-szimptomás coeliakia patogenezisében is
A γγγγ/δδδδ T-sejtek szerepe I.
• A coeliakiára jellemzı az intraepithelialisγ/δ T-sejtek permanens emelkedése
• A stressz hatására indukálodnak a korábban tárgyalt MHC I fehérjékhez hasonló MICA és MICB antigének, amelyek specifikusan képesek aktiválni a bélnyálkahártya γ/δ T-sejtjeit.
A γγγγ/δδδδ T-sejtek szerepe II.
• A MICA és MICB antigének fıként az intestinalisepitheliumban mutathatók ki
• A γδ T sejteknek szerepe lehet a sérült, fertızött, vagy egyéb stresszen átesett epithelialis sejtek felismerésében és közvetve az epitheliumintegritásának a helyreállításában.
• A γδ T sejtek védekezı szerepét mutatja, hogy számuk magas már az enyhe patológiai eltéréssel járó csendes coeliakiában is.
Gliadin
• A coeliakia trigger faktora.
• Más autoimmun betegségek trigger faktorait
nem pontosan ismerjük
Transzglutamináz enzim
• A kötıszövetekben mindig jelen van, polipeptid láncok között hoz létre keresztkötést
• Az antiendomysium, az antiretikulin és antijejunalis antitestek szubsztrátja ez az enzim
• A transzglutamináz coeliakiában az autoantigén
A transzglutamináz enzim hatása
Sollid LM. Nature Rev. 2002, 2, 647-655
A HLA II molekula peptidkötése
Van De Wal Y. Gut 2000, 46, 734-737
A glidadin epitóp szerkezetének változása a transzglutamináz hatására
Van De Wal Y. Gut 2000, 46, 734-737
Az EMA képzıdés feltételezett mechanizmusa
B-sejt
CD4+T-sejt
T-sejt help
tTG
tTG-peptid
gliadin
gliadin-peptid
tTG-ellenesantitest
Antigén-prezentáció
Antigén-feldolgozásgliadin-tTG komplex
felismerése endocitózis
A gliadinpeptid DQ2/DQ8molekulákhoz kapcsolódik
A coeliakia mint az autoimmunbetegségek modellje
• Más autoimmun betegségben is keresni kell
a trigger faktort, annak eliminálása
megszüntetné a betegséget.
• Ha coeliakiában nem ismernénk a triggerfaktort, akkor hasonló helyzetben lennénk mint pl. a Crohn betegség kezelésében
A coeliakia diagnózisa
Az ESPGHAN interlakeni kritériumai szerint
három biopszia
1. biopszia a kezelés megkezdése elıtt
2. biopszia egy éves gliadinmentes diéta
után
3. biopszia gliadinterhelés után
A coeliakia diagnózisa a módosított kritériumok szerint
Egy biopszia is elég lehet, ha• A beteg 2 évesnél idısebb• Klasszikus klinikai tünetek jelentkeznek• A szérumban antiendomysium ellenanyagok
kimutathatók• A vékonybél SVA, vagy TVA képét mutatja• Gliadinmentes diétán gyors klinikai javulás
következik be• Gliadinmentes diétán szerológiai vizsgálatok
negatívvá válnak
A coeliakia diagnózisát megerısíti
• Az intraepithelialis gamma/delta T-sejtek számának az emelkedése
• Számuk más boholyatrophiával járókórképekben nem emelkedik
• Az emelkedés permanens, gliadinmentesdiétán is kimutatható.
• Látens coeliakiában is emelkedik a számuk
A tünetekkel jelentkezı gyermek diagnosztikája
Recommendation of NASPGHAN, JPGN 40, 1-19, 2005
Fokozott rizikójú, de tünetmentes gyermek vizsgálata
Recommendation of NASPGHAN, JPGN 40, 1-19, 2005
Coeliakiával gyakran társulóbetegségek
Insulin dependens diabetes mellitus Autoimmun kórképek, fıként pajzsmirigy betegségek Aspecifikus vastagbélgyulladások Epilepsia egyes formái Atopia Rheumatoid arthritis Tüdı betegségek (bronchitis, alveolitis, asthma bronchiale) Szelektív IgA hiány IgA nephropathia Krónikus aktiv hepatitis Fogzománc rendellenesség
Prevalence rate of coeliac disease inIDDM
Ausztria: 3% (Schober, 2000)Svédország: 6% (Carlsson, 1999)Spanyolország: 6,45% (Vitoria, 1998)Kanada: 5,1% (Fraser-Reynolds, 1998)
Olaszország: 7% (DeVitis, 1996)Finnország: 2,4% (Saukkonen, 1996)UK: 2% (Page, 1994)Csehország 4,1% (Sumnik, 2000)USA 4,1 (Aktay, 2001)
Háttér
• Régóta ismert, hogy a coeliakia és az 1TDM gyakran társul egymással – Vagy linkage disequilibrium miatt a két
betegségre jellemzı gének között
– Vagy a kezeletlen coeliakiában a glutenterhelésváltja ki az 1TDM-et.
• A coeliakia megjelenése nagyon változatos
(coeliakiás jéghegy)
A coeliakia kockázata 1TDM-ben a HLA-DQA1*05-DQB1*02
elıfordulása szerint• HLA-DQA1*05-DQB1*02 heterozigóta
elıfordulás relativ risk 2,0 (1,1-3,7)
• HLA-DQA1*05-DQB1*02 homozigóta elıfordulás relativ risk 4,5 (1,8-11)
Sumnik Z Cinek O, Bratanic N, Kordonouri O, Kulich M, Roszai B, Arató A, Lebl J, Soltész G, Danne T, Battelino T, Schober E. Diabet Care 2006, 29, 858-863
T1DM-re jellemzı HLA II mintázat
• HLA DR3 és DR4 allél
• Valamint a velük asszociációban levıDQA1*0301 és DQB1*0302
1TDM-es betegekn = 205
EmA pozitívn = 24
EmA negatívn = 181
Biopszian = 24
Boholy atrophian = 17
Normális nyálkahártyan = 7
Emelkedett számúgamma/delta T-sejt
n = 5
Gamma/delta Tsejtekszáma normális
n=2
Az intraepithelialisγ/δ T-sejtek száma az EmA pozitív gyermekekben
0
5
10
15
20
25
sejt/
mm
Boholy atrophia (n=17) normális mucosa (n=7)
Következtetések
• Indokolt az 1TDM-ben szenvedıgyermekek 2-3 évente történı szőrése coeliakia irányába.
• A glutenmentes diétán megfigyelhetı
inzulin szükséglet növekedés jelzi, hogy a gyógyuló bélnyálkahártyán keresztül javul a felszívódás.
A gliadinmentes diéta elhagyásának következményei
• Autoimmun betegségek gyakoribb jelentkezése (diabetes mellitus, pajzsmirigy betegségek, izületi betegségek, bırbetegségekí)
• Idegrendszeri betegségek
• Osteoporosis
• Daganatos betegségek
Kaukinen, K. et al. Gut 2007;56:1339-1340
Shan et al. Science 2002, 297, 2275
LQLQPFPQPQLPYPQPQLPYPQPQLPYPQPQPF
QLQPFPQPQLPY
In vivo BBM emésztés
Science 2002, 297, 2275
A prolyl endopeptidáz hatása
Science 2002, 297, 2275