a d vitamin ellátottság és az immunrendszer optimális működése közötti kapcsolat
DESCRIPTION
A D vitamin ellátottság és az immunrendszer optimális működése közötti kapcsolat. Prof. Dr. Szabó András egyetemi tanár Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekklinika. Továbbképzés 2013. május 9. Az 1,25(OH) 2 D 3 hatása az immunrendszer szabályozásában. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
A D vitamin ellátottság és az immunrendszer optimális működése közötti kapcsolat
Prof. Dr. Szabó András
egyetemi tanárSemmelweis Egyetem II. sz. Gyermekklinika
Továbbképzés 2013. május 9.
Nature Reviews Immunology 8, 685-698 (September 2008)
Az 1,25(OH)2D3 hatása az immunrendszer szabályozásában
Vitamin D Receptor Signaling
Sin3
TBP
VDR
VDR VDR
VDR VDR
VDR VDR
CEBP
CEBP
ARC
TRAP GRIP1
TAFs
TFIIA
TFIIH
SRC
p21(CIP1)
HDAC
UbC9
SUMO1
NCOR
TFIIBTFIIF
TFIIE
GeneExpression
GeneExpression
VDREVDRE
HistoneDeacetylation
HistoneDeacetylation
TATATATA
Cell CycleArrest
Cell CycleArrest
Cell CycleProgressionCell Cycle
Progression
Dimerization
P
SWI/SNFComplex
RXRRXR 125D125D
SRC
PCAF
PCAF
CBP
H4H4H3H3
A c A c
CBPCARM1
Actív
HAT1
Histone
Acetylation
Histone
Acetylation
VDREH4H4H3H3
A c A c
WINAC
WSTF
HAT1
CBP
RNA Pol II
RXRRXR 125D125D
TFIIF
TFIIH
TFIIETAFs
RNA Pol II
Qiagen, modified by Szabó.A.
26
25D325D3
125D3125D3
125D3125D3125D3125D3
125D3125D3 125D3125D3
125D3125D3 125D3125D3
RXRVDR
RXR VDR
-Pro-apoptosis-Anti-angiogenesis-Pro-differenciation-Anti-invasion-Anti-poliferation-Cell-cycle gátlás
Több mint 2700 gén szabályozása ismert
125D3125D3
Igazolható e a D vitamin hiány a magyar gyermekekben is?
25OHD3 szintek gyermekkorban
1% 11%
27%
61%
áprilistól - októberig novembertől - márciusig
<10 ug/l10-20 ug/l20-30 ug/l>30 ug/l
2%17%
26%
55%
n=185 n=215
(1-3 éves, n=400)
II.sz. Gyermekklinika adatai
1% = ca. 2500 gyermek
2%10%
19%
(<1 év,n=31)
69%
D vitamin pótlás kisded korban
100%
70%
57%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0-1 év 2 év végére 3 év végére
25OHD3 szintek gyermekkorban
áprilistól - októberig novembertől - márciusig
2%
26%
40%
32%
5%
35%
38%
22%
n=1325 n=1772
<10 ug/l10-20 ug/l20-30 ug/l>30 ug/l
(1-18 éves, n = 3097)
II.sz. Gyermekklinika adatai
1% = ca. 18000 gyermek
Vitamin D bevitel az RDA mértékében
RDA=Reccommended Dietary Allowance1. Data from Nutripacks, 2009-20112. Suskind et al 20093. Michaelsen et al.19954. Hopkins et al 20075. Vendt et al 20076. Grant 19907. Ohlund et al 20048. Hay et al 20049. Gunnarsson et al 200410. Tympa-Psirropoulou et al 1999,
Mi vezet a D vitamin hiányhoz? Kik tartoznak a rizikócsoportba?
– Kevés napozás (37° szélességi fok felett októbertől-márciusig)
– Fokozottan pigmentált bőr
– Túlzott napvédő krém használata
– Obesitas, Idős kor
– Beltérben történő munkavégzés
– Májbetegség, Malabszorpció, rövid bél szindróma,Crohn betegség, cysticus fibrosis, nephrosis, veseelégtelenség, hyperthyreosis, gyakori infekciók
– Gyógyszerek (rifampicin, glucocorticoidok, anticonvulzív szerek)
A leggyakoribb betegségek D vitamin hiányban
• Influenza (gyermekkori felsőléguti hurutok) Izomgyengeség (lábfájás)FertilitásAutoimmun betegségek, Sclerosis multiplex DiabetesAsthmaPeriodontitisHypertonia, kardivaszkuláris betegségek Schizophrenia és Depresszió (Autizmus)
• Tumorok
Mi magyarázza a D vitamin ellátottságban a nagy eltéréseket egy országon belül is?
• Életmód (kültéri-beltéri munkakör)• Genetikai tényezők
– Szintézis zavara– Fokozott metabolizmus
• Fokozott mértékű zsírszövet (obesitás)• Krónikus betegségek, • Gyógyszerszedés
D vitamin hiány tünetei
fejlődés és növekedés elmaradás,
pókhas,
infekció hajlam,
fokozott izzadás a fejen,
obstipáció,
izomgyengeség, izomfájdalom,
lábfájás, csontfájdalom serdülőkori depresszió
Általánostünetek
<10µg/l D vitamin szint (25OHD3) prevalenciája
NHANES III (1988-1994)NHANES IV (2001-2004)
Szé
rum
25O
HD
3 <10
µg/
l
Arch Intern Med 2009;169(6): 626-632
131313
Bőr
Vitamin D3*
25(OH) D3
7,8-Dehydrocholesterol
1,25(OH)2 D3
Modified: Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281
pre-vitamin D3
Máj
Vese
VDR
40-100 ng/l = 0,1%
nyáron > 50 - 70 ug/l
télen > 30 ug/l
Aktív D Vitamin = hormon nem vitamin
CYP2R1 (25-hydroxylase), VDBP
CYP24 (24,25-hydroxylase)
A receptor expressziót csökkenti:
EBV infekció
Gomba fertőzések, stb.
VDR receptor down-regulated by Mycobacterium tuberculosis Yongzhong, et al:”Using a cDNA microarray to study cellular gene expression altered by Mycobacterium tuberculosis.”
Chin Medicine J 2003
• Borrelia burgdorferi down regulates VDR expression 50-fold
Salazar, et al: “Activation of human monocytes by Borrelia burgdorferi…” PLOSpathogens May 2009
• Aspergillus fumigatus down regulates VDR expression in macrophages and airway epithelialcells
Coughlan CA et al: „The effect os Asp.fumigans on VDR…”
Am J Respir Crit Med 2012 Aug 16
Vitamin D Receptor koncentráció csökkenése
Epstein Barr Virus hatása VDR expressiora
Yenamandra SP et al: Experimental Oncology 31, 92–96, 2009
J.Histochem Cytochem. 2012 60(2):121-129.
A VDR koncentráció szerepe az emlő carcinoma túlélésére
A Vitamin D receptor (VDR) immunohistochemiai festése emlő carcinomában
Alacsony IRS
IRS= immunoreactivity score
Magas IRS
Negatív kontroll Pozitív kontroll
A DVR koncentráció szerepe az emlő carcinoma túlélésére (Kaplan-Meier)
PFS = Progressive-free, OS = Overall survival
J.Histochem Cytochem. 2012 60(2):121-129.
IRS= immunoreactivity score
Alacsony IRS
Magas IRS
PFS PFS
PFSOS OS
OS
IRS 0-4 v.6-12 IRS 0-4 v.6-12 IRS 0-1 v.2-3
IRS 0-1 v.2-3 IRS <50% v.>50% IRS <50% v.>50%
DVR fmol/mg protein
MO 336±56*MO+1,25-D3 554±115**
MAC 170±32MAC+1,25-D3 240±59**
Adatok átlaga±SEM három kísérletből.* p<0,03 v.MAC,**p< 0,03 v. MO, (Mann-Whitney U-test)
DVR homológ up-reguláció
Kreutz, Szabó; et al. Blood 82. (4): 1300-7, 1993
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
0 24 72 óra
mol
eku
la/s
ejt
Humán Monocyta
0,25ug 1,25(OH2D3 p.os kezelés
*
** p<0,01 v. 0 óra
Merke,Szabó et al.: Calcif Tissue Int 45(4): 255-6, 1989
Monocyta (Mo) és makrofág (MAC) sejtkultúra
A napi táplálékigény eltérő a fiatal gyermekekben a felnőttekhez képest1
1.EU SCF(2003)
Vitamin D 2 éves: ≈ 10 ug=400 IE, felnőtt: ≈ 50 ug = 2000 IE
Lehet e D vitaminhoz jutni a táplálékkal?
• Tengeri halak (lazac), Házi tyúk tojása, szabadon tartott tehén teje, erdei gomba tartalmaz számottevő mennyiségű D vitamint
• D vitaminnal dúsított gyermektápszerek
• D vitamin tartalmú táplálék kiegészítők ???
• D vitaminnal dúsított élelmiszerek Napi 2 pohár (500 ml) gyerekital fedezi a kisgyermekek napi D-vitamin szükségletének 100%-át.A D-vitamin a csontok fejlődésén túl az erős immunrendszer kialakulásában is szerepet játszik.
Junior gyerekitalVIZSGÁLAT
Randomizált, kettős vak kontrollált vizsgálat
767 kisgyermek bevonásával
5 országban
52 héten keresztül
Naponta 2 pohár (500ml)
Milumil Junior Gyerekital adása (Pronutra keverékkel)
Igazoltan kevesebb fertőző megbetegedés!
D vitamin pótlás mellet is alacsony a napi bevitel a legtöbb európai országban
1. Health Council of the Netherlands20082. National diet and nutrition survey 2008-20105. Nutrients intakes in 2005 by non-breast fed French young children of less than 36 months6. Verduci, 2007; P et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;53: 93–99
D vitamin hiány prevenciója
1,5 év alatt 400-600 IE
1,5 – 6 év tünetmentes 400-600 IE
1,5 – 6 év rizikó gyerek 1000 IE
6 év felett tünetmentes 1000 IE
6 év felett rizikó csoport 2000 IE
Rizikó csoportok: fokozottan pigmentált bőr, idős kor, obesitas, krónikus betegségek, gyakori infekciók, gyógyszerszedés
Obesitas esetén a fenti adagok dupláját kell adni
A D vitamint lehet heti - havi adagolással is adni, 7000 – 30000 IE
D vitamin hiány kezeléseRizikó csoportok: fokozottan pigmentált bőr, idős kor, obesitas,
krónikus betegségek, gyakori infekciók, gyógyszerszedés
Javasolt a 25OHD3 meghatározás
>30 ug/l (tél), >50 ug/l (nyár) = prevenció
>20 ug/l (tél), >40 ug/l (nyár) = 6 év alatt 1000 IE naponta
6 év felett 2000 IE naponta
10 -20 ug/l (tél), >20-30 ug/l (nyár) = 6 év alatt 2000 IE naponta
6 év felett 3000 IE naponta<10 ug/l (tél), <20 ug/l (nyár) = 6 év alatt 3000 IE naponta
6 év felett 4000 IE napontaD vitamin kezelés ca. 4-8 hét alatt normalizálja a szérum szintet
D vitamin túladagolás10ml Vigantol = 200000 IU ( 5 kg csecsemő, 10 nap) 25(OH)D3 szint > 160 μg/l 20000 IU/nap (!) = Hypercalciuria <1hónap
Hypercalciuria a D vitamin túladagolás első jele, ami >180 μg/l 25(OH)D3 szint felett jelentkezik
Barett H.: Best Practice & Res Clin Endocrine Metab 2010 24: 527-539
D vitamin + Ca kezelés során (5,7 / 10000 beteg) a vesekő előfordulása
Hypercalcaemia: 10000 IU/nap fél éven keresztül, Rosen CJ: N Engl J Med 2010: Jan.20. p 250
Bischoff HA, et al: Osteoporosis Int 2010;21:1121-32