1

A kalcium-anyagcsere laboratóriumi értékelése

dr. Takács IstvánSE I. sz. Belgyógyászati Klinika

Aktualitások a laboratóriumi és mikrobiológiai diagnosztikában2008

kalcium

PTH

Calcitriol

++

+

+-

5

7

10

10

148150

20

18

PO42-

Mg 2+

2

Kalcium

45 % szérum fehérjékhez

10 % anionokhoz

45 % ionizált forma

2,25-2,65 mmol/l

1,0-1,3 mmol /l

Kóros értékek esetén mindigKóros értékek esetén mindig

diagnosztikus erőfeszítéseket kell végezni

a kiváltó ok megkeresésére.

3

Hypercalcaemia okai:Hypercalcaemia okai:

Fokozott csont reszorpcióFokozott csont reszorpcióPrimaer hyperparathyreosisPrimaer hyperparathyreosisTumorokTumorokHyperthyreosis, Paget kór, Immobilizáció, „A” vitamin hyper

Fokozott kalcium felszívódás a bélrendszerbőlFokozott kalcium felszívódás a bélrendszerbőlFokozott kalcium bevitel

Tej-alkáli szindróma,Veseelégtelenség„D” hypervitaminózis

Túlzott D-vitamin fogyasztás, Granulomat.betegségekMalignus lymphomák

Egyéb okokEgyéb okokGyógyszer mellékhatás

Lithium, Thiazid vízhajtó, Theophyllin intox., Parenterális táplálásPheocromocytoma, Mellékvese elégtelenség,Rhabdomyolysis – acut veseelégtelenségFamiliáris hypocalciuriás hypercalcaemia

CaCa

Familiáris hypocalciuriás hypercalcaemiaFamiliáris hypocalciuriás hypercalcaemia

Receptor érzékenysége↓↓

PTH termelés növekszik

Kalcium szérumban ↑↑vizeletben ↓↓

Jóindulatú megbetegedés

Diagnózisa molekuláris biológiai

4

Fokozott kalciumvesztés, kalcium megkötése a szervezetbenHyperphosphataemia, Acut pancreatitis, Vese betegségOsteoblasticus csontmetasztázis „Éhes csont” szindrómaCsak az ionizált kalcium mennyisége csökken

Komplex az ionizált kalciummal – citrát, laktát, foscarnatAcut respiratoricus alkalózis

Csökkent kalcium felszívódásD-vitamin hiány

Gátolt felszabadulás a csontokbólHypoparathyreosis, Hypo- és hypermagnesemia, Fluor mérgezés Biszfoszfonat vagy, Cinacalcet mellékhatása

Egyéb okok:Szepszis, Súlyos égés, Műtét utáni állapotKemoterápia (cisplatin, 5-fluorouracil, leucovorin)

Hypocalcaemia okai

albumin norm. taromány alá kerül

10 g/l csökkenés albuminban

0,2 mmol/ kalcium csökkenés

30 g/L albuminnál norm. alsó határa 2,05 mmol/l

5

HypercalciuriaHypercalciuria

Vizelet kalcium tartalmaVizelet kalcium tartalmakor

nem napszak

évszak

táplálék Földrajzi –genetikai különbségek

Normál étrenden: 7,5 mmol/die (300 mg) ffi6,25 mmol/die (250 mg) nő

10 mmol Ca-t és 100 mmol Na-t tartalmazó étrenden:

5,0 mmol/die

Vizelet kalcium/kreatinin: 0,20 - 0,70

0,1 mmol/tkg/die0,1 mmol/tkg/die

6

HypercalciuriákHypercalciuriák okai:okai:

I. Idiopathiás hypercalciuriák I. Idiopathiás hypercalciuriák (85 %)(85 %)

A, Absorptiv hypercalciuria1, kalcium megvonásra nem érzékeny2, kalcium megvonásra érzékeny

B, Renalis hypercalciuria

C, Foszfátvesztő veséhez társuló hypercalciuria

HypercalciuriákHypercalciuriák differenciál diagnózisadifferenciál diagnózisa

Absorptív H Renalis H Foszfátvesztő H

Ca → → →

P → → ↓

PTH ↓→ ↑→ ↑Vi Ca szabad étrenden ↑ ↑ ↑Vi Ca kötött étrenden → ↑ ↑→

7

HypercalciuriákHypercalciuriák okai:okai:

II. Secunder hypercalciuriák II. Secunder hypercalciuriák (15 %)(15 %)

A, Endokrin kórképA, Endokrin kórkép: Primaer hyperparathyreosis, Acromegalia, Cushing kór Hyperthyreosis

B, Vese betegség:B, Vese betegség:Distalis renalis tubularis acidózis, Szivacsvese,

C, Csontbetegség:C, Csontbetegség:Gyors progressziójú OP, Paget kór, Osteolysis,Immobilizáció

DD, Egyéb: Sarcoidosis, Granulomatózus betegségekIatrogén okok

A foszfát anyagcsere szabályozása jórészt ismeretlen

85 % a csontban van elraktározva

A többi döntően intracellulárisan van (~100 mM)

Szérum szintje (0,75-1,45mM) függ a napszaktólnemtőléletkortólétrendtől

8

Foszfát

Hyperphosphataemia okai:

Fokozott bevitelper os, iv, beöntés

Csökkent ürítés a vesén keresztülgyerekkorveseelégtelenséghypoparathyreosis/pseudohypoparathyreosisacromegalia, biszfoszfonátok, tu. calcinosis

Transzcelluláris shiftkatabolikus állapothyperthermiarhabdomyolysistumor lysis, hemolysis, acut leukaemiaacidosis

9

Hyperphosphataemia tünetei

Hypocalcaemias tetániaakár 2,0 mM-nálördögi kör

Lágyszövet meszesedés (OPG, osteopontin, mGla prot, KLOTHO)

vérerek, szívbillentyűk, // bőr, cornea, paraarticularis szövet

Sec. hyperparathyreosis, vese osteodystrophia

Hyperphosphataemia differenciál diagnosztikája

Anamnézis:acromegalia, tumor, gyógyszerek, láz

Labor:kreat, Ca, PTH, GOT, Htk, LDH,

10

HypohosphataemiaHypohosphataemia okai:okai:Csökkent felszívódás

savkötő abususD-vitamin hiánymalabsorptioéhezés

Fokozott vesztés a vesén áthyperparathyreosistubuláris vesebetegségosteomalácia // X-kromoszómához kötött rachitis//tu. Malmetab. acidosis // resp. alkalóziscalcitonin, diureticumok, glucocorticoidok, bicarbonate,

Transzcelluláris shiftéhezés utánhypothermiából felmelegedésszepszisszalicilát intoxikációcukor / inzulin terápia / éhes csont szindróma

HypohosphataemiaHypohosphataemia tünetei:tünetei:

Tünetei: központi idegrendszeri Vérkép – vvt, fvs, thrIzomSzívCsontMetabolicus acidosis

0,6-0,4 mmol/l enyhe0,4 alatt súlyos

11

Hypophosphataemia differenciál diagnosztikája

Anamnézis:alkohol, éhezés, diabetes, sepsis, égés

Labor:Ca, PTH, Mg, 25-OH-D3, HCO3, glu, fvs,

Magnézium

• Fiziológiás Ca antagonista

• Foszfátvivő enzim kofaktora

• Neurális ingerületátvitel

• Számos enzim kofaktora

• Össz. kb 1000 mmol; 99% intracelluláris

• Fokozott fehérjebevitel fokozza a Mg szükségletet

12

Hypomagnesaemiase Mg < 0,65 mmol/l ( norm érték: 0,7-1,1)

Okai :Alkoholizmus, májcirrhosis

• Pancreatitis

• Elégtelen bevitel, parenterális táplálás

• Hasmenés, hashajtók , renális vesztés

• Endokrin zavarok: hyperthyreosis,

hyperaldosteronizmus, hyperparathyreosis, Addison

• Rosszul beállított diabetes mellitus, sok vizelettel

• Vizhajtók nagy dózisban

Hypomagnesaemia tünetei

• Fokozott neuromuscularis aktivitás

• Cerebrális zavarok: fejfájás, szédülés, koncentrációs

zavar, depresszio, görcs

• Terápia rezisztens ritmuszavarok ,PF

• Étvágytalanság , hányinger, hányás, gyengeség,

• Paresthesia tremor, élénk reflexek

13

kalcium

PTH

Calcitriol

++

+

+-

5

7

10

10

148150

20

18

PTH

14

PTHPTH

H2N --

COOH --

(1-84) – rövid féléletidőmáj, vese

N-terminális régió-biológiailag aktívnem mutatható ki a szérumban

Középső és C- terminális rész70-90 % keringő mennyiségnekhatása?

(7(7--84) fragmens84) fragmensparathyreoidea termelikülön receptora van (?)PTH receptoron antagonistaintact PTH méri !!!

PTHPTH

C terminális és középső részt mérő RIA C terminális és középső részt mérő RIA méri:50-90 % nem funkcionáló részhasználható: nem vese eredetű sec hyperparathyreosis

Intact PTH (10Intact PTH (10--65 pg/ml)65 pg/ml)méri: 70 % intact PTH, 30 % (7-84) PTHhasználható: általában kiv:WWWW.

Bioactive PTH (7Bioactive PTH (7--36 pg/ml)36 pg/ml)méri: intact PTHhasználható: normocalcaemias hyperparathyreosis

veseelégtelenségben

15

D-hormon

D-vitamin biológiai hatásai

Csontanyagcsere hatásCsontanyagcsere hatás

ImmunrendszerImmunrendszer

Haemopoetikus szövetekHaemopoetikus szövetek

BőrBőr

FogFog

IzomIzom

SzívizomSzívizom

Hasnyálmirigy Hasnyálmirigy -- DMDM

PajzsmirigyPajzsmirigy

MellékveseMellékvese

HypophysisHypophysis

AgyAgy

Reproduktív szervekReproduktív szervek

MájMáj

TüdőTüdő

DaganatokDaganatokemlőemlőcoloncolonprostataprostata

16

Szükséglet kínálat egyensúlya megbomlottcivilizáció

32 ng/ml szérumszinthez napi 3600-4200 IU szükséges

Élelmiszerrel napi bevitel 150-200 IU

Vagyis napi kb. 4000 NE D3 vitamin képződik a bőrben (?)

Forrás: Holick, 1996

7-dehidrokoleszterin

Pre-D-vitamin

DD33--vitamin (kolekalciferol)vitamin (kolekalciferol)

25-hidroxi-D-vitamin (ezt praktikus mérni)(ezt praktikus mérni)

1,25-dihidroxi-D-vitamin (ez a hatásos vegyület)(ez a hatásos vegyület)

( Koleszterin )

AcCoA

Bőrre jutó UVB (B gyűrű felnyílik)

Bőr melege (kettős kötések átrendeződése)

Máj 25-hidroxiláz

Vese 1α-hidroxiláz

Exogén(táplálék)

Endogén(szintézis)

(ld. köv. dia)

17

Normál tartomány

9-249-52 ng/ml

> 15 ng/ml

> 20 ng/ml

> 30 ng/ml

> 35 ng/ml

> 50 ng/ml

350 ng/ml

18

D-vitamin meghatározási technikák

Gáz chromatográfia – tömegspektrometria (GC_MS)

Nagy pontosságú liquid chromatográfia (HPLC)

Kompetitv fehérje kötési módszer (CPBA)

Specifikus antitesten alapuló radioimmunassaychemoluminoassay

25 (OH)D3 1,25 (OH)2D3 Ca PTH

1,25(OH)2D3 szérum szintje 1000* kisebb, mint a 25(OH)D3-é1,25(OH)1,25(OH)22DD33

19

-2.5 >Tscore ≠≠≠≠ osteoporosis

kis csontdensitásosteomalatia

hyperparathyreosisMyeloma multiplex

osteogenesis imperfecta

osteoporosisrenalis ostodystrophia

diagnózis se Ca se P ALP u Ca iPTH 25(OH)D3

involúciós osteoporosis → → → →↑ → →

osteomalácia →↓ ↓ ↑ ↓ ↑ ↓

pimer hyperparatyreosis ↑ ↓ →↑ ↑→ → →

szekunder hperparathyreosis

malabsorptiós ↓ ↓ ↑→ ↓ ↑ ↓

uraemiás ↓ ↑ ↑→ ↓ ↑↑↑ →

renális hypercalcauriás → →↓ →↑ ↑ ↑ →

tumoros csontfájdalom ↑ ↑ → → → →

20

„Az osteoporosis a csontrendszer szisztémás megbetegedése,

amelyben a csonttömeg megfogyatkozása, a csontszövet mikroarchitektúrájának károsodása a csontok fokozott törékenységéhez vezet.”

„Osteoporosison olyan atrófiás jellegű anyagcsere-csontbetegséget értünk, melyre jellemző a csontszövet mennyiségének megfogyása anélkül, hogy a csontok szövettani képe vagy kémiai összetétele a klasszikus módszerek szerint vizsgálva megváltozna.”

Osteoporosis

Primer osteoporosis Szekunder osteoporosis

Juvenilis Involutios

postmenopausasidőskori

Osteoporosis ≠ postmenopausas osteoporosis

21

Szekunder osteoporosis I.

1, Endokrin eredetű

A, hyperthyreosis

B, Cushing syndroma –krónikus glükokortikoid kezelés

C, Hypogonadismus

Teszt

TSH

Endokrinológus

Anamnézis

Szabad

tesztoszteron

Szekunder osteoporosis II.

2, Gastroenterológiai megbetegedések

A, Májbetegségek- alkoholos eredetű- primaer biliaris cirrhosisban

B, Felszívódási zavarok- Chron betegség- gluten enteropathia- chr.pancreatitis- műtét után

Teszt

GGT, GOT, GPT,

Se bi, AMA

Gastroenterológus

Anamnézis

Gastroenterológus

Anamnézis

22

Szekunder osteoporosis III.

3, VesebetegségekA, UrémiaB, Hiperkalciuria

4, Vérképzőszervi betegségekA, Myeloma multiplexB, MastocytosisC, leukémiák, lymphomákD, sarlósejtes anémia

5, Reumatoid artritisz

Teszt

kreatinin

víz. kalcium

süllyedés

Haematológus

Haematológus

Haematológus

anamnézis, rtg.

Szekunder osteoporosis IV.

6, Iatrogén ártalmak- glükokortikoid kezelés- heparin kezelés- dicumarin származékok (Syncumar)- citosztatikumok

Teszt

anamnézis

23

Összefoglalva:

az osteoporosis differenciál diagnosztikájához szükséges vizsgálatokaz alapellátásban:

I. Elkülönítés a többi calcipaeniás osteopathiától:

szérum Ca, P, ALP, PTH, 25(OH)D3, viz Ca,+ Rtg.

II. Szekunder osteoporosishoz vezető kórképek kizárása:anamnézis, fizikális vizsgálatTSH, GGT, GOT, GPT, Se bi, (AMA), kreatinin, sülly.

Biokémiai markerek Biokémiai markerek –– mit is mérünkmit is mérünk

Formáció markereiFormáció markerei

csALPcsALP10-20% keresztreakció a májenzimmel

nem függ a diurnális ritmustól

OsteocalcinOsteocalcinturnover markere

Kittek nagyon különbözőek – intact molekula javasolt

Carboxyterminal propeptide of Carboxyterminal propeptide of

type I collagentype I collagen (PICP)(PICP)

Aminoterminal propeptoide ofAminoterminal propeptoide of

Type I collagenType I collagen (PINP)(PINP)

24

Biokémiai markerek Biokémiai markerek –– mit is mérünkmit is mérünk

Reszorpció markereiReszorpció markerei

Hydroxyprolin Hydroxyprolin –– sok minden befolyásolja, nem használatossok minden befolyásolja, nem használatos

HydoxylysylHydoxylysyl--pyrldinolin (Pyr)pyrldinolin (Pyr)

LysylLysyl-- pyridinolin (Dpd)pyridinolin (Dpd)

40% szabad, 60 % kötöttvizeletből HPLC, immunoassay

Kollagén degradációs termékekKollagén degradációs termékek

Biokémiai markerek Biokémiai markerek –– mit is mérünkmit is mérünk

AminoAmino--terminális telppeptid terminális telppeptid –– NTxNTx

CarboxyCarboxy--terminális telopeptid terminális telopeptid -- CTxCTx

25

TRAP 5b TRAP 5b –– tartarát rezisztens acid foszfatáztartarát rezisztens acid foszfatáz

Ph szelektív immunoassayPh szelektív immunoassay

relative labilis relative labilis -- --70 C70 C

arányos az osteoclasok számávalarányos az osteoclasok számával (histomorphometria, osteopetrosis)(histomorphometria, osteopetrosis)

alkalmas a terápia követésérealkalmas a terápia követésére

Biokémiai markerek Biokémiai markerek –– mit is mérünkmit is mérünk

Osteoclastok működésévelOsteoclastok működésével

Biokémiai markerek Biokémiai markerek –– mire használhatóakmire használhatóak

Csontbetegségek diagnózisáraCsontbetegségek diagnózisára

Várható csontvesztés becsléséreVárható csontvesztés becslésére

Törési kockázat felméréséreTörési kockázat felmérésére

Terápia követéséreTerápia követésére

26

A kalcium-anyagcsere laboratóriumi értékelése

dr. Takács IstvánSE I. sz. Belgyógyászati Klinika

Aktualitások a laboratóriumi és mikrobiológiai diagnosztikában2008