a pirimidin-nukleotidok anyagcseréje -...
TRANSCRIPT
![Page 1: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/1.jpg)
1
A pirimidin-nukleotidokanyagcseréje
A A pirimidinpirimidin--nukleotidoknukleotidokanyagcseranyagcserééjeje
ProfProf. Sasv. Sasvááriri MMááriaria
![Page 2: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/2.jpg)
2
A nukleobázisok szerkezeteA A nukleobnukleobáázisokzisok szerkezeteszerkezete
Nitrogéntartalmú, heterociklusos vegyületek;szubsztituált purin- és pirimidin-származékok
RNS DNS
Adenin (6-amino purin) Guanin (2-amino, 6-oxo purin)purin
pirimidin Citozin (2-oxo, 4-amino-pirimidin) Uracil (2,4-dioxo-pirimidin) Timin (5-metil-uracil)
![Page 3: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/3.jpg)
3
A pirimidin-nukleotidokanyagcseréje (áttekintés)A pA pirimidinirimidin--nukleotidoknukleotidokanyagcseranyagcserééjeje ((ááttekintttekintééss))
lebontás
CO2, NH3, β-alanin
↓KoA
VÉR
PRPP
“de novo”szintézis
CTP↑
UTP
→ → CMP →
→ → UMP →
mentőreakciók
citidin
uridin
![Page 4: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/4.jpg)
4
UTP ↑
UDP↑
UMP
CTP“de novo”szintézis
AspGlnCO2
CADPy 1-3
H2OSmito
Py 4
UMP-SPy 5,6 OS
A pirimidin-nukleotidok bioszintézise (áttekintés)A pA pirimidinirimidin--nukleotidoknukleotidok biobioszintszintéézisezise ((ááttekintttekintéés)s)
nukleozidok
mentőreakciók
![Page 5: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/5.jpg)
5
CO2
2.Asp
“de novo” pirimidin-szintézis““de novode novo”” pirimidinpirimidin--szintszintééziszis
1.
Glu
Gln2 ATP
2 ADP + Pi
NH2
CO O - Pkarbamil-P
Karbamil-P-szintetáz(citoplazmatikus)C
Py1
Asp-transzkarbamilázAPy2
PRPP
CTP↑
UTP
de novo szintézis
CADPy 1-3
H2OS
AspGln
PRPP
CTP↑
UTP
de novo szintézis
PRPPPRPP
CTP↑
UTP
de novo szintézis
CADPy 1-3
H2OS
AspGlnCO2
![Page 6: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/6.jpg)
6
AspGln
CADPy 1-3
H2OA
3.DihidroorotázDPy3
NH2
CO N
Hkarbamil-Asp
COO-
COO -
HN
O NH
Dihidroorotát (H2OS)
COO-
OH2O
CO2
“de novo” pirimidin-szintézis““de novode novo”” pirimidinpirimidin--szintszintééziszis
![Page 7: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/7.jpg)
7
H2OAmito
Py 4OS
Dihidroorotát-dehidrogenáz
Py4
HN
O NH
orotát (OS)
COO-
O
4.NADH + H+
NAD+
“de novo” pirimidin-szintézis““de novode novo”” pirimidinpirimidin--szintszintééziszis
![Page 8: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/8.jpg)
8
UMP-SPy 5,6 OA
UMP
UMP-szintáz
Py5
Py6
Orotát-foszforiboziltranszferáz 5.
PPi
PRPP
HN
O N COO-
O
R- POrotidilát (OMP)
UMP
6. CO2OMP-dekarboxiláz
“de novo” pirimidin-szintézis““de novode novo”” pirimidinpirimidin--szintszintééziszis
![Page 9: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/9.jpg)
9
UTP ↑
UDP↑
UMP7.UMP-
kináz ADP
ATPUMP
UDP
8.Pirimidin-difoszfát-kináz
ADP
ATP
UTP (2,4-dioxo)
CTP
9.CTP-szintetáz
Glu
Gln
CTP (2-oxo-4 amino)
ADP + Pi
ATP
![Page 10: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/10.jpg)
10
A pirimidin “de novo” szintézis szabályozása
A A pirimidinpirimidin ““de novode novo”” szintszintéézis zis szabszabáályozlyozáásasa
CADPy 1-3
CAD-komplex:egyetlen polipeptidhárom aktív centrum+ allosztérikus helyek
UTP + PRPP, ATP
UMPUMP-SPy 5,6 OA
UMP
![Page 11: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/11.jpg)
11
A karbamil-foszfát szintetáz (CPS) izoenzimek összehasonlítása
A A karbamilkarbamil--foszffoszfáátt szintetszintetáázz (CPS) (CPS) izoenzimekizoenzimek öösszehasonlsszehasonlííttáásasa
CPSI
• szerep ureaciklus de novo pirimidin-bioszintézis
• lokalizáció mitokondriális citoplazmatikus
• N-donor szabad NH3 glutamin
• szabályzás + N-acetil-glutamát + PRPP, - UTP
CPSII
![Page 12: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/12.jpg)
12
Az orotsavuria lehetséges okaiAz oAz orotsavuriarotsavuria lehetslehetséégesges okaiokaiUTP
↑UDP
↑UMP
AspGln
CADPy 1-3 mito
Py 4H2OS
UMP-SPy 5,6 OS
CTP
1. UMP-szintáz-hiány
2. UMP-szintáz gátlása⌦ Allopurinol-kezelés (köszvény)⌦ 6-azauridin-kezelés (tumor)
3. Ornitin-transzkarbamiláz-hiány:
Kezelés: uridintartalmú diéta
NH3↑ és karbamil-P (CP) ↑
A CAD-komplex felhasználja a mitokondriumból kiáramló CP-ot →orotsav-túltermelés
![Page 13: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/13.jpg)
13
Br -p
UMP (TMP) CMP
uridin (timidin) citidinB
r
Pi Pi5’nukleotidáz
citidin deamináz
H2ONH3
Pirimidin nukleotidok lebontásaPirimidinPirimidin nukleotidoknukleotidok lebontlebontáásasalebontás
CO2, NH3, β-alanin
↓KoA
lebontáslebontás
CO2, NH3, β-alanin
↓KoA
CO2, NH3, β-alanin
↓KoA
VÉR
PRPP
“de novo”szintézis
CTP↑
UTP
→ → CMP →
→ → UMP →
Mentoreakciók
citidin
uridin
VÉRVÉR
PRPPPRPP
“de novo”szintézis
CTP↑
UTP
→ → CMP →
→ → UMP →
Mentoreakciók
citidin
uridin
Mentoreakciók
citidin
uridin
citidin
uridin
![Page 14: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/14.jpg)
14
uridin/timidin foszforiláz
ri-1-P
Pi
uracil (timin)
Pirimidin nukleotidok lebontásaPirimidinPirimidin nukleotidoknukleotidok lebontlebontáásasauridin (timidin)
NAD+
NADHDihidropirimidin dehidrogenáz
DHP-DH
CO2, NH3, β-alanin
lebontás
↓KoA
5-F-uracil TOXICITÁS!DHP-DH hiány (timin/uracil uria)
Klinikai vonatkozásokdihidrouracil (dihidrotimin)
![Page 15: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/15.jpg)
15
N-karbamil-β-alanin (N-karbamil-β-amino-izovajsav)
H2N-C-NH-CH2-CH2-COOH
O||
koenzim A
CO2 + NH3 + β-alanin
CO2, NH3, β-alanin
lebontás
↓KoA
HN
O||
O ||
dihidrouracil (dihidrotimin)
dihidropirimidinázDeffektus:
H2Timin/ H2uracil uriaNeurológiai zavarok, epilepszia
+H2O
+H2O ureidopropionáz
NH
![Page 16: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/16.jpg)
16
Pirimidin mentő reakciókPirimidinPirimidin mentmentőő reakcireakcióókk
citidilát-dezamináz
UMP
Br -p
Br
uridin citidin
CMP
uridin-citidin-kináz
H2ONH3
ATP
ADP
ATP
ADP
VÉR
PRPP
“de novo”szintézis
CTP↑
UTP
→ → CMP →
→ → UMP →
Mentoreakciók
citidin
uridin
VÉRVÉR
PRPPPRPP
“de novo”szintézis
CTP↑
UTP
→ → CMP →
→ → UMP →
Mentoreakciók
citidin
uridin
Mentőreakciók
citidin
uridin
citidin
uridin
![Page 17: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/17.jpg)
17
uridin-citidin-kináz
Gyógyszermetabolizmus
• Széles specifitású enzim• Pirimidin-nukleozidok/nukleozid-analógok
intracelluláris aktiválása
pl: 6-aza-uridin → 6-aza-UMP
UMP-analóg↓
UMP-szintáz gátlásaRNS/DNS-szintézis gátlása
sejtosztódás gátlása
HN
O N|
Ribóz6-azauridin
O
N
VÉR
PRPP
“de novo”szintézis
CTP↑
UTP
→ → CMP →
→ → UMP →
Mentoreakciók
citidin
uridin
VÉRVÉR
PRPPPRPP
“de novo”szintézis
CTP↑
UTP
→ → CMP →
→ → UMP →
Mentoreakciók
citidin
uridin
Mentőreakciók
citidin
uridin
citidin
uridin
![Page 18: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/18.jpg)
18
Dezoxinukleozidok “mentő” reakcióiDezoxiDezoxinukleozidoknukleozidok ““mentmentőő”” reakcireakcióóii
⇒limfoid specifikus⇒Széles szubsztrát specifitás
Dezoxicitidin kináz (dCK)
dAde
dGua
dCit
dCit → dCMP
ATP ADP
dAMP
dGMP
dCMP dUMP dTMP
dCK
2-klór-dAdearabinozilCit
2-klór-dAMParaCMP
![Page 19: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/19.jpg)
19
A Cladribin a hajas sejtes leukémia gyógyszere A A CladribinCladribin a hajas sejtes leuka hajas sejtes leukéémia gymia gyóógyszere gyszere
2-klór-2’-dezoxiadenozin(CdA, Cladribine®)
hajas sejtes leukémia (HCL)
![Page 20: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/20.jpg)
20
Módosított cukrokat tartalmazó pirimidin-analógokMMóódosdosíított cukrokat tartalmaztott cukrokat tartalmazóó pirimidinpirimidin--analanalóógokgok
arabinozil-citozin(araC; AML kezelésére)
2’, 3’-didezoxi-citidin 2’-dezoxi-2’, 2’--difluorcitidin
(dFdC, Gemcitabine)
![Page 21: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/21.jpg)
21
Acyclovir Stavudine Didanosine
Antivirális nukleozid-analógokAntivirAntiviráálislis nukleozidnukleozid--analanalóógokgok
9-hidroxiethoxi-metil-guanin,
egy aciklusos nukleozid
A virális DNS (RNS)-szintézis gátlószerei(herpeszvírusok, HIV: retrovirális reverz transzkriptáz gátlása)
![Page 22: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/22.jpg)
22
Herpes Simplex Vírus (HSV) dTK: széles szubsztrát specifitás
Felhasználás: Herpes vírus elleni gyógyszerek (Aciklovír)
Öngyilkos génterápia (Ganciklovír, AIDS)
Dezoxinukleozidok “mentő” reakcióiDezoxiDezoxinukleozidoknukleozidok ““mentmentőő”” reakcireakcióóii
Timidin kináz (dTK) timidin → dTMP
ATP ADP⇒S-fázis függő enzim⇒Szűk szubsztrát specifitás
Pl. aciklovír, ganciklovír (dezoxinukleozid analógok)HSV-dTK tudja csak aktiválni, humán-dTK nem
↓HSV-dTK tartalmú sejtek elpusztulnak
![Page 23: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/23.jpg)
23
„de novo” szintézis purin pirimidin
„szabad” bázis nincs van (orotsav)
PRPP alloszterikusaktivátor igen igen
C1-THF-donor igen nem (kiv. timidin!)Asp szerepe N-donor beépül a gyűrűbe
aminocsoportok eredete Asp, Gln Gln
a gyűrű atomjainak eredete
Gly, Asp, Gln, C1-THF, CO2
AspCO2, Gln
Nukleotid anyagcsere Összefoglalás 1.NukleotidNukleotid anyagcsere anyagcsere ÖÖsszefoglalsszefoglaláás 1.s 1.
![Page 24: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/24.jpg)
24
„salvage” (mentő) útvonal
purin pirimidin
főleg bázisok mentése igen nem
főleg nukleozidokmentése
nem igen
Ko-szubsztrát- szükséglet PRPP ATP
Nukleotid anyagcsere Összefoglalás 2.NukleotidNukleotid anyagcsere anyagcsere ÖÖsszefoglalsszefoglaláás 2.s 2.
![Page 25: A pirimidin-nukleotidok anyagcseréje - …sotepedia.hu/_media/aok/biokemia/masodik_felev/nukleotid...2 A A nukleobázisok szerkezetenukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013018/5ceb3af288c993886b8c3b2d/html5/thumbnails/25.jpg)
25
Lebontáspurin pirimidin
teljes gyűrű kiválasztása igen nem
dezaminálás igen igen
betegségek hiperuricemiaSCID
orotsavas aciduria
Nukleotid anyagcsere Összefoglalás 3.NukleotidNukleotid anyagcsere anyagcsere ÖÖsszefoglalsszefoglaláás 3.s 3.