A02 A02 通識教育課程通識教育課程 (( 二年二年級級 ))

生物化學、醫學生涯、醫學研究方法生物化學、醫學生涯、醫學研究方法

金髮小蜜的故事金髮小蜜的故事

教案代碼： 9622A02-4

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罕見疾病罕見疾病

新生兒篩檢新生兒篩檢

認識認識 Phenylketouria (PKU)Phenylketouria (PKU)

血中血中 phenylalaninephenylalanine 上升之原因上升之原因

PKUPKU 治療治療

醫療疏失醫療疏失

罕見疾病罕見疾病所謂罕見疾病，是指罹患率極低、人數極所謂罕見疾病，是指罹患率極低、人數極少的疾病。其中大部份為遺傳性疾病，只少的疾病。其中大部份為遺傳性疾病，只有部份為非遺傳或原因不明的疾病。 有部份為非遺傳或原因不明的疾病。 依「罕見疾病及藥物審議委員會」的公告，依「罕見疾病及藥物審議委員會」的公告，則是以疾病盛行率萬分之一以下作為我國則是以疾病盛行率萬分之一以下作為我國罕見疾病認定的標準。並以「罕見性」、罕見疾病認定的標準。並以「罕見性」、「遺傳性」以及「診療困難性」三項指標「遺傳性」以及「診療困難性」三項指標來綜合認定。 來綜合認定。

新生兒篩檢新生兒篩檢「新生兒篩檢」是針對已有篩檢與治療方「新生兒篩檢」是針對已有篩檢與治療方法，以及發生率較高的先天性疾病，進行法，以及發生率較高的先天性疾病，進行全面性的初步篩檢。全面性的初步篩檢。目前的新生兒篩檢項目一般包括：目前的新生兒篩檢項目一般包括：先天性先天性甲狀腺低能、苯酮尿症、半乳糖血症、蠶甲狀腺低能、苯酮尿症、半乳糖血症、蠶豆症、高胱胺酸尿症等五種疾病。豆症、高胱胺酸尿症等五種疾病。現在，現在，還可以選擇「二代新生兒篩檢」，應用先還可以選擇「二代新生兒篩檢」，應用先進儀器「進儀器「 Tandem Mass Tandem Mass 串聯質譜儀」一串聯質譜儀」一次檢驗有機酸、胺基酸、脂肪酸等二十餘次檢驗有機酸、胺基酸、脂肪酸等二十餘項之先天代謝異常疾病。項之先天代謝異常疾病。

認識認識 Phenylketouria(PKU)Phenylketouria(PKU)

苯酮尿症是一種體染色體隱性遺傳疾病苯酮尿症是一種體染色體隱性遺傳疾病 最早是在最早是在 19431943 年由年由 Dr. Folling Dr. Folling 在一對智障在一對智障兄弟中所發現。因其尿中含有非常高量的苯兄弟中所發現。因其尿中含有非常高量的苯酮酸 酮酸 (phenylpyruvic acid) (phenylpyruvic acid) ，而將其命名，而將其命名為苯酮尿症。為苯酮尿症。國內篩檢八十七萬新生兒的結果顯示，國內篩檢八十七萬新生兒的結果顯示， PKUPKU發生率約為三萬四千分之一，其中只有約發生率約為三萬四千分之一，其中只有約 7070~80%~80% 的患者為典型苯酮尿症。的患者為典型苯酮尿症。

PKUPKU 確認的項目確認的項目 接受經有專科訓練的小兒科醫師臨床評估。接受經有專科訓練的小兒科醫師臨床評估。血液胺基酸分析。血液胺基酸分析。尿液有機酸氣相層析質譜分析尿液有機酸氣相層析質譜分析 (GC/Mass)(GC/Mass)

尿液高效液相層析尿液高效液相層析 (HPLC)(HPLC) 定量新喋呤定量新喋呤 (neopterin(neopterin ；； N)N)和生物喋呤和生物喋呤 (biopterin(biopterin ；； B)B) 之含量，並計算生喋呤所佔之含量，並計算生喋呤所佔之比例之比例 B% = [B/(B+N)] × 100%B% = [B/(B+N)] × 100% 。。紅血球紅血球 DHPR (DHPR (Dihydrobiopterin reductase)Dihydrobiopterin reductase) 活性定量。活性定量。BH4 (BH4 (Tetrahydrobiopterin)Tetrahydrobiopterin) 的口服負荷試驗的口服負荷試驗 (BH4 loadi(BH4 loading test)ng test) ：血液中苯丙胺酸的濃度在口服：血液中苯丙胺酸的濃度在口服 BH4 (7.5 mg/kBH4 (7.5 mg/kg) 4-6g) 4-6 小時後，降至小時後，降至 2mg/dl2mg/dl 以下，表示個案對以下，表示個案對 BH4BH4 的服的服用有反應用有反應 (responsive)(responsive) ；若苯丙胺酸完全無降低現象，；若苯丙胺酸完全無降低現象，即表示個案對即表示個案對 BH4BH4 的服用無反應的服用無反應 (nonresponsive)(nonresponsive) 。。

PKU具有下列四點特徵：

一、血漿中苯丙胺酸濃度高於 20mg／ dl 。

二、血漿中酪胺酸量為正常。

三、尿中苯丙胺酸的代謝物如苯丙酮酸、苯乙酸等上升。

四、當餵食含苯丙胺酸的食物，對苯丙胺酸耐力減低。

血中血中 PhenylalaninePhenylalanine 濃度上升的原濃度上升的原因因

主要是由於體內苯丙胺酸主要是由於體內苯丙胺酸 (phenylalanine(phenylalanine ；； Phe)Phe)羥化羥化 (hy(hy

droxylation)droxylation) 成酪胺酸成酪胺酸 (tyrosine(tyrosine ；； Tyr)Tyr) 的代謝途徑被阻的代謝途徑被阻斷所引起的。斷所引起的。

(1)(2)

目前已知有五種不同酵素的缺乏會造成此種代謝機制障礙目前已知有五種不同酵素的缺乏會造成此種代謝機制障礙

PAHDHPR

(3)

GTPCH 1

(4) 6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase(4) 6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase

(5) pterin-4(5) pterin-4-carbinolamine dehydratase-carbinolamine dehydratase

PTPS

PCD

血中血中 PhenylalaninePhenylalanine 濃度上升的影響濃度上升的影響Diet

Thyroxine (thyroid gland)

Oxidation (liver)

Melanin (Skin pigment)

Norepinephrine + Epinephrine (neurotransmitters and adrenal med

ullary hormone)

Body protein

Trp --- serotonin

PKUPKU 治療治療PKUPKU 分為兩大類 分為兩大類 (1) (1) 食物型 食物型 – 典型– 典型 PKUPKU：：病人肝臟中苯丙胺酸氫病人肝臟中苯丙胺酸氫 化酶 化酶 (P(PAH) AH) 本身的缺陷所造成本身的缺陷所造成。。 (2) (2) 藥物型 藥物型 ：：乃起因於 乃起因於 PAH PAH 輔酶 輔酶 BH4 BH4 代謝路徑代謝路徑

出了問題，無法產生足量之 出了問題，無法產生足量之 BH4 BH4 以供 以供 PAH PAH 使使 用。此類之病患可補充用。此類之病患可補充 BH4BH4 來治療，而來治療，而 BH4BH4

亦是大腦中其他產生神經傳導物質路徑中之重亦是大腦中其他產生神經傳導物質路徑中之重要輔酶，因要輔酶，因 BH4BH4本身無法通過大腦障壁，無本身無法通過大腦障壁，無

法法 達到腦部以供大腦使用，故此類病童從小就要達到腦部以供大腦使用，故此類病童從小就要補充一些副作用極大的神經傳物質，如：多巴 補充一些副作用極大的神經傳物質，如：多巴 (DOPA)(DOPA) 、、 5HTP5HTP 等等。等等。

PKUPKU 治療原則治療原則

限制苯丙胺酸之飲食： 限制苯丙胺酸之飲食： 治療最好在出生兩週內開始，最治療最好在出生兩週內開始，最遲也不可超過二個月大，以免對智力造成傷害，遲也不可超過二個月大，以免對智力造成傷害，最好控制血中最好控制血中 PhePhe在在 2-6mg/dl2-6mg/dl 的範圍，嚴格的飲的範圍，嚴格的飲食控制至少到食控制至少到 66歲前歲前 ((學齡前學齡前 ))，然後可視情況放，然後可視情況放鬆控制。但建議血中鬆控制。但建議血中 PhePhe含量應隨時保持在含量應隨時保持在 10m10m

g/dlg/dl以下，否則易影響中樞神經系統。以下，否則易影響中樞神經系統。定期監測血液中苯丙胺酸濃度定期監測血液中苯丙胺酸濃度必需終生飲食控制 必需終生飲食控制

醫療疏失醫療疏失就此案例而言，若要判別是否有醫療疏失就此案例而言，若要判別是否有醫療疏失刑事責任，須考慮三個面向： 刑事責任，須考慮三個面向： 11 、醫師是否有注意義務之違反？ 、醫師是否有注意義務之違反？ 22 、患者是否已有身、患者是否已有身體傷害發生？ 體傷害發生？ 33 、前後、前後是否有因果關係？是否有因果關係？

醫療疏失醫療疏失就此就此 casecase 而論，小蜜已兩歲，而最好之治而論，小蜜已兩歲，而最好之治療時機為兩星期至兩個月，已延誤最佳治療時機為兩星期至兩個月，已延誤最佳治療時機，小蜜已兩歲尚未能言語且有療時機，小蜜已兩歲尚未能言語且有 extraextrapyramidal manifestation pyramidal manifestation ，極有可能已，極有可能已有智力及神經系統受損。此種結果就客觀有智力及神經系統受損。此種結果就客觀證據顥示，與該醫師注意義務之違反有因證據顥示，與該醫師注意義務之違反有因果關係，因此該醫師應負起刑事上之過失果關係，因此該醫師應負起刑事上之過失責任。責任。亦可能有民事責任亦可能有民事責任