A gyermekpulmonológia aktualitásai 2000 után

Dr.Gyurkovits Kálmán

Mosdósi Tüdő- és Szívkórház

Békéscsaba, 2006.november 2.

GY.PULM.AKTUALITÁSOK

• A specializálódás szükségessége

– a TBC-től a CF LTx-ig– önálló subdiscipl. EU 2000

• A tudomány gyors fejlődése

– molekuláris biológia– genetika, immunológia– technika függő klinikum– farmakogenomika

• Gyógyszerkutatás gyermekeken

– újabb lehetőségek– relatív elmaradás– a szabályozás módosítása

GyermekPulmonológia

Infektológia

Közegész-ségügy

Radiológia

Klinikaiimmunológia

Onkológia

Bőrgyó-gyászat

Klinikaigenetika

Intenzívellátás

Kardiológia

Fül-orrgégészetBronchológia

Gyermekpulmonológia =integráló klinikai szakterület

Gyermekgyógyászat

Pulmonológia

A gyermektüdőgyógyászat alapjai, szakterületei, társszakmákkal és

szakágakkal való kapcsolatai

• CSECSEMŐ- ÉS GYERMEKGYÓGYÁSZAT CSECSEMŐ- ÉS GYERMEKGYÓGYÁSZAT • BRONCHOLOGIA - LÉGZÉSFIZIOLÓGIA - RTG• INFECTOLOGIA - PHTYSIOLOGIA• IMMUNOLOGIA - ALLERGOLOGIA• ANYAGCSERE BETEGSÉGEK – GENETIKA• INTENZIV TERÁPIA - GÉPI LÉLEGEZTETÉS• KARDIOLÓGIA - F.O.G. - BŐRGYÓGYÁSZAT• KLINIKAI FARMAKOLÓGIA• REHABILITÁCIÓ - KÖRNYEZETEGÉSZSÉGÜGY

SZAKKÉPZÉS - SPECIALIZÁCIÓ

• HAZAI ELSŐ SZAKVIZSGA – tbc – 1959

• GYERMEKPULMONOLÓGUS ráépitett szakképesítés

• EU HARMONIZÁCIÓ

• ÖNÁLLÓ SUBDISCIPLINA 2000-től

• REZIDENSI CURRICULUM – 2 év alapképzés + 3 év szakspecifikus gyakorlat

Gyermekpulmonológia:

rész és egész

TBC - ASTHMA - CYSTÁS FIBROSIS

Asthma bronchiale

A leggyakoribb krónikus betegség gyermekkorban:

prevalenciája egyre nő, a súlyossága és a halálos esetek száma

gyarapszik, egyre súlyosabb költségeket ró a társadalomra.

Cisztás fibrózis

A kaukázusi rassz leggyakoribb autosom recesszív betegsége.

Széles klinikai spektruma,sokszervi manifesztációja és

szövődményei szinte az egész gyermekgyógyászatot átfedik.

A klasszikus CF

• hátterében a 7 kromoszóma CFTR génjének 2 mutációja áll,

• ez a sejtfelszínen folyadék és elektrolit eltéréseket

eredményez,

• melynek következménye abnormális szekréció és

gyulladásra adott válasz,

• légúti obstrukcióra és gyulladásra hajlamosít,

• a tüdő, a pancreas, a bél, a máj és a vas deferensek

súlyos károsodását okozva.

A CFTR mutációk molekuláris és klinikai következményei

Normál I II III IV V

G542X

394delTT

G551D R117H

AlternativeSplicing

3849+10kbC–>T

A455E

Nincsszintézis

Blokkoltkialakulás

Módosultátvezetés

Blokkoltreguláció

Csökkentszintézis

súlyos betegségenyhe, atípusos betegség

AA deletioDF508

Pancreas

Verejtékmirigy

Tüdő

Vas deferens

Funkcionális küszöbök

CF

TR

fun

kció %

100%

50%

0

GENOTÍPUS/FENOTÍPUS KORRELÁCIÓ CF-BAN-Residuális CFTR funkció

Diagnosztika– A CF diagnosztikus kritériumainak mindenben

megfelelő páciensek.

– Egészségesek.

– Tünetmentes páciensek 2 CF mutációval, de nem klasszikus CF fenotípussal.

– Egy, vagy több, a klasszikus CF tünetet mutató páciensek, akik verejték és genetikai tesztje negatív.

kön

nyű

dia

gn

ózi

sn

ehéz

dia

gn

ózi

s

Az asztmát meghatározó Az asztmát meghatározó alapfolyamatokalapfolyamatok

Az asztmát meghatározó Az asztmát meghatározó alapfolyamatokalapfolyamatok

az asztma kifejlődésének rizikó faktoraiaz asztma kifejlődésének rizikó faktoraiaz asztma kifejlődésének rizikó faktoraiaz asztma kifejlődésének rizikó faktorai

GYULLADÁSGYULLADÁSGYULLADÁSGYULLADÁS

légútilégúti

hhyperreyperreaktivitásaktivitás

légútilégúti

hhyperreyperreaktivitásaktivitás légútilégúti oobstrubstrukckciióólégútilégúti oobstrubstrukckciióó

az exacerbáció rizikó faktoraiaz exacerbáció rizikó faktorai az exacerbáció rizikó faktoraiaz exacerbáció rizikó faktorai TünetekTünetekTünetekTünetek

simaizom spazmus

mucosa oedema

nyákprodukció

remodelling

Sejt és szöveti folyamatok asztmában

IL-9IL-4

IL-3

GM-CSF

IL-5

IL-3

BasophilMastocyta Eosinophil

Gyulladás

Th2-sejtTh2-sejt

Dendritikus sejtDendritikus sejt

IL-4, IL-13

MucusMucus

Structurális átépülés

TGF

ET-1

VEGFEotaxin

Fibroblastok

SimaizomErekIdegek

IgE

Klaus F. Rabe, 2005.

Remodeling– A csillószőrös hengerhám destrukciója

– A fibroblast proliferáció serkentése

– Kollagén épül a bazál membránba

– Simaizom hipertrófia

– Kehelysejt hiperplázia

– Subepitheliálisan és az extracelluláris mátrixba kollagén

proteoglikánok, tenascin és fibronektin rakódik.

– A FEV1 a terápia ellenére csökken.

– A remodeling korrelál a plazma eosinofiliával, de az

exacerbációktól eltekintve nem korrelál a

bronchiális hiperreaktivitással.

Az asztma kezelés céljaiAz asztma kezelés céljai

Elérni és fenntartani a teljes kontrollt a tünetek felett.

Kivédeni az exacerbációkat. Közel normál értékű légzésfunkció fenntartása. Fenntartani a normál aktivitást és

terhelhetőséget. Elkerülni a gyógykezelés mellékhatásait. Kivédeni az irreverzibilis légúti obstrukciót. Elkerülni az asztmás halált.

Elérni és fenntartani a teljes kontrollt a tünetek felett.

Kivédeni az exacerbációkat. Közel normál értékű légzésfunkció fenntartása. Fenntartani a normál aktivitást és

terhelhetőséget. Elkerülni a gyógykezelés mellékhatásait. Kivédeni az irreverzibilis légúti obstrukciót. Elkerülni az asztmás halált.

A terápia alapelvei

• Az enyhe epizodikus asztma esetében rövidhatású β2- agonistβ2- agonistaa alkalmazása alkalmazása elegendő.elegendő.

• A A többi lépcsőben ICStöbbi lépcsőben ICS alkalmazása az alkalmazása az elsődleges. elsődleges.

• Ha a kezdeti nagyobb dózis után nem csök-Ha a kezdeti nagyobb dózis után nem csök-kenthető a ICS adagja napi 400 ug budeson-kenthető a ICS adagja napi 400 ug budeson-idnak megfelelő dózis alá, akkor elsősorban idnak megfelelő dózis alá, akkor elsősorban LTRA-val kell kiegészíteni.LTRA-val kell kiegészíteni. Különösen más allergiás manifesztáció esetén!

Megelőzhető-e az asztma?

GénekADAM 33PHF11DPP10

AllergénekLevegőszennyezés

Diéta

Immunizátió

Légúti fertőzésBélflóra

Asztma fenotípusok

• Rapidan progrediáló asztma (ULRIK)

• „Kinőhető asztma” (PAHHUYSEN,GROL)

• LTRA-ra jól reagáló asztma (DRAZEN)

• LABA-ra jól reagáló asztma (ULRIK)

„Az asztma és atópia genetikai tanulmányozásában a legnagyobb gond a fenotípusok meghatározása.”

J.W. Holloway*,#, H. Jongepier}, B. Beghe´*, G.H. Koppelman, S.T. Holgate*, D.S. Postma 2003.

Genotípus - Fenotípus

• „A genotípus-fenotípus összefüggések feltárásához szükséges adatgyűjtés még hosszú éveket vehet igénybe.

• A molekuláris genetikai módszerek objektív eredményeit kell korrelációba hozni a néha nagyon is szubjektív panaszokkal, tünetekkel.”

Méhes K., Kosztolányi Gy. 2006.

Genotípus - Fenotípus

• Talán segít, ha nem az egyszerű gén polimorfizmust, hanem a haplotípust vetjük össze a fenotípussal.

• Leginkább a pontosabb klinikai kép genomikai szemléletű vizsgálatától várhatók a terápiában és a prevencióban hasznosítható megállapítások.

GYÓGYSZERHATÁS GYERMEKEKEN

• Az 1950-60-as évek gyógyszerkatasztrófái • Perinatális időszak, szoptatás • Különböző fejlődési szakaszok

– adagolás– farmakokinetika– farmakodinámia

• Interakciók• Nem-kívánt gyógyszerhatások

– dózisfüggő - pl. érzékenység– nem dózisfüggő - pl. késleltetett hatás

GYERMEK: hőem. lymphadenomegalia hasi panaszokFELNŐTT: bőrkiütés hányinger fejfájás

Aktualitások

• Felgyorsult tudomány fejlődés

• Kibővült lehetőségek

• Folyamatos költségnövekedés

• Nem-kívánt hatások minimalizálása

• EU szabályozások

GYERMEKGYÓGYÁSZATI KF NEHÉZSÉGEK

E t i k a i T u d o m á n y o s

• kiskorúság korspecifikus fiziológia és

patológia• korlátozott cselekvőképesség • (beteg / szülő felvilágosítása) objektív mérések

hiánya• felesleges invazív beavatkozások és nehézségei• placebo alkalmazása pszichés terhek• genetikai vizsgálatok változatos

prognózis

A SZAKMA SZABÁLYAI Gy.gy. KF

• risk: benefit cost: benefit

• tolerabilitás hatásosság

• ellenőrzött vizsg. „off label” felhasználás

• gyakran az empíria evidencia

• partnerség kiszolgáltatottság

• Európa Tanács 2001/20EC irányelve (KF vizsg. egységes etikai vélemény kialakítása) tv. szab. hat.idő: 2003, hatályba lépés:

2004.05.01.• Tv. rend. Eü. Min. 24/2002 (IV.9.) (gyógyszervizsgálati feltételek meghatározása) Eü. Min. 35/2005. (VIII.26.) (vulnerábilis vizsgálati alanyokra vonatkozó

szigorúbb feltételek)

A SZAKMA SZABÁLYAI Gy.gy. KF

JOGI SZABÁLYOZÁS

• NIH 1998 (USA) – gyógyszervizsgálat kötelező (FDA) • Tv. 2002: Best Pharmaceutical for Children (piaci védettség + 6 hónap)• EU 2005: Gy.gy. KF – kiemelt program

• Irodalom: Patrina et al.: Clinical trials in childhood Lancet, 364, 803-11, 2004. Borvendég: Gyógyszereink 54, 120, 2004.

Mikor szolgálja a KF vizsgálat a gyermekek érdekeit?

(Eü. Min. rend. 35/2005)A kiskorúakon végzett klinikai vizsgálatok elvégzése vulnerábilis populáción is etikus és (a szponzoron kívül) a résztvevő érdekeit szolgálják. Így:

• a szóban forgó kutatás nélkülözhetetlen a cselekvőképes személyeken végzett klinikai vizsgálatok révén szerzett adatok validálásához;

• a kutatás közvetlen kapcsolatban van azzal a klinikai kórképpel, amelyben a kiskorú/nem cselekvőképes nagykorú szenved;

• semmiféle anyagi ösztönzés nem alkalmazható;

• a kockázati küszöbértéket, a fájdalom mértékét egyedileg határozzák meg, lehetőség szerint minimalizálják, és folyamatosan figyelemmel kísérik;

• a vizsgálati tervet az ETT KFEB gyermekgyógyász / pszichiáter szakorvos véleményének birtokában szakmailag-etikailag támogatja.

A fejlődés útja

• Törekedni kell arra, hogy több és több felkészült gyermekgyógyász vegyen részt klinikai vizsgálatokban, és hogy egyes gyermekgyógyászati intézményekben kialakuljon az infrastruktúra, amely a vizsgálatok elvégzésének természetesen feltétele.

• (Clinical trials in children. The Lancet 2004; 364, 9436: 803-11)

A farmakogenomika ígérete

• A farmakogenomika tudománya a genomika, mint biológiai rendszertudomány és a gyógyszerbiológia kölcsönösen megtermékenyítő találkozásának terméke. A genomikai adatbázisokat, nagy teljesítőképességű genomikai technológiákat és bioinformatikai eszközrendszert használó tudomány két fő területe: gyógyszerhatékonyság és mellékhatások genomikai valószínűsítése, személyre szabott gyógyszeres terápia kifejlesztése, új gyógyszertargetek felkutatása genomikai alapon.

• (Falus András – 2006.)

A jövő szolgálata

• Beteg gyermekeink, unokáink és születendő dédunokáink jobb, biztonságosabb gyógyszerekkel való ellátása a jövőben csak széles körű szakmai, társadalmi és természetesen ipari összefogással lesz biztosítható.

(Borvendég J.: Gyógyszereink 2004)

Gyermekek jövője + vizsgálók védelme = társadalmi érdek

A TUDOMÁNY ÉS A KÖZJÓ SZOLGÁLATÁBAN

Köszönöm a figyelmet !