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Não existem regras claras ou restrições básicas para determinar que substituição bioisostérica deve ser aplicada a uma molécula em um dado sistema biológico
A avaliação experimental é essencial
BIOISOSTERISMO
Exemplos de bioisósteros para os grupos carbonila e carboxilato
Carbonila
Carboxilato
Exemplos de bioisósteros
Hidrogênio
Hidroxila
Halogênio
No de metilenos
N
NNH
NH2
O
Cl
H2N
NH
NH2
N
NNH
NH2
O
Cl
H2N
N
NH2
COOH NH
NNN
BIOISÓSTEROS BIOISOSTERISMO
Isósteros de Ácidos Carboxílicos
Isósteros de ácidos carboxílicos têm sido estudadosexaustivamente. Estes estudos têm como foco principal:
● Aumento da potência● Redução da polaridade● Aumento da lipofilia● Melhoria das propriedades
farmacocinéticas● Redução do potencial de toxicidade
NH
COOH
ClCl
NH
COOH
ClCl
OH
H
OH
H
S
BIOISÓSTEROS
O uso de bioisósteros permite avaliar o efeito biológico de grupos funcionais
i) Estrutural: tamanho, forma, padrão de interações (ligação de hidrogênio)
ii) Interações com receptores
iii) Farmacocinética: Absorção, biodisponibilidade
iv) Metabolismo: reatividade química (oxidação, redução)
BIOISÓSTEROS
BIOISÓSTEROS: ESTUDOS DE SAR
Carboxil Carbamoil
Fenil Piridil Tiofenil
Sulfonil Carbonil
Alil Ciclopropilmetileno
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
BIOISÓSTEROS: ESTUDOS DE SAR
Ác. Carboxílico Carboxilato Tetrazol Tetrazolato
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
Agonistas dos Receptores de Angiotensina II (Dupont)
IC50 = 16 M IC50 = 1,6 M IC50 = 0,23 M
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
PLANEJAMENTO DO VALSARTAN
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
Éster 1,2,4-Oxadiazol
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
Arecolina Quinuclidina-3-carboxilato
Baixa estabilidade metabólica
Receptor Muscarínico subtipo M1: Agonistas usados no tratamentoda doença de Alzheimer
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
1,2,4-Oxadiazol 1,3,4-Oxadiazol
Isósteros de amidas têm apresentado grande interesse, considerando-se a modulação da polaridade e biodisponibilidade, ao passo que isósteros de ésteres têm frequentemente sido desenvolvidos por questões metabólicas, devido a possiblidade de clivagem in vivo.
Isósteros de Amidas e Ésteres
Trifluoroetilaminas como isósteros de amidasIsósteros de amidas têm encontrado importância no contexto de peptidomiméticos.Muitas trocas de amidas são conhecidas por reterem a geometria da ligação da amida ou por manter as suas propriedades de doador-aceptor de ligação de hidrogênio. Contudo, existem poucos grupos funcionais capazes de preservas estas propriedades das amidas.Nesta situação, as trifluoroetilaminas foram identificadas como isósteros de amidasapresentado grande interesse, considerando-se a modulação da polaridade e
● Reduzir a basicidade da amina sem comprometer a habilidade do NH de atuar como doador de hidrogênio
● C-CF3 é tão polar quanto C=O
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
Ésteres e Amidas
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
A troca de uma amida por uma trifluoroetilamina leva a alta potência, alta seletividade e boa estabilidade metabólica
O papel do grupo CF3 foi explorado brevemente no estudo de SAR. O composto 6 foi modelado na estrutura cristalina da catepsina K
Aplicação (inibidores de catepsina K
● Uma menor basicidade permite uma excelente ligação de hidrogênio com Gly66● O grupo CF3 ligado ao carbono sp3 orienta-se perpendicularmente ao anel
aromático e estabiliza o anel aromático em sua conformação bioativa● O nitrogênio sp3 permite a formação simultânea de uma ligação de hidrogênio
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
Fenol Metanosulfonamida Benzimidazolinona Indol
Estabilidade metabólica
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
Isósteros de Fenóis
Os isósteros de fenol e de catecol são tipicamente planejados para superar limitações farmacocinéticas e toxicológicas
A diversidade estrutural, propriedades eletrônicas, lipofilia e tamanho variam amplamente, fornecendo grande flexibilidade de escolha para um número considerável de aplicações.
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
Isoproterenol Soteremol
Agonistas não-seletivos dos adrenoreceptores-β: broncodilatador
Metabolismo Catecol
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
ProcaínaProcainamida
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
DiidropirimidinaBloqueador dos canais de cálcio
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
Bioisosterismo de Anel
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
Bioisosterismo de Anel
Sildenafil Vardenafil
INIBIDORES DA PDE51a e 2a Gerações
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
Bioisosterismo de Anel
Ramotodoma Nizatidina
Anti-Úlcera
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
Bioisosterismo de Anel
Sulfadiazina Sulfametoxazol
Antibacteriano
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
Bioisosterismo de Anel
Celecoxib Valdecoxib Etoricoxib
Antiinflamatórios
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
Bioisosterismo de Anel
Antiinflamatórios
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
Analgésico
Nicotina ABT-418
BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
OUTROS EXEMPLOS
Bioisósteros do Fenol
Piridazina altera propriedades das moléculas. Quando usada como bioisóstero de um grupo fenil, ocorre uma redução de até duas unidades de log P, resultando emuma maior solubilidade em água. BIOISÓSTEROS: EXEMPLOS
OUTROS EXEMPLOS
IsósterosNão-Clássicos
Carbonila
Ácido Carboxílico
Amida
Éster
Hidroxila
Catecol
Halogênio
Tioéter
Tiouréia Hidrogênio
Espaçadores
Equivalentes de Anel
Benzeno
Piridina
Azometina