A szisztms daganatellenes kezels alapjai

Kemoterpia, clzott terpia, individulis kezels

dr Kocsis Judit

SE III. sz Belgygyszati Klinika, Onkolgiai Centrum

Daganatellenes kezels fajti

Mtt

Sugrterpia

Kemoterpia

Clzott terpia

Egyb

Mtt

Diagnosztikus

Terpis

kuratv

palliatv

debulking

Tnet kontroll

Szvdmnyek megelzse

Sugrterpia

External beam radiation (Kls besugrzs) Gamma photons Neutron beams

Brachyterpia (after loading)

Radioimmunoconjugates Antibody targeted radiation

Radioconjugates Isotope tagged to bone seeking material (pl. Multibone kezels)

Free isotopes 131I, Gallium

Konszolidcis

Mantle radiation

Axillary radiation

Palliatv

Gerincvel kompresszi

Fjdalomcsillapt

Vena cava superior syndroma

Sugrterpia

Radio(immuno)conjugates or -emitters

Szisztms kezels (kemoterpia, clzott terpia)

Kemoterpia: a betegsg kezels kmiai gensekkel

Citotoxicus terpia

Clzott terpia (targeted therapy)

Biolgiai terpia

A daganat kemoterpia trtnete 1940-1950 : mustrgz (kmiai fegyver)

terpis hatsnak felfedezse

Mustrgz fertztt egynek boncolsa: lymphoid s myeloid supressio

Goodman s Gilman: a szer hatkony lehet lymphoma kezelsre. llatmodellt hoztak ltre, melyben hatkonyan alkalmaztk.

Mellkassebsz segtsgvel mustint injektltak egy NHL-s betegbe, drmai hats

Kemoterpia trtnete

1965 kombincis kemoterpia

(rezisztencia kivdsre)

Gyerekkori ALL-ben hossz remisszi elrse

1990: clzott terpik

Molekulris s genetikai megkzelts, j signal tvonalak felfedezse, daganat biolgia jobb megismerse

Kemoterpia fajti

Neoadjuvans

Adjuvans

Radiokemoterpia

Metastatikus terpia, palliatv terpia

indukcis, reindukcis kezels

fenntart kezels

direkt loko-regionalis kezels

Neoadjuvans kezels fogalma

Potencilisan operbilis/kurbilis szolid tumorok esetn els kezelsknt adott kemo/kemo+clzott terpia.

Clja: daganat megkisebbtse, rezekbiliss ttele, szervmegtart mtt eslynek nvelse, in vivo kemoszenzitivits tesztelse, hossz tv (betegsgmentes) kontroll javtsa

?=Primer szisztms kezels

Adjuvns kezels

Potencilisan kuratv mtt utn a mikroszkpikus tttek/daganatsejtek elpuszttsa.

Clja: tvoli ttt kialakulsnak megakadlyozsra, betegsgmentes tlls nvelse.

PL: emldaganat, colorectalis daganat

Palliatv kemoterpia

Metasztatikus, elrehaladott tumor estn alkalmazott kemoterpia vagy kemoterpia+clzott terpia kombinci.

Clja: a daganat progresszijnak megakadlyozsa, lasstsa, ezltal a beteg tllsnek nvelse, s a tnetek cskkentse.

1. vonalbeli, 2. vonalbeli, 3. vonalbeli stb. kezelsek

Indukcis kezels

Elrehaladott (metasztatikus) daganat, nagy tumor tmeg esetn elsknt adott kombinlt kezels

Cl: gyors tumortmeg cskkents, tnetek gyors cskkentse (pl. lymphangiitis carcinomatosa, hematolgiai daganatok)

Reindukcis kezels: korbban sikeresen alkalmazott terpia visszaadsa relapszus esetn, ha vrhat az ismtelt hats (relapszus mentes id hossza!!)

Fenntart kezels

Nem csak hematolgiban ltezik

Solid tumoroknl is bevezetsre kerlt fogalom.

pl. ovarium daganat fenntart

bevacizumab kezels,

Coloretalis daganat stb.

Locoregionalis kezels

A daganat ltal rintett terletre (pl. intrahepaticus

v egyb intraarterilis , intraperitonelis,

intravesicalis, vgtagi) szelektven adott

kemoterpia

Pl. hepaticus artriba adott szelektv kemoterpia

(mjtttek)

Intraperitonealis kemoterpia (ovarium cc)

A kezels eredmnye

Objektv : mrhet

: rtkelhet

Szubjektv

Complete Response CR

- Clinical cCR

- Pathological pCR

Partial Response PR

Overall Response (CR + PR)

Minimal Response

Stable Disease

Progressive Disease

A malignits f jellemzi

A nvekedsi

szignloktl val

fggetlensg

Az rkpzs

kpessgnek

kifejldse

Invzi s

metasztzis

Korltlan

szaporods

Apoptosis

cskkense

A nvekedst gtl

jelzsekre val

rzketlensg

Tumorsejt

Hanahan D, et al. Cell. 2000;100:57-70.

Patogenezis

TRANSZFORMCI ANGIOGENEZIS MOTILITS S INVZI

Kapillrisok, venulk,, nyirokerek

KITAPADS

MEGREKEDS A

KAPILLRISOKBAN TUMOREMBOLUSOK A

KERINGSBEN

KILPS AZ ADOTT SZERV STROMJBA

REAKCI A MIKRO- KRNYEZETRE

TUMORSEJT PROLIFERCI S ANGIOGENEZIS

METASZTZIS

A METASZTZIS

METASZTZISA

TRANSZPORT

TBB FLE JETBL LL AGGREGTUMOK (LIMFOCITA, THROMBOC)

A tumor nvekedse s kimutathatsga

1012

109

id

Diagnosztikus

kszb (1cm)

Nem kimutathat malignoma

Kimutathat daganat

Klinikai kimutathatsg

hatra

Hall

A t

um

ors

ejt

ek

sz

ma

Nyugv/alv tumorsejtek

A tumorsejtek nyugv/alv (dormant), de letkpes llapotban maradhatnak vekig

Az alv llapotbl val felbreds a betegsg kijulshoz vezethet

Lehetsges mechanizmusok

A sejtek megrekedhetnek a G0 fzisban

/A sejtpusztuls mrtke ellenslyozhatja a sejtosztds mrtkt/

Fidler IJ. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;141.

Mit rtnk kemoterpin?

Citotoxikus gygyszerek

Kizrlag a sejtprolifercit fenntart molekulris tnyezket

krostjk:

nukleotidok szintzist;

gnllomnyt;

mitotikus orst;

topoizomerzt.

ltalban a terpis index kicsi

Citosztatikumok

A tumorsejt szablyozsi zavart mdost vagy a tumor

progresszit korltoz anyagok.

biolgiai szerek, clzott hats szerek

A terpis index nagy

Gygyszeres kemoterpia farmakolgiai httere

Toxikus

Keskeny terpis index A dzirozsi hiba hallos lehet!

A farmakolgiai ismeretek magasabb szintjt ignyli, mint brmely ms belgygyszati terlet esetn Optimlis dzis-intenzits elrse szksges

A gygyszerek alkalmazsnak mdja (iv, po, it, ip stb) s a kezelsi protokollok

Biztonsgos dzistartomnyok: single / kombinlt adagols

Gygyszerinterakcik

Dzisilleszts a szervi diszfunkcik elkerlse cljbl

Figyelni a potencilisan letet veszlyeztet mellkhatsok gyakorisgra s lefolysra.

A daganatellenes kezels korltai

Lehetetlen pontosan meghatrozni, hogy mely daganat adott tttet mr a diagnzis idejn

Lehetetlen kimutatni a minimlis maradk (rezidulis) betegsget a nyilvnvalan sikeres onkolgiai kezelst kveten

Lehetetlen a hatkony daganatellenes gygyszer dzisnak emelse a dzis-hats grbe vgig

Az MDR (MultiDrug Resistance) jelenletnek bizonytsa nehzkes

Lehetetlen a kezels tumorsejtekre kifejtett hatsnak folyamatos ellenrzs-kimutatsa

A sejtciklus

Differentci

Sejtciklus

Id

Sejtosztds

Mitosis

G2 fzis

RNS, protein,

makromolekulk

(Kromoszmk replikcija)

S-fzis

G1 fzis

R-pont

A citotoxikus szerek sejtcikluson belli hatsa

Antibiotikumok

Antimetabolitok

S

(2-6h) G2

(2-32h)

M

(0.5-2h)

Alkill szerek

G1

(2-h)

G0

Vinka alkaloidok

Mitzisgtlk

Taxnok

a sejtciklus szintjn

A citotoxikus szerek hatshelyei

DNS szintzis Antimetabolitok

DNS

Transzkripci Megkettzds

Mitzis

Alkill szerek

Osztdsi ors gtlk

Interkall szerek

cellulris szinten

Kemoterpis szerek csoportosatsa

Antimetabolitok Antifoltok, Purine nucleosidok, nucleosid szintzis gtlk

Alkill szerek Direkt DNS krostk, platina szrmazkok

Mitotikus ors gtlk Vinca alkaloidok, taxnok

Topoisomerz I s II gtlk Anthracyclinek, Etoposide, topotecan, irinothecan

Egyb

Kemoterpia

Gyakran kombinciban

CHOP, ABVD, AC, Taxol/Carbo

Rezisztencia cskkentsre

Toxicits cskkntsre

Direkt mellkhatsok

Bizonyos esetekben kuratv lehet a kemoterpia magban

AML, ALL, HD, NHL, heretumor

Self-sufficiency in growth signals

Scaltriti et al, 2006

Autocrine loops

Over-expression of

receptor

Receptor is always

on

Downstream signals

A tumorellenes kezelsek j molekulris clpontjai

Receptor Tirozin Kinz (RTK) csaldok s mkdsk

IGF-1R

P

P

P

P

HER2 HER3 HER4 EGFR

TGF-

EGF

Heregulin

Epiregulin

Heregulin

Epiregulin None

HER (erbB) Family

VEGFR-2 VEGFR-3 VEGFR-1

VEGF-A

VEGF-B VEGF-C

VEGF-D

VEGFR Family

Flt-3 PDGFR KIT

FL PDGF SCF

PDGFR Family

P

P

P

P

VEGFRs, PDGFR,

KIT, Flt-3

Mutant Flt-3

P

P

P

P

EGFR/HER2

P

P

P

P

Receptor Dimerization and Activation

VEGF-A

VEGF-C

VEGF-D

IGF-1 IGF-2