A daganat ellenes gyógyszeres kezelés elvei: kemoterápia, célzott kezelés

-Az emlőrák korszerű kezelése napjainkban

Dr. Tőkés Tímea

SE I.sz. Belgyógyászati Klinika, Onkológiai Részleg

Budapest, 2015.10.26

Epidemiológia

• Mo.-n évi 7500 új, halálozás 2300

• Incidenciája a kor előrehaladtával nő

• Férfiemlőrák közel 1%

Világszerte minden évben több, mint 1 millió esetet diagnosztizálnak

Minden 7. nőnél kialakul!!!

Emlőrák magyarországi szűrése

• 45-65 éves nők• 2 évente rtg mammográfia• 5-7% visszahívás

– 1-2% malignus daganat– Nagyrészt DCIS– Korai stádium!

De csak 40 -45 %-os megjelenés

70%-os megjelenés 30%-al csökkentené a mortalitást!!

Tumor növekedés és észlelhetőség

1012

109

idő

Diagnosztikusküszöb(1cm)

Nem detektálható Detektálható

Klinikai észlelhetőség

Halálos tömeg

Rák

sejt

eksz

áma

de már áttétet képez!!!

Stádiumok

Korai vs. metasztatikus emlőrák

Korai Metasztatikus

5-éves túlélési ráta:

•Kezeléssel >80%

A kezelés célja:

•Daganatot eltávolítani

•Kiírtani a mikrometasztázisokat

•Megelőzni a kiújulást

•... vagyis lehetőség szerint meggyógyítani a beteget

5-éves túlélési ráta:

•Kezeléssel 15%

A kezelés célja:

•Progressziómentes időszak nyújtása

•Túlélés meghosszabbítása

•Tüneti kezelés (palliáció)

•Életminőség fenntartása

A BETEG

Klinikai onkológus

Sebész

Radiológus

Intervenciós radiológus

Nukleáris medicina szakorvos

Klinikai pszichológus

Patológus

Sugár

terapeuta

Mire alapozza döntését az onkoteam?

Képalkotó diagnosztika

Patológiai lelet

Molekuláris patológiai adatok

Beteg teljesítménystátusa

Kísérő betegségek

betegpreferencia

Bizonyítékokon alapuló orvoslás

Guideline-ok

Költséghatékonyság

Finanszírozási kérdések

Dank, 2007

Tumor BIOLÓGIAI viselkedése

Sebészeti ellátás

IrradiációGyógyszeres

kezelés

-primer tumor ellátása-axilláris nyirokcsomó-metastasectomia

- lokoregionális kontroll- adjuváns- palliatív besugárzás

- Szisztémás kontroll- PST/Adjuváns/Palliatív

Sentinel vs. ABD

• Neoadjuváns kezelés– Down-staging, szervmegtartó műtétek elősegítése

– In vivo teszt

• Adjuváns kezelés– Mikrometasztázisok pusztítása

– OS, RFS, PFS növelése

• Palliatív ellátás– Életmentés,

– Minőségi túlélés

Szisztémás terápia célja

• Kemoterápia – ún. „klasszikus” ellátás

• Hormonterápia– Célzott kezelések előfutára

– Hormonérzékeny daganatok tartós, évekig tartó kezelésére

• Célzott kezelések– Individuális, személyre szabott terápia

– bázisa: célzott molekuláris diagnosztika

– patológia diagnosztika fejlődése tette lehetővé

Gyógyszeres kezelés

Kemoterápia története I.

DeVita, V. T. et al. Cancer Res 2008;68:8643-8653

Kemoterápia története II.

DeVita, V. T. et al. Cancer Res 2008;68:8643-8653

• Előny: közvetlenül a sejtproliferációra, az osztódó sejtekre hatnak, • Hátrány: nem szelektívek a daganatsejtekre

• A kezelés során maximálisan tűrt adagokban juttatják őket a szervezetbe, ezért alacsony terápiás indexük miatt [toxikus dózis (LD50)/terápiás, effektív dózis (ED50)] gyakran fejlődnek ki súlyos mellékhatások a szervezet folyamatosan megújuló sejtpopulációiban (csontvelő, gastrointestinalis rendszer).

• Mivel a folyamatos gyógyszeradagolás halálos csontvelő-károsodáshoz vezet, ezért intermittáló kezelést alkalmaznak, kellő időt adva a gazdaszervezet gyorsan osztódó szöveteinek a regenerálódáshoz.

Citotoxikus szerek

Citotoxikus szerek támadáspontja

DNS szintézis

Antimetabolitok

DNS

transzkripció Duplikáció

Mitózis

Alkiláló szerek

Osztódási orsó gátlói

InterkalációSejt szint

szerkezetileg nagyon hasonlítanak a normál anyagcsere metabolitokhoz, a sejtanyagcsere valamelyik pontján kifejtett gátlás révén fejtik ki daganatellenes hatásukat

Az alkilezőszerek kovalens kötéssel kapcsolódnak a DNS-hez, annak nukleofil jellegű csoportjaihoz a guanin, citozin, valamint adeninnukleotidokon.

Komplexképző antibiotikumok

Topoizomeráz gátlók: a DNS-hez interkaláció útján kötődnek, stabilizálják a DNS-topoizomeráz komplexet, illetve gátolják magát a topoizomeráz enzim működését – a DNS fragmentálódik Lehetetlenné teszik a mitotikus orsó szabályos

felépülését, megállítják a proliferáló sejtet a sejtciklus G2-M fázisában.

• Célpont: a malignitást fenntartó molekuláris mechanizmusok• Nem okoznak közvetlen sejtkárosodást• A rosszindulatú növekedéshez szükséges folyamatokat gátolják• A terápia molekuláris célpontja pontosan meghatározott

– a tumorok növekedését a sejtosztódás gátlásával – vagy közvetve, a tumor környezetének befolyásolásával akadályozzák.

• Mellékhatás spektrum eltérő! - bőrtünetek, hasmenés, immunszuppresszió

• A gyógyszer és a célmolekula között a kötés reverzibilis, ezért általában a terápiás gyógyszerszint folyamatos fenntartása szükséges, és alkalmazható is, a gazdaszervezet kisfokú károsítása miatt. A kumulálódó enyhe toxicitás esetenként súlyos tünetekhez vezethet.

Sejtproliferáció szabályozását módosító gyógyszerek

Hormonterápia Monoklonális antitest terápia Tirozinkináz inhibitorok

Pillanatnyilag több mint 1000 célzott terápiára alkalmas szer ismert. Legalább négyféle mechanizmus

Szignál transzdukció inhibitorok – jelátviteli utak

Immunoterápiákvakcinák

Angiogenesisinhibitorok

Receptorok

Biomarkerek szükségessége

predikció

monitorozás

prognosztika

De a tumor heterogénPrimer és metasztatikus eltérő is lehet

Prognosztikai faktorok?

Tumor jellemzők Biológiai markerek

•Pozitív axillaris nycs.-k száma

•Tumor mérete

•Limfatikus és vaszkuláris invázió

•Hisztológiai tumor típus

•Hisztológiai grade

• Ösztrogén/progesteronreceptorok

• HER2 overexpresszió

• Várható terápiás válasz: hormonreceptor expresszió

ER és PR, HER-2, Ki-67, claudin

• Várható klinikai kimenetel: TNM, axilla, hisztológiai

csoport, differenciáltság, HER-2, mutáns p53, proliferációsmarkerek pl. Ki-67, claudin, E-cadherin, CK 5/6

Prediktív és prognosztikus markerek

Molekuláris szubtípusok

Sandhu et al., Microarray-Based Gene Expression Profiling For Molecular Classification of Breast Cancer and Identification of New Targets for Therapy

SZUBTÍPUS ER PR Her2 Ki-67

Luminal A + magas - alacsony

Luminal B/ proliferatív + alacsony - magas

Luminal B/ Her2-pozitív + bármely + bármely

HER2-pozitív (non-luminal) - - + bármely

Tripla negatív - - - bármely

50 éve töretlenül fejlődő hormonterápia

• Antiösztrogén terápia

• Aromatázinhibitorok

• Korszerű GNRH analógók

• Egyszerű naponta per os

• Vagy havi és háromhavi injekciózás

• Mellékhatások csökkentése

• Nem szteroid: tamoxifen, toremifen• Szteroid: fulvestran

• Tamoxifen• Az antiösztrogének sikervegyülete• Szelektív ösztrogénreceptor gátló (SERM).

• A SERM típusú vegyületek (tamoxifen, toremifen, droloxifen, idoxifen) jellegzetessége, hogy szemben a tiszta antiösztrogénekkel (fulvestran), nem csupán ösztrogén ellenes, hanem szerv-, szövet- és receptortípustól függően ösztrogénhatással is rendelkeznek.

– a tamoxifen az emlőszövetben az ER-n keresztül csökkenti a növekedési faktorok, és az angiogén faktorok termelődését.

– A csont, endometrium és a máj szöveteiben a tamoxifen ösztrogénszerű hatásokkal rendelkezik, így nem okoz osteoporosist, mint a fulvestran, de számolnunk kell az endometrium hypoplasia, és a carcinoma veszélyével.

– A lipidprofilt kedvezően befolyásolja, a cardiovascularis megbetegedéseket csökkenti (bár hosszabb adagolás után növeli a thromboemboliás epizódok számát).

Antiösztrogének

• nem szteroid, reverzibilis– letrozol, anastrozol

• szteroid, irreverzibilis– exemestan

• Hatásmechanizmus: az ösztrogén bioszintézis gátlása– Szöveti szinten: ovarium granulosasejtjei, posztmenopauzában a zsírszövetre– + blokkolják a daganatban a lokális ösztrogénszintézis is.

• A szteroid szerkezetű aromatázgátlók (I-es típus) irreverzibilisen kötődnek az enzim szubsztrátkötő helyéhez, a kötődés specifikus és hosszan tartó.

• A nem szteroid típusú enzimgátlók (II-es típus) reverzibilisen gátolják az aromatázenzimkomplexbe tartozó citokróm P450-et.

• Ma már az aromatázgátlók harmadik generációja van forgalomban.• Az aromatázgátlókat sikerrel alkalmazzák emlőrák adjuváns kezelésében, mivel

hatékonyságuk a tamoxifennel vetekszik, metasztatikus emlőrák kezelésében pedig eredményesebbnek is bizonyultak a tamoxifennél (ATAC Trial)

Aromatázgátlók

• goserelin, • leuprorelin

• A GnRH (LHRH)-agonisták alkalmazása az ovarium gátlása révén szintén az emlőrák progressziója ellen hat.

• ER-pozitív daganatokban ugyanolyan hatásosnak bizonyultak, mint a sebészi ovariumablatio, azonban az ovarium gátlásának irreverzibilitása általa kiküszöbölhető.

• A tamoxifennel együtt : maximális ösztrogéndeplécióérhető el terápiás válasz és a tünetmentes túlélés is szignifikánsan nő.

GnRH analógok

1970

• CMF (Bonadonna)

• cyclophosphamid, methotrexat, fluorouracil

1980

• Antracyclinek

• doxorubicin, epirubicin

1990

• Taxánok

• paclitaxel, docetaxel

2005

• HER-2 ellenes célzott terápia

Az emlődaganatok 25%-a HER-2 pozitív

Pathológiai diagnosztika

Overexpresszió(protein)

Génamplifikáció(DNS)

IHC FISH

A klinikai vizsgálatoktól a klinikai gyakorlatig ...

EBC, early breast cancerMBC, metastatic breast cancerMGC, metastatic gastric cancer

1. Slamon DJ, et al. 2001; 2. Marty M, et al. 2005;5. Perez EA, et al. 2011;

3. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005 4. Bang Y-J, et al. 2010; 6. Gianni L, et al. 2010

7. Jackisch C, et al. 2012; 8. Ismael G, et al. 2012

Herceptin SC HannaH

publikációk7,8

EU/US törzskönyv:HER2-pozitív MGC4

2010

EMA törzskönyv: Konkurrens Herceptin

+ CT EBC5

2011

EU/US törzskönyv:HER2-pozitív EBC3

2006

US törzskönyv:HER2-pozitív MBC1

1998

EMA törzskönyv:Neoadjuváns-adjuváns

Herceptin EBC6

2012

EU törzskönyv:HER2-pozitív MBC2

2000 2013

EMA törzskönyv: Herceptin SC

EBC/MBC5

HER2 ellenes célzott terápia

1. Áttétes emlőrák kezelése - addig míg hatásos, illetve mellékhatások is határt szabhatnak.

Túlélés drasztikus növekedése!

2. Korai emlőrák adjuváns kezelése egy évig

3. Neoadjuváns trasztuzumab – pCR arány nő!

Mellékhatások: szívizom károsodás Szív UH kontroll

Új trastuzumab indikáció: neoadjuváns kezelés

Új alkalmazás: szubkutántrastuzumab

Új hatóanyag és hatásmechanizmus: pertuzumab

Új entitás és hatásmechanizmus:

T-DM1

HER2-ellenes antitest terápia újdonságai

Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012; 13:869–878; Jackisch C, et al. EBCC 2012

Randomizált, nyílt, fázis III-as, non-inferiority vizsgálat az SC és IV Herceptin farmakokinetikájának, hatásosságának és

biztonságosságosságának összehasonlítására HER2-pozitív eBC (neo)adjuváns kezelésében

Randomizált, nyílt, fázis III-as, non-inferiority vizsgálat az SC és IV Herceptin farmakokinetikájának, hatásosságának és

biztonságosságosságának összehasonlítására HER2-pozitív eBC (neo)adjuváns kezelésében

HER2-pozitíveBC

(N = 596)

SC Herceptin

IV Herceptin

Mű

tét

Kö

veté

s: 2

4 h

ón

ap

pCR

18

cik

lus

1 é

v

Herceptin SC 600 mg/5 mL q3w (fix dózis)

Herceptin IV6 mg/kg q3w

(8 mg/kg bev. dózis)

Docetaxel75 mg/m2

FEC500/75/500

Neoadjuváns Adjuváns

R1:1

Klinikai stádium: Ic - IIIc

(közte IBC is)

Ctrough = legalacsonyabb se. koncentrációIBC = inflammatory breast cancer, pCR =pathological complete response

Elsődleges végpontok:

Az Herceptin SC non-inferioritásának igazolása a Herceptin IV-vel szemben ...

•Farmakokinetika: a 8. ciklust megelőző (műtét előtti) legalacsonyabb Herceptin szérum koncentráció (Ctrough )

•Hatásosság: patológiai komplett remisszió = pCR az emlőben

Elsődleges végpontok:

Az Herceptin SC non-inferioritásának igazolása a Herceptin IV-vel szemben ...

•Farmakokinetika: a 8. ciklust megelőző (műtét előtti) legalacsonyabb Herceptin szérum koncentráció (Ctrough )

•Hatásosság: patológiai komplett remisszió = pCR az emlőben

Injekció helye humán rekombinánshialurinidázzal és anélkül

Beadás előtt

Azonnal a beadás

után

Beadás előtt

InjeckciórHuPH20 nélkül

Injekció +rHuPH20 2000 U/mL

Azonnal a beadás

után

HannaH: ≥ Grade 3 mellékhatás profil:

Hasonló SC vs. IV incidenciák

Herceptin IV

n=298

N (%)

Herceptin SC

n=297

N (%)

Betegek száma: legalább egy mellékhatással 155 (52.0) 154 (51.9)

Összes mellékhatás száma 266 242

Hematológiai mellékhatások 110 (36.9) 105 (35.4)

Emésztőrendszeri mellékhatások 19 (6.4) 17 (5.7)

Infekciók 15 (5.0) 20 (6.7)

Nemi szervi és emlő elváltozások 12 (4.0) 12 (4.0)

Általános tünetek és alkalmzás helyi reakciók 11 (3.7) 8 (2.7)

Bőr és szubkután szöveti elváltozások 12 (4.0) 7 (2.4)

Vascularis mellékhatások 6 (2.0) 11 (3.7)

Vizsgálatok 7 (2.3) 5 (1.7)

Csont és izomrendszeri, kötőszöveti mellékhatások 6 (2.0) 6 (2.0)

Sérülés, mérgezés, és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények 8 (2.7) 3 (1.0)

Anyagcsere és táplálkozási zavarok 8 (2.7) 3 (1.0)

Idegrendszeri tünetek 6 (2.0) 4 (1.3)

Csak >2%-os incidenciák! 1. Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012; 13:869–878; 2. Jackisch C, et al. EBCC 2012;

HannaH: Átlagos IV. és SC. alkalmazási időtartamok

A Herceptin SC várhatóan optimalizálja, de akár csökkentheti is az egészségügyi források felhasználását.

Pivot X. et al. ESMO 2012, 272P

90,5/42,9 perc vs.

3,3 perc!

A szubkután kezelés következő állomása

• Egyszer használatos injekciós eszköz

• Néhány (kb. 5) perces injekciós időtartam

• Alkalmas öninjekciózásra

Betegközpontú!QoL!

Betegközpontú!QoL!

Szubkután adagolásra alkalmas injekció, amelyet kb. 5

perc alatt kell a bőr alatti szövettérbe juttatni

(vs. intravénás infúzió, ami 30-90 percet igényel)

Betegközpontú innováció!

Megnyílik a jövőbeli öninjekciózás lehetősége, ami még nagyobb

szabadságot nyújthat a betegnek (klinikai vizsgálatok folyamatban)

Megnyílik a jövőbeli öninjekciózás lehetősége, ami még nagyobb

szabadságot nyújthat a betegnek (klinikai vizsgálatok folyamatban)

Időt takarít meg a beteg számára és

jelentősen fokozza a kényelmet

Időt takarít meg a beteg számára és

jelentősen fokozza a kényelmet

Nem kell branül / portNem kell branül / port

Felhasználásra kész, nem kell a dózist

testsúlyhoz igazítani, nincs telítődózis

Felhasználásra kész, nem kell a dózist

testsúlyhoz igazítani, nincs telítődózis

Optimalizálja az egészségügyi forrásfelhasználást

(kevesebb intézetben töltött idő, infúziós eszközhasználat,

gyógyszerész- és nővér-idő, stb.)

Optimalizálja az egészségügyi forrásfelhasználást

(kevesebb intézetben töltött idő, infúziós eszközhasználat,

gyógyszerész- és nővér-idő, stb.)

A HER2/HER3 dimerizáció jelentősége

• A HER2/HER3 dimerizáció gátlása pertuzumabbal

• Kettős gátlás trastuzumabbal + pertuzumabbal

Ahn ER, 2012

Pertuzumab - az első HER2 dimerizáció gátló

EMA törzskönyv: 2013. március 13.!

• Áttétes vagy helyileg előrehaladott emlődaganatos betegek

• A hagyományos HER-2 ellenes terápiával és a kemoterápiával együtt hatékonyabb – kettős gátlás!

• Növelte a túlélést és betegségmentesen eltöltött időt

• Kardiális mellékhatás nem rosszabb

Pertuzumab - az első HER2 dimerizáció gátló

A Perjeta – a Herceptin bevezetése után –újra megváltoztatja a HER2-pozitív metasztatikus

emlőrák kezelésének gyakorlatát

Kemo-terápia

4,61

Herceptin +

Kemo-terápia

11 – 12,42,3,4

PERJETA +Herceptin +

Kemo-terápia

18,54

1998 előtt1998 előtt 1998-tól napjainkig1998-tól napjainkig 2013-tól2013-tól

1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92; 2. Marty et al, J Clin Oncol 2005; 3. Valero V, L Clin Oncol 2011;29:149-56; 4. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012

Újabb 6 hónapos PFS növekedés!

Újabb 6 hónapos PFS növekedés!

Progressziómentes túlélés (hónap)

Antibody-drug conjugate (ADC)trastuzumab-emtansine

• A kemoterápiát célzottan visszük be a daganatos sejtbe, kevesebb mellékhatás

• ADC

– Célzott treápia –mAb

– „linker”

– Citotoxikus ágens

• Trasztuzumab gátolja a daganatos sejt növekedését , terjedését, az emtansin tubulinhoz kötödik

Gerber HP, et al. MAbs 2009; 1:247–253.

mAb

„linker”

Citotoxikus

ADC, antibody−drug conjugate; mAb, monoclonal antibody.

A TNBC az emlőrák sejtek specifikusreceptorainak hiányával jellemezhető

A TNBC egy „ER–, PgR–, HER2–” emlőrák

SZUBTÍPUS ER PR Her2 Ki-67

Luminal A + magas - alacsony

Luminal B/ proliferatív + alacsony - magas

Luminal B/ Her2-pozitív + bármely + bármely

HER2-pozitív (non-luminal) - - + bármely

Tripla negatív - - - bármely

Angiogenezis

Kis tumor (1-2 mm)

• Avaszkuláris

• Rejtett

Nagyobb tumor

• Vaszkularizált

• Metasztatikus

potenciál

Angiogén

„switch”

Mediátor

a VEGF

Poon et al 2001

Daganatfejlődési stádiumok, melyekben az angiogenesisnek

kulcsszerep jut

PremalignitásMalignus

tumor

Tumor

növekedés

Vascularis

invázió

Mikro-

metasztázisok

Metasztázis

növekedésAngiogén

switch

A VEGF a tumorfejlődés korai szakaszában predominánsproangiogenetikus faktor

Secunder

angiogenesis

Bevacizumab

• VEGF gátló

• Elsővonalban paclitaxellel kombinálva – OS növekedés Her2 negatív emlőrákban

• Magyarországon hatályos EU törzskönyv alapján alkalmazható

• Mellékhatásprofil! – Hypertonia!

Biszfoszfonátok

• gátolják a csontállomány felszívódását az osteoclastokgátlásával

• tumor elleni immunmechanizmusokat is serkentenek,

• apoptózis indukálnak a tumorsejtekben és gátolják azok vándorlását.

• A csontáttétek progresszióját késleltető pamidronát, zolendronát vagy ibandronát terápia nagy előrehaladást jelentett a metasztatikus emlőrák terápiájában

További támadáspontok

Kombinációs kezelések célja

Különböző támadáspontok Elviselhető mellékhatások

Különböző rezisztencia mechanizmusok

Hatékonyság Biztonság

Életmínőség!!!!

Mellékhatások

Mucositis

Nausea/vomiting

Diarrhea

Cystitis

Sterility

Myalgia

Neuropathy

Alopecia

Pulmonal fibrosis

Cardiotoxicity

Local reaction

Renal failure

Myelosuppression

Phlebitis

• Életminőséget javító szerek csoportja

• A kialakuló mellékhatások - mind az alapbetegség, mind a kezelés okozta tünetek - kezelésére, illetve azok megelőzésére

Szupportáció

Citoprotektívkészítmények

Hányáscsillapítók Fájdalomcsillapítás

A trasztuzumab-okozta kardiális mellékhatások eltérőek az antraciklin kezelés mellett megfigyeltekhez képest

I. Típus(pl. doxorubicin)

Elsősorban cellularisdestrukció

Biopsziában strukturális változások

Kumulatív/dózissal összefüggő

Tartós szívizomkárosodás

II. Típus(pl. trasztuzumab)

Cellulárisdiszfunkció

Nincs strukturális változás a biopsziás anyagokban

Nem kumulatív és dózistól nem függ

Többnyire reverzibilis

Ewer & Ewer 2008

Hormonterápia

• Hőhullámok, menopauza szerű tünetek

• Izületi panaszok

• Tamoxifen – endometrium!!!

Bevacizumab

• Hipertonia!

• Általános gyengeség, fáradtság, hasmenés

• thrombozis, sebgyógyulási problémák, orrvérzések

• Bélperforáció, sipoly

Metasztatikus betegség:mi alapján kezelünk?

• A kezelés célja

– Tünetek mérséklése, lehetőleg megtartott életminőség

– Túlélés javításának reménye

– Legyen jó tumorválasz

• Döntő a korábbi terápia típusa

• Döntő a tumor biológiai viselkedése, prognosztikus faktorok

• Komorbiditás, általános állapot, performansz státus

• A beteg hozzáállása: akarom, elviselem a kezelést?

– Compliance és a terápia kivitelezésének képessége ( pl. a beteg képes két hetente kezelésre utazni)

– Mellékhatások, toxicitások mennyire befolyásolják a mindennapokat

Életmínőség!!!!

Köszönöm a figyelmet