A ketosav-aminosav terápia újA ketosav-aminosav terápia újalkalmazási előírásának helye aalkalmazási előírásának helye a

krónikus vesebetegség kezelésénekkrónikus vesebetegség kezelésénekevidenciái közöttevidenciái között

orvos-igazgatóorvos-igazgató

B. Braun Avitum 9. sz. Dialízisközpont, SzékesfehérvárB. Braun Avitum 9. sz. Dialízisközpont, Székesfehérvár

Dr. Zakar GáborDr. Zakar Gábor

2

A ketosav-aminosav terápia új alkalmazási előírásának helye a krónikus vesebetegség kezelésének

evidenciái között

Zakar Gábor dr.Szent György Kórház I. Belgyógyászat és

B/Braun Avitum 9. Dialízisközpont

Székesfehérvár

3

Ketosavak hatásai – ismétlés 1

• Nem okoznak glomeruláris hiperfiltrációt • Nem fokozzák a N- és P-terhelést • N-megtakarító szerepük van (transzaminálás)• A ketoleucin fokozza a fehérjeszintézist • Az ELAS / ELKS javítják az étvágyat• Kedvező hatások a lipid, Ca/P és CH acs-re• Kedvező hatás a vérképzésre (EPO igény )

KVB progresszió lassítás, ezek a hatások

alacsony fehérjbevitel

mellett érvényesülnek !

4

Ketosavak hatásai – ismétlés 2

• Nem okoznak glomeruláris hiperfiltrációt • Nem fokozzák a N- és P-terhelést • N-megtakarító szerepük van (transzaminálás)• A ketoleucin fokozza a fehérjeszintézist • Az ELAS / ELKS javítják az étvágyat• Kedvező hatások a lipid, Ca/P és CH acs-re• Kedvező hatás a vérképzésre (EPO igény )

Ezek az anyagcsere-hatások a fehérjbevitel

mértékétől függetlenek, dializált betegekben

is érvényesülnek !

Együttesen : Csökkentik a maradék veseműködés vesztésének ütemét a predialízis és dialízis szakban is, az étvágy és tápláltság javítása mellett.

5

Egy évvel ezelőtt ezzel zárult az előadás…

A hazai és nemzetközi adatok, ajánlások alapján folyamatban van

a Ketosteril korábbi hazai gyakorlatának megfelelő előírás

OGYI jóváhagyása

XIII. Debreceni Nephrologiai Napok, 2008

6

Ez volt a folyamat…

2008 májusban…

7

http://www.ogyi.hu/gyogyszeradatbazis/index.php?action=show_details&item=17723

4. KLINIKAI JELLEMZŐK4.1 Terápiás javallatok (1)

Krónikus vesebetegség (KVB) III. szakaszában, 60 ml/perc GFR érték alatt, ha a hagyományos alacsony fehérjetartalmú diéta (AFD, 0,6 g/ttkg/nap) mellett a GFR csökkenés mértéke a havi 0,5 ml/perc/1,73 m2 értéket meghaladja, a beteg szérum-foszfát értékei hagyományos fehérjebevitel mellett tartósan 1,5 mmol/l felettiek, és/vagy az esszenciális aminosavak bevitele a hagyományos tápanyagokkal akadályokba ütközik (gyomor-bél panaszok).

A KVB progresszió csökkentése GFR 60 ml/min-tól

2009. januárban OGYI elfogadta az új Ketosteril előiratot

Letölthető :

8

Hazai Ketodiéta adatok - 2003

Átlagos C-kreat csökkenés havi 0.28 ml ( évi 3.36 ml )

A dialízis határt a beteg ilyen ütem mellett 5 év alatt éri el, ez csaknem kétszerese a nem szupplementált AFD mellett prognosztizálható tartamnak.

9

Ketodiéta és oxidatív stressz csökkenés

A progresszió csökkentésének faktora – endotél szinten

Teplan V., ISRNM Marseille, 2008

10

p<0.01p<0.01

p<0.01

250

300

350

400

450

200 400 800

Insulin level mcU/ml

Glu

co

se

in

fuse

d m

g/m2 /m

in

Before After Ketodiet

Gin et al, Nephron 1991;57:411-415

T2-DM betegek, 3 hónapos követés, euglikémiás clamp

A Ketodiéta javítja az inzulin szenzitivitást

A progresszió csökkentésének faktora lehet DM betegekben

11

http://www.ogyi.hu/gyogyszeradatbazis/index.php?action=show_details&item=17723

4. KLINIKAI JELLEMZŐK4.1 Terápiás javallatok (2)

A krónikus veselégtelenség IV. szakaszában 30 ml/perc GFR érték alatt. Mivel szupplementálás nélkül az ekkor indolkolt 0,4 g/ttkg/nap AFD biztosan fehérje-malnutricióhoz vezet, ezt kiegészíti az anyagcserét modifikáló ketosav/aminosav adása.

Progresszió lassítás és ketosav-aminosav pótlás, tápláltság fenntartása

Letölthető :

A 4.1 pont és indokai (2)

12

Ketodiéta és tápláltság

A zsírmentes testtömeg megtartott marad

Chauveau P. J Renal Nutrition 2003.

13

Fehérjepótlás és KS hatása predialízisben

változó egység P = 17 6 hó K = 17 6 hó

Feh. bevitel (Maroni) [g/ntskg/nap] 0.86 ± 0.14 1.04 ± 0.21 0.78 ± 0.17 0.82 ± 0.19

Feh.bevitel (D-napló) [g/itskg/nap] 0.75 ± 0.13 0.92 ± 0.15 0.67 ± 0.18 0.74 ± 0.20

Energiabevitel [kcal/itskg/nap] 26.8 ± 2.6 28.6 ± 3.4 25.6 ± 2.8 27.4 ± 3.3

BMI [kg/m²] 24.8 ± 1.5 25.2 ± 1.4 25.3 ± 2.1 25.8 ± 1.9

GFR (MDRD) [ml/min/1.73m²] 33.4 ± 9.1 32.2 ± 7.6 36.5 ± 6.8 36.1 ± 7.2

S-Albumin (i-neph.) [g/L] 30.2 ± 1.1 31.1 ± 1.2 31.3 ± 0.9 33.9 ± 1.3

hsCRP [mg/L] 2.3 ± 0.9 2.4 ± 0.8 2.6 ± 1.1 1.9 ± 1.2

Proteinuria [g/nap] 2.4 ± 1.7 2.6 ± 2.1 2.2 ± 1.8 1.8 ± 1.6

34 hipalbuminémiás beteg, hagyományos pótlás - P / Ketodiéta - K

Zakar, G.: Am J Nephrol 26(S1):6-26, 2006

14

A 4.1 pont és indokai (3)

http://www.ogyi.hu/gyogyszeradatbazis/index.php?action=show_details&item=17723

4. KLINIKAI JELLEMZŐK4.1 Terápiás javallatok (3)

Nem veseelégtelen, proteinúriás betegek (pl. nefrózis szindróma, diabéteszes nefropátia) súlyos fehérjehiányának (szérum-albumin < 30 g/l) korrekciójára, a szérum-albumin szint normalizálását célzó kezelés részeként.

A proteinuria csökkentése, malnutrició kezelése, anabolizmus indukció

15

Ketodiéta, GFR csökkenés és proteinuria

Minél jobban csökken a PU, annál kevésbé csökken a GFR

Chauveau P. J Renal Nutrition 17:250, 2007.

PU [g/d] < 0.6 < 1.2 < 1.9 1.9

75 beteg, egyéves követés, ACEi th. GFR átlag 15 ml/min, PU átlag 2.76 g/d

16

Ketodiéta és túlélés

A proteinuria 50%-os csökkentése javítja a túlélési esélyt

Chauveau P. J Renal Nutrition 17:250, 2007.

75 proteinuriás beteg hosszútávú követésének adatai

17

A 4.1 pont és indokai (4)

http://www.ogyi.hu/gyogyszeradatbazis/index.php?action=show_details&item=17723

4. KLINIKAI JELLEMZŐK4.1 Terápiás javallatok (4)

Dializált betegek (HD, PD, HDF) diétájának pótlására (szupplementálás), ha megfelelő energia*- és fehérjebevitel, valamint dialízis adag** mellett alultápláltság/sorvadás jelei észlelhetők. Az adagolás ebben az esetben az alultápláltság/ sorvadás jeleinek megszűnéséig (szérum-albumin, BMI, SZTF)*** tart. A Ketosterilt ekkor a betegek a hagyományos étrend mellett szedik.

* ≥ 30 kcal/ttkg/nap; ** az érvényes MNT-ADU szerint; *** szérum-albumin 35 g/l felett, BMI norm. tartomány, SZTF pontszám max. 6, ill. A-kategória

Dializált betegek malnutriciójának kezelésére

18

Intradialitikus AA bevitel hatása

8 beteg részletes anyagcsere vizsgálata, izotóppal jelzett leucinnal, izombiopsziával

Raj DSC és mts.

HD alatti EAS bevitel mellett a fehérjeszintézis hatásfoka csökkent.

19

Katabol hatású IL indukciója

Az intradialitikus AS infúzió IL-6 gén-expressziót indukál

Raj DSC és mts.

20

Kísérlet a CHD betegek hipalbuminémiájának csökkentésére

Oxepa : telítetlen zsírsavak + 14.7 g feh., 355 kcal, Nepro: 16.7 g feh., 475 Kcal. S-Alb = 0.24 g/L

21

• 2 éve Ketosteril-lel kezelt dializált betegek felmérése• 435 beteg adatai alapján • átlagos dialízis étrend + Ketosteril kezelés ( 1 / 7-8 tskg)

• induló se-albumin értékek : 32.3 ± 1.6 g/L• záró értékek 2005 júniusban : 36.4 ± 1.4 g/L• 3 hónapon belül nem javult : 38 beteg ( mal. tumorok, bakt. és immun-eredetű gyulladások,

bélbetegségek, elégtelen dialízis adag)

Dializált betegek Ketosteril kezelése - 2005

MANET Nagygyűlés, 2005

S-Alb 4.1 g/L, javuló étvágy

22

Az étvágy a dializált betegek túlélési indikátora

cit. Kalantar-Zadeh, ISRNM Marseille, 2008

23

A ketodiéta csökkenti az EPO-igényt

Teplan V.: Enhanced metabolic effect of erythropoietin and keto acids in CRF patients on low-protein diet: Czech multicenter study.Am J Kidney Dis. 2003 Mar;41(3 Suppl 1):S26-S30.

Target hemoglobin values achieved with 10-15% lower EPO doses

24

CAPD betegek KS kezelése - 1989

Ketosteril + dialízis diéta = S-Alb emelkedés

Knefati Y, Wone C, Aparicio M et al.: Kidney Int S27, 1989 (abstract)

25

2 éves követés során megtartott S-Alb szintek

CAPD betegek Ketosteril kezelése - 2006

Teplan V.: Amer J Nephrol 2006; 26:(S1)S22-S23.

: protein 0.8 g/kgiBW + Keto : standard PD diet (1.4 g/kg/iBW)

26

Ketodiéta renprotektív hatása CAPD-ben

Teplan V.: Amer J Nephrol 2006; 26:(S1)S22-S23.

n=16

n=14

A 0.8 g/itskg/nap fehérje + Ketosteril együttes hatása

27

A 4.1 pont és indokai (5)

http://www.ogyi.hu/gyogyszeradatbazis/index.php?action=show_details&item=17723

4. KLINIKAI JELLEMZŐK4.1 Terápiás javallatok (5)

Dializált betegek terápiarezisztens, az előírt hagyományos fehérjebevitel és per os foszfátkötők mellett nem uralható hiperfoszfatémiája, szekunder hiperparatireózisra utaló iPTH értékekkel

Terápiarezisztens hiperfoszfatémia, sec-HPT

28

NB

NB

OF

OF

OM/OFkiinduló

KS után

17 beteg csontbiopsziás anyagai, GFR <20 ml/min, több mint 1 évi Ketodiéta után

Lafage et al, Kidney Int 1992;42:1217-1225

Normal Bone

Osteitis Fibrosa

A Ketodiéta a csont anyagcsere normalizálódásának irányában hat

29

Összegzés

• A Ketosteril új alkalmazási előiratát az OGYI jóváhagyta

• Az előadás az előirat indikációit és a hozzá tartozó szakmai evidenciákat tekintette át

• Kiemelendő, hogy a Ketosteril egyes hatásai (étvágy, tápláltság javítása, szerep a dializált betegek reziduális vesefunkciójának megtartásában) a fehérjebevitel csökkentése nélkül is érvényesülnek

• Ezek hátterében az elágazó szénláncú keto- és aminosavak specifikus antioxidáns, anti-inflammatorikus, anyagcsere hatásai (inzulin rezisztencia, lipid profil javítása) állnak, és az étvágy neurotranszmitter szabályozásában is szerepelnek

• A Ketosteril módosított indikációinak OEP finanszírozása még nem kezdődött meg, a befogadás iránti kérelem folyamatban van.