A nem szerepe A nem szerepe az öröklődésbenaz öröklődésben

?

Dr. habil. Kőhidai LászlóDr. habil. Kőhidai LászlóSE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai IntézetSE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet2014.2014.

nő:ffi / 1:1nő:ffi / 1:1 nő:ffi / 1:1nő:ffi / 1:1

nő:ffi / nő>nő:ffi / nő> nő:ffi / <ffinő:ffi / <ffi

Dom.Dom. Rec.Rec.

Dom.Dom. Rec.Rec.

AutAut AutAut

X-X- X-X-

X krsz kötött domináns X krsz kötött domináns öröklődésöröklődés

Általános jellemzésÁltalános jellemzés Érintett férfi (X’Y) és egészséges nő (XX):Érintett férfi (X’Y) és egészséges nő (XX):

fiai egészségesek (XY)fiai egészségesek (XY) leányai mind érintettek (X’X)leányai mind érintettek (X’X)

Egy érintett anya (X’X vagy X’X’) fiai és leányai 50%-banEgy érintett anya (X’X vagy X’X’) fiai és leányai 50%-ban hordozzák a domináns X allélthordozzák a domináns X allélt

A fiúk érintettsége fenti esetben súlyosabb A fiúk érintettsége fenti esetben súlyosabb Ffi : 2x Nő Ffi : 2x Nő

X krsz kötött recesszív öröklődésX krsz kötött recesszív öröklődésÁltalános jellemzésÁltalános jellemzés

Autoszómális formához hasonlóan, nőkben csakAutoszómális formához hasonlóan, nőkben csak homozigóta (X’X’) formában expresszálódikhomozigóta (X’X’) formában expresszálódik

Hemizigóta férfiak (X’Y) esetében a női homozigótaHemizigóta férfiak (X’Y) esetében a női homozigóta forma súlyosságához hasonló mértékben jelentkezhetforma súlyosságához hasonló mértékben jelentkezhet

Érintett apa (X’Y) leányai heterozigóta (X’X) „hordozók”Érintett apa (X’Y) leányai heterozigóta (X’X) „hordozók” Érintett apa esetében fiúunokáiban ismét megjelenikÉrintett apa esetében fiúunokáiban ismét megjelenik a jelleg – „criss-cross” öröklődésmenet a jelleg – „criss-cross” öröklődésmenet Ffi >> NőFfi >> Nő

X krsz-hoz kötött X krsz-hoz kötött jellegek/betegségek jellegek/betegségek

gyakoriságagyakorisága

/10.000/10.000Vörös-zöld színtévesztésVörös-zöld színtévesztés 800800

Fragilis XFragilis X 5 5

Duchenne izomdisztrófiaDuchenne izomdisztrófia 3 3

Hemofília AHemofília A 2 2

Hemofília BHemofília B 0.3 0.3

X-kötött ichtyosisX-kötött ichtyosis 2 2

X-kötött agammagglobulinaemiaX-kötött agammagglobulinaemia 0.1 0.1

Amelogenesis imperfectaAmelogenesis imperfecta

X – DominánsX – Domináns

Fogzománc képződéseFogzománc képződéseérintettérintett

Heterozigota nők –Heterozigota nők –oszlopos mintázatoszlopos mintázat(X’X)(X’X)

Homozigóta nők és hemizigóta férfiak – súlyosabb formákHomozigóta nők és hemizigóta férfiak – súlyosabb formák

Érintett gének: Kóros fehérjék Érintett gének: Kóros fehérjék a zomácbana zomácban

AMELX AMELX Xp22.3-1Xp22.3-1 amelogeninamelogeninAMELYAMELY Yp11Yp11 amelogeninamelogenin

ENAM ENAM 4q13.34q13.3 enamelinenamelin (5%) (5%)MMP20MMP20 11q22.311q22.3 zománc metalloproteinase zománc metalloproteinase KLK-4 gKLK-4 g 19q13.419q13.4 kallikrein-related peptidase 4kallikrein-related peptidase 4

WDR72WDR72 15q21.315q21.3 WD repeat-containing WD repeat-containing protein 72protein 72

FAM83HFAM83H 8q24.38q24.3 ffamily with sequence amily with sequence similarity 83, member Hsimilarity 83, member H

TUFT1 TUFT1 1q211q21 ttuftelinuftelin4q214q21 ameloblastinameloblastin

Incontinentia pigmentiIncontinentia pigmenti(X-Dom.)(X-Dom.)

-A bőrben vezikulumokA bőrben vezikulumok- Szabályzalan pigmentációSzabályzalan pigmentáció- KopaszságKopaszság- Fogképződési zavarokFogképződési zavarok - Mentális retardáció Mentális retardáció 30%30%- Látászavarok (retina) Látászavarok (retina) 30%30%

- A hemizigótákra letálisA hemizigótákra letális- A betegek döntő hányada nő A betegek döntő hányada nő

HipofoszfatémiaHipofoszfatémia(D-vitamin rezisztens angolkór)(D-vitamin rezisztens angolkór)

(X-Dom)(X-Dom)

Xp21-22Xp21-22

- Lelassult növekedés- Lelassult növekedés- Gyermekkori angolkór- Gyermekkori angolkór-Se P csökkentSe P csökkent

Frekvencia: 1/20.000Frekvencia: 1/20.000

PHEX gén - PHEX PHEX gén - PHEX

PHEX = Phosphate-regulating PHEX = Phosphate-regulating neutral endopeptidaseneutral endopeptidase

- Csont , dentin mineralizáció- Csont , dentin mineralizáció- Foszfát reabszorpció (vese)- Foszfát reabszorpció (vese)

Marc K Drezner, Kidney InternationsMarc K Drezner, Kidney Internations

Véralvadás mechanizmusaVéralvadás mechanizmusa

HemofíliaHemofília(X-Rec)(X-Rec)

Véralvadási zavarVéralvadási zavar

Hemofília AHemofília A

VIII. faktor hiányVIII. faktor hiány

45%45% inverzió (F8A) inverzió (F8A)LINE-1 szekvencia beépüléseLINE-1 szekvencia beépülése(LINE = (LINE = Long Interspersed Elements)Long Interspersed Elements)

6%6% ellenanyagok képződése ellenanyagok képződése

a VIII f. ellena VIII f. ellenHemofília BHemofília B

Xq28Xq28

26 exon26 exon9 kb9 kb

1 in 5,000 ffi1 in 5,000 ffi

HemofíliaHemofília(X-Rec)(X-Rec)

Véralvadási zavarVéralvadási zavar

Hemofília BHemofília B

IX. faktor hiányIX. faktor hiány(proteáz prekurzor)(proteáz prekurzor)

2%2% deletio deletio Insertio (ALU szekv.)Insertio (ALU szekv.)

Állat-modell: írszetter kutyaÁllat-modell: írszetter kutya

Xq26.3-27.1Xq26.3-27.1

8 exon8 exon34 kb34 kb

1/20,000-30,000 ffi1/20,000-30,000 ffi

HemofíliaHemofília

Vörös-zöld színtévesztésVörös-zöld színtévesztés(X-Rec)(X-Rec)

A retina csapjai érzékelik A retina csapjai érzékelik a három alapszínta három alapszínt

All All trans retinaltrans retinal

Opsin Opsin 3D szerkezete3D szerkezete megváltozikmegváltozik

FényérzetFényérzet

Opsin gének:Opsin gének:BCPBCP 7q31-357q31-35RCPRCP Xq28Xq28GCPGCP Xq28Xq28

Xq28 Xq28

6 exon6 exon

GCP – RCP GCP – RCP 96%-os96%-os homológia homológia

GCP – BCP GCP – BCP 43%-os 43%-os homológiahomológia

RCP elégtelenségRCP elégtelenség PROTANOPIAPROTANOPIAGCP elégtelenségGCP elégtelenség DEUTERANOPIADEUTERANOPIABCP elégtelenségBCP elégtelenség TRITANOPIATRITANOPIA

Vörös-zöld színtévesztésVörös-zöld színtévesztés

Férfiak Nők Férfiak Nők

Vörös-zöld színtévesztésVörös-zöld színtévesztés

Rett syndróma (1)Rett syndróma (1)

Csak nőkben jelenik megCsak nőkben jelenik meg Normális fejlődés 6-18 hónapos korigNormális fejlődés 6-18 hónapos korig Beszéd és célirányos kézmogzások zavaraBeszéd és célirányos kézmogzások zavara Mikrokefália, ataxia, autizmusMikrokefália, ataxia, autizmus átmeneti hiperventillációátmeneti hiperventilláció Később stabilizálódik és megérik a felnőtt kortKésőbb stabilizálódik és megérik a felnőtt kort

Az érintett lókusz Xp28Az érintett lókusz Xp28 Mutációk az Mutációk az MeCP2 génbenMeCP2 génben Az érintett fehérje: methyl cytosine binding protein 2 Az érintett fehérje: methyl cytosine binding protein 2 A fehérje a metilált DNS CpG bázisaihoz kötődikA fehérje a metilált DNS CpG bázisaihoz kötődik A metiláció gátolja a gén transzkripciójátA metiláció gátolja a gén transzkripcióját A metilációs mintázat a krsz. egyes régióiraA metilációs mintázat a krsz. egyes régióira korlátozódik korlátozódik A metilációs mintázat osztódáskor továbbadódikA metilációs mintázat osztódáskor továbbadódik A MeCP2 mutációja következtében a metilálandóA MeCP2 mutációja következtében a metilálandó gének gének derepressziójaderepressziója módosul módosul

Rett syndróma (2)Rett syndróma (2)

X - RecesszívX - Recesszív AA leggyakoribb izomdisztrófialeggyakoribb izomdisztrófia Duchenne típusDuchenne típus

- 6 éves kor előtti kezdet6 éves kor előtti kezdet- fokozatosan súlyosbodó izomgyengeségfokozatosan súlyosbodó izomgyengeség- szívizom érintettségeszívizom érintettsége- ascendáló jellegascendáló jelleg- szellemi visszamaradottságszellemi visszamaradottság- kóros EKG és EMGkóros EKG és EMG- Se creatinin fokzott (izom pusztulás)Se creatinin fokzott (izom pusztulás)

Becker típusBecker típus- 20-30 éves korban kezdődik20-30 éves korban kezdődik- descendaló jellegdescendaló jelleg

Duchenne izomdisztrófiaDuchenne izomdisztrófia

Duchenne izomdisztrófiaDuchenne izomdisztrófia

Duchenne Duchenne izomdisztrófiizomdisztrófi

aa

Incidencia

Spontán Öröklött Női

Incidencia

öröklött spontán

per

50

00 é

lves

züle

tett

fiú

SzületésSzületés

ÁtmenetiÁtmenetifázisfázis

Mozgás-Mozgás-képtelenségképtelenség

VégstádiumVégstádium

Gyakori elesésGyakori elesésIzomgyengeségIzomgyengeségfunkcióvesztésfunkcióvesztés

Légzési Légzési problémákproblémákFertőzésekFertőzésekSzívmegállásSzívmegállás

„„Gower-manőver”Gower-manőver”

Dystrophin gén Dystrophin gén mutációja okozzamutációja okozza- Xp21- Xp21- a legnagyobb ismert gén – - a legnagyobb ismert gén – 2.300.0002.300.000 bázis bázis

(12x VIII.faktor; 15.000x b globulin)(12x VIII.faktor; 15.000x b globulin)

- a mutácók - a mutácók 70%-a deléció70%-a deléció20%-a pontmutáció20%-a pontmutáció 5%-a duplikáció5%-a duplikáció

- kb. - kb. 15-25% új mutáció 15-25% új mutáció – korábbi családi előfordulás nélkül– korábbi családi előfordulás nélkül- a mutációk jellege a kórlefolyást befolyásolhatja - a mutációk jellege a kórlefolyást befolyásolhatja

Duchenne izomdisztrófia (2)Duchenne izomdisztrófia (2)

Xp21 Xp21 75 exon75 exon

Actin Actin

Dystrophin/ UtrophinDystrophin/ Utrophin

Syntrophinok Syntrophinok

Sarcoglycan-okSarcoglycan-ok

DystroglycanDystroglycan Sarcospan Sarcospan

Izomrost membránja Izomrost membránja

Protein clusterProtein cluster Izomrost membrán Izomrost membrán

PseudohypertrophiaPseudohypertrophia

dystrophindystrophin

utrophinutrophin

Izomrost membrán Izomrost membrán

Dytrophin Dytrophin

Cytoskletálisprotein

Cytoskletálisprotein

Béta-dystroglycanBéta-dystroglycan

Az Az utrophinutrophin potenciálisan pótolhatja a hiányzó dystrophint ! potenciálisan pótolhatja a hiányzó dystrophint !

A mentális retardatio leggyakoribb öröklött okozójaA mentális retardatio leggyakoribb öröklött okozója Klinikai tünetek:Klinikai tünetek:

- nagy fej, megnyúlt arc, nagy füleknagy fej, megnyúlt arc, nagy fülek- enyhe – súlyos mentalis retardatioenyhe – súlyos mentalis retardatio- az érintett nők 1/3-a mentalisan retardaltaz érintett nők 1/3-a mentalisan retardalt

Xq27.3 –fokozott törékenységeXq27.3 –fokozott törékenysége

X fra(X) fra(X) Y X fra(X) fra(X) Y

Fragilis X szindróma (1)Fragilis X szindróma (1)

Xq27.3Xq27.3

A mutáció az Xq28 FRAXA génje CGG A mutáció az Xq28 FRAXA génje CGG trinukleotid-repeatjénektrinukleotid-repeatjének

következményekövetkezménye

Az expanzió az „anyai-átvitelnél” Az expanzió az „anyai-átvitelnél” történiktörténik

A gén 5’ nem-átíródó régiója érintettA gén 5’ nem-átíródó régiója érintett

A kóros megnyúlást az expressziót A kóros megnyúlást az expressziót gátló gátló metilációmetiláció kíséri kíséri

FMR-1 proteinje egy RNS-kötő fehérjeFMR-1 proteinje egy RNS-kötő fehérje

CGGCGG

CGGCGG

5-50 repeat5-50 repeat

CGGCGG

50-200 repeat50-200 repeat

200 - repeat200 - repeat

EgészségesEgészséges

‘‘Pre-mutáció’Pre-mutáció’

‘‘Teljes mutáció’Teljes mutáció’

FMR-1 génFMR-1 gén

Prevalencia: Prevalencia: 1/200 ffi; 1/2500 nők1/200 ffi; 1/2500 nők

Inkomplet penetranciaInkomplet penetrancia

Anticipáció Anticipáció

Fragilis X szindróma Fragilis X szindróma

(huntingtin)

Y krsz. Kapcsolt öröklődésY krsz. Kapcsolt öröklődés

Guppi (Guppi (Poecilia reticulataPoecilia reticulata))

+

Szexuális attraktivitás Szexuális attraktivitás vs.vs.

Fokozott kiszolgáltatottság mint zsákmány állatFokozott kiszolgáltatottság mint zsákmány állat