Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A JELÁTVITEL FARMAKOLÓGIAI BEFOLYÁSOLÁSA

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár FerencJelátvitel

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Potenciális célpontok a jelátviteli utakban

PIP2 PIP3 PIP2PIP3

PI3K AKTPDK PTEN

Riboszóma fehérje rRNS

↑ Transzláció

S

M

G2G1

↑ Sejtciklus

Cyclin D Ciklin A,ECiklin D

Ciklin B

GRB2SOSRAS

RAF

MEK1/2

MAPK1,2,3

GTP GDP

RAS

Specifikus gén termékek

Receptor és nem-receptortirozin kinázok

G-fehérje kapcsolt receptorok

PLC PKC

AC PKA

G-fehérjék

ATFc-Jun c-Myc NF-IL6

Sejtmag

4-EBP p70S6

mTOR

B

A

C

D

E

F

CDK4, 6 CDK2

CDK1

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Az intervenció különböző szintjei I.

ATP

Fehérje

RNSDNS

ProteolízisB ACD

E

F

G

P

Szubsztrát

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Az intervenció különböző szintjei II.

• Sejtfelszíni receptorok blokádja• Jelátvitel gátlása (pl. kináz inhibitorok) • A jelátvivő molekulák turnoverének

befolyásolása (pl. proteoszómális degradáció, siRNS)

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A sejtfelszíni receptorok blokádja monoklonális antitesttel

Antitest Név Előállítás ideje Típus Célpont Alkalmazási terület

Adalimumab Humira 2002 Humán TNF- jelátvitel gátlásaα Autoimmun betegségek

Bevacizumab Avastin 2004 HumanizáltVaszkuláris endotéliális növekedési faktor (VEGF)

Colorektális rák, makula degeneráció

Cetuximab Erbitux 2004 KiméraEpidermális növekedési faktor receptor

Colorektális rákok, fej-nyak tumorok

Infliximab Remicade 1998 Kiméra TNF- jelátvitel gátlásaα Autoimmun betegségek

Panitumumab Vectibix 2006 HumánEpidermális növekedési faktor receptor

Kolorektális rákok

Ranibizumab Lucentis 2006 HumanizáltVaszkuláris endotéliális növekedési faktor-A (VEGFA)

Makula degeneráció

Rituximab Rituxan 1997 Kiméra CD20 Non-Hodgkin limfóma

Tositumomab Bexxar 2003 Egér CD20 Non-Hodgkin limfóma

Trastuzumab Herceptin 1998 Humanizált ErbB2 Emlőrák

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Klinikai fejlesztés alatt álló kináz gátlók

Célmolekula Gyógyszer Szerkezet Fejlesztés szintje

Növekedési-faktor receptor gátlók

EGFR

IMC-C225 cetuximab (Erbitux, Imclone)ABX-EGF (Abgenix)EMD 72000 (Merck KgaA Darmstadt)RH3 (York Medical Bioscience)ZD1839 gefitinib (Iress; AstraZeneca)MDX-447 (Medarex/Merc KgaA)OSI-774 eriotinib (Tarceva; OSI-Pharmaceuticals)CI-1033/PD183805 (Pfizer)EKB-569 (Wyeth Ayerst)GW2016/572016 (GlaxoSmithKLine)

Monoklonális anttestMonoklonális antitestMonoklonális antitestMonoklonális antitestMonoklonális antitest bivalensKis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátló

Kis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátló

Fázis IIIFázis IIFázis IFázis IIFázis IFázis IIIFázis III

Fázis IIFázis IFázis I

HER2/neu

Trastuzumab (Herceptin; Genentech)MDX-210 (Medarex/Novartis)2C4 (Genentech)17-AAG (Kosan)

Monoklonális antitestMonoklonális antitestMonoklonális antitestgeldanamycin származék HSP90-et gátol

RegisztráltFázis IFázis IFázis I

PDGFR/c-Kit/BCR-ABL Imatinib (STI571/Gleevec; Novartis) Kis-molekula kináz gátló Regisztrált

Ras gátlók Ras

ISIS 2503 (Isis Pharmaceuticals)R115777 (Johnson and Johnson)SCH66336 (Schering-Plough)BMS214662 (Bristol-Myers-Squibb)

Antiszensz oligonukleotidFarnezil transzferáz gátlóFarnezil transzferáz gátlóFarnezil transzferáz gátló

Fázis IIFázis II/Fázis IIIFázis IIFázis II

Raf gátlók RafISIS 5132/CGP698-46AL-779, 450 (Merck)BAY 43-9006 (Onyx/Bayer)

Antiszensz oligonukleotidKis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátló

Fázis II

Fázis II

MEK gátlók MEKPD 184352/CI-1040 (Pfizer)U-0126 (Promega)

Kis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátló

Fázis IIFázis I

mTOR gátlók mTOR

CCI-779 (Wyeth)RAD001 (Novartis)

Rapamacyn/sirolimus (Wyeth)

mTOR kináz gátló, az FKBP12 kötésselmTOR kináz gátló, az FKBP12 kötéssel

mTOR kináz gátló, az FKBP12 kötéssel

Fázis IIFázis I daganat terápiábanFázis II/III mint immunszupresszánsRegisztrált immunszupresszáns

Ciklin-függő-kináz gátlók CDK

Flavopirodol/HMR-1275 (Aventis)E7070 (EISAI)CYC202 (Cyclacel)BMS-387032 (Bristol-Myers-Squibb)

Kis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátló

Fázis IIFázis IFázis IFázis I

További célmolekulák és szerek

PKC

ISIS 3521/LY900003 Affinitak (Isis Pharmaceuticals)CGP41251PKC412 (Novartis)Bryostatin-1 (GPC Biotek)UCN-01 (Kyowa Hakko Kogyo)

Antiszensz oligonukleotid

Staurosporin analógKis-molekula kináz gátlóStaurosporin analóg

Fázis III

Fázis IIFázis IIFázis I/II

PKC-b LY333531 (BI Lilly) Kis-molekula kináz gátlóFázis I onkológiaFázis II/III diabetikus neuropátia

PDK1 UCN-01 (Kyowa Hakko Kogyo) Staurosporin analóg Fázis I/II

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Kalcineurin és rapamycin

R

FKBP12

FK506

FKBP12

SejtciklusTranszláció

mTOR

FRB

CyPA

CsA

Kation stresszT-sejt aktiváció

Kalcineurin A

B

CaM

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Rapamycin

Apoptózis

PI3K

AKT

Bcl-2

p70S6KPHASI

P27kip1

G1 S fázis

mTOR

?

a gb

IL2

IL2R

R FKBP12

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Toll-like receptor gátlók

MyD88 TRIF

TLR3TLR7

TLR2

PKA

SP600125SB203580

U0126

PD98059

H-89

Celastrol

Bay11-7082

2-Aminopurine

PepinhTRIFPepinhMYD

TAK1 PKR

p38 JNK

MKKs lkBp50

p65

MyD88

Polymixin B

CLI095

LPS

TLR4

MyD88

MD2

LBP

kettősszálú RNS

BX795TBK

1IKKe

MDA-5RIG-1

IPS1

TLR9

Chloroquine

JAK2

Wortmannin

Rapamycin

LY294002

AG490

mTOR

PI3K

CD14

OxPAPC

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

ERB jelátvitel gátlása

Tirozin kináz inhgátlók(pl. trifosztinok)

InaktívErbB dimer

ErbB dimer

Ligand

Hsp90 gátlók(pl. geldanamycin)

Hsp90

Foszfoproteinek és downstream jelátviteli események

Anti-ErbB antitest(pl. Herceptin)

Sejtmag

ErbB gén

Éretlen ErbB

ER/Golgi

Transzláció

Triplex-képző oligók,antiszensz oligók

Ribozimek

Transzkripció

scFvs

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Proteoszóma gátlók-Bortezomib

Bortezomib

Citokinek sejtfelszíni receptorokat aktiválnak

↓ Citokinek

ProcesszáltP105 prekurzor

Proteoszóma

DegradálódottIkB

aktivált NF-kB a sejtmagba transzlokálódik

↓ Anti-apoptotikusfaktorok

NF-kB aktiváció IkB degradáció révén

↓ Gyulladásosmolekulák

lkBp50

p65

p105

↓ Sejt adhéziósmolekulák

p50

lkB

p65

p50

p65

Sejtmag

NF-kB aktiválja a transzkripciót

p50

p65NF-kB

OH

OH

N

N

O

N BNH

OH

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Beavatkozás az apoptózis jelátvitelbe

Kemoterápia

DNS-károsodás

Bcl-2 inhibitorok

IAP inhibitorok

TRAIL

DR4/DR5

HDAC inhibitorok

Bcl-2Bcl-XL

Bfl-1/A1c-FLIPDcR1

Proteoszóma

c-FLIP

Kaszpáz-9Cytc

Kaszpáz-8

APOPTÓZIS

Bcl-2 Bcl-xL

BakBax

c-IAP1c-IAP2XIAP

p53

tBid Pro-kaszpáz-3

NF-kB

IAPs

lkBP

P

Kaszpáz-3

Bid

Proteoszómainhibitorok

lkB

NF-kB

FADD

Smac/Diablo

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

HSP-90 gátlók

Ubiquitin ligáz CHIP

Proteoszóma

Ubiquitin proteoszóma-függő degradáció

Korai komplex

HSP40

HSP70

KLIENS

Intermedier komplex

HSP90

HSP90

HSP40

HSP70

HOP

KLIENS

KLIENSUBUB

UBUBUB

HSP90

HSP90

Geldanamycin a HSP-90 ATP-kötő részéhez kötődik

ATPADP

Érett komplex

HSP90

HSP90

KLIENSCDC37

p23Immunofilin

HARCAH1

+