a kumarin készítményekről és a szisztémás alvadásgátlás alternativáiról

A kumarin készítményekről és aA kumarin készítményekről és aszisztémás alvadásgátlás alternativáirólszisztémás alvadásgátlás alternativáiról

FMC Cégközpont, Budapest

Mogyorósi RózaMogyorósi Rózahálózati főnővérhálózati főnővér

Mogyorósi Róza

XVII. Debreceni Nephrologiai NapokÁpolói szekció2012. június 01 -02.

A kumarin készítményekről és a szisztémás alvadásgátlás alternatíváiról

Miről lesz szó?

1. A kumarin készítmények és tulajdonságaik

2. A trombocita aggregáció gátlók

3. LMWH készítmények

4. Direkt trombin gátló készítmények

A warfarin minden K-vitamin függő fehérje képzését gátolja

csökkenti a protrombin szintet =

alvadásgátlás

csökkenti a védő Matrix Gla-protein képzést =

kalcifikáció hajlam

A kumarinok terápiás ablaka nagyon szűk

Elégtelen alvadásgátlás és vérzésveszély között kell szűk tartományban egyensúlyozni.

A havi INR kontroll megterhelő.

Ki ne szedjen warfarint?

sérülékeny, elesésre hajlamos egyének GI vérzésre hajlamosak agyvérzettek warfarin terápia mellett kialakult stroke-osok rosszul kooperáló / labilis INR-es betegek súlyosan veseelégtelen betegek (?) (és akik nem akarják szedni)

de akkor mit szedjenek?

Warfarin alternatívák – INR monitorozást nem igényelnek

Dabigatran ( Pradaxa) – direkt trombin inhibitor

Rivaroxaban (Xarelto) – Faktor-Xa inhibitor

Aszpirin plusz clopidogrel

Aszpirin (a stroke kockázatát 20%-kal csökkenti)

A trombocita aggregáció szerepe az alvadásban

Egymást erősítő kölcsönhatás a trombinnal

A trombociták aktiválásában szereplő receptorok

Trombocitákra ható alvadásgátlók

Aszpirin: irreverzibilisen gátolja a trombocitákban a COX-2 enzimet, így csökkenti a TXA2 (tromboxán) képzést, mely erélyes vazokonstriktor, csökkenti a c-AMP szintet és indítja a trombocita faktor-kiáramlást. Dipyridamol: gátolja a trombociták foszfodieszteráz enzimjét, növeli a ciklikus AMP szintet, mely viszont potenciálja a PGI2 hatást, így a TXA2 hatását antagonizálja. Ticlopidin: az ADP közvetítette trombocita aggregációt gátolja főként Clopidogrel: a IIb/IIIa complex ADP-függő aktivációját csökkenti IIb/IIIa glikoprotein (GP) receptor antagonisták: a trombociták felszínén a fibrinogén és a vWF kötésére szolgáló receptor komplexet gátolják. Három típusuk ismert :

● Murine-humán kiméra antitestek (pl. abciximab) ● Szintetikus peptidek (pl. eptifibatide) ● Szintetikus non-peptidek (pl. tirofiban)

Epoprostenol: trombocita aggregáció gátló prosztaciklin készítmény, melyet –egyebek között - HD alvadásgátlásra is használnak (heparinnal, vagy anélkül), használják primer pulmonális hipertenzió kezelésére is

Alacsony molsúlyú (LMWH) készítmények

a nem frakcionált heparinból (UFH) származnak

molekula-összetételük egyenletesebb

csekély plazmafehérje-kötődés

hatásuk kiszámíthatóbb (döntően anti-Xa hatás)

biohasznosulásuk az UFH-nál jobb

ürülésük lassabb (ez veseelégtelenségben hátrány)

kevésbé indukálnak oszteoporózist és trombopéniát

csak parenterálisan alkalmazhatók - kényelmetlen

Mit várunk el egy új alvadásgátlótól?

legyen legalább olyan hatásos, vagy hatásosabb, olyan biztonságos, vagy biztonságosabb, mint a már használt szerek per os legyen adható fixált adagban táplálék- és gyógyszer interakciói minimálisak legyenek megbízható antikoaguláns hatás – monitorozás nélkül gyorsan kialakuló és megszűntethető hatás reverzibilitás

A trombin központi szerepe az alvadásban

a trombin az alvadékképződés „központi játékosa”

a fibrinogént fibrinné alakítja – ez a trombus (alvadék)

képződés központi lépése

a trombin a trombocita aktiváció első számú, legerősebb

ingere

már kis mennyiségben is aktiválja az V. és VIII. faktort, mely

„öngerjesztő folyamat” - további trombin képződéshez vezet

A trombin központi szerepe az alvadásban

Trombin

nyugvó és aktivált trombocita

Trombin inhibitorok típusai

Direkt Trombin Inhibitorok (DTI) előnyei

*PF4=trombocita faktor 4 **vWF= von Willebrand faktor ***HIT= Heparin Indukált Trombopénia

Dabigatran etexilát – új reverzibilis DTI

a dabigatran etexilate per os adható „prodrug”, melyből a szervezetben dabigatran, hatásos reverzibilis DTI molekula képződik Dabigatran

● nagy affinitással és specifitással kötődik a szabad és az alvadékban kötött trombinhoz

● biohasznosulása: 6.5%● renális kiválasztása : 80%● felezési ideje : 12–17 óra● tápanyagokkal nincs interakciója ● a máj CYP450 metabolikus enzimrendszere nem érinti● antikoaguláns hatása kiszámítható● hatását fixált adagban fejti ki ● nem igényel alvadási faktor vagy trombocita monitorozást● nincs máj-toxicitása a jelenlegi adatok szerint

A dabigatran (Pradaxa) klinikai vizsgálata

Dabigatran is a direct thrombin inhibitor indicated to lower the risks for stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation. The large, multinational, Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy (RE-LY) trial showed that compared with warfarin and with dabigatran 110 mg twice daily, dabigatran 150 mg twice daily significantly lowered the primary composite endpoint of stroke and systemic embolism.

A „RE-LY” hosszútávú nemzetközi vizsgálatban a dabigatran napi 2x110 és 2x150 mg-os adagban is

szignifikánsan csökkentette a stroke és tromboembóliák kockázatát, mint összetett végpontot

A dabigatran és warfarin összehasonlítása

A stroke és/vagy embólia kockázatát a kisebb és a nagyobb dózisú dabigatran is szignifikánsan csökkentette

a warfarinhoz képestConnolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Összefoglalás

a tartós preventív alvadásgátlásra használt szerek közül a kumarinok minden K-vitamin függő protein szintézisét gátolják, alkalmazásukkal kapcsolatban kérdőjelek merültek fel a kalcifikációt fokozó hatás miatt; alternatívák keresésére van szükség

a trombocita aggregáció gátlás sem veszélytelen, azonban kalcifikációt nem okoz, az utóbbi időben több vizsgálatban is sikeres alternatívát jelentettek a warfarinnal szemben

az alacsony molsúlyú heparin (LMWH) készítmények tartós prevencióként csak rövid periódusban, szűk betegcsoportok számára jönnek szóba, nem jelentenek alternatívát

ígéretes új hatóanyag csoport a direkt trombin gátlók (DTI), melyek per os biztonsággal és hatásosan alkalmazhatók warfarin helyett a stroke és tromboembólia-profilaxisban. 30-as GFR alatt még nincs kellő tapasztalat, egyelőre nem adhatók

Köszönöm a megtisztelő figyelmet!

a kumarin készítményekről és a szisztémás alvadásgátlás alternativáiról

Documents