abbvie’nin yeni nesil daa klinik programı karşılanmamış ... · gt4-6 sirotik olmayan: 12...

Glekaprevir/Piprentasvir

Dr. Mustafa Kemal ÇELEN

Beklenti????

Aşağıdakiler dahil olmak üzere pek çok popülasyonda oldukça etkili:DAA tedavi başarısızlıkları; siroz ile birlikte olan GT3 ile enfekte; şiddetli

böbrek yetmezliği ve SDBY; kompanse siroz; transplantasyon sonrası; HIV / HCV eş zamanlı enfeksiyonu

Sınırlıilaç-ilaç etkileşimleri

Kombinasyon halinde formüle edilen

haplarla rahat doz uygulaması

Daha az RBV kullanımıPan-genotipik (GT1–6)

Yüksek dirençbariyeri

Daha kısa tedavi süreleri (tedavisi daha kolay olanlar için 8 hafta;

tedavisi güç hastalar için 12 hafta)

Glekaprevir / pibrentasvir (G / P) içerenuygun oral DAA tedavisi

AbbVie’nin Yeni Nesil Kombinasyonu

Glekaprevir: daha önce ABT-493;Pibrentasvir: daha önce ABT-530;Glekaprevir/pibrentasvir kombinasyonunu içeren formülasyon G/P olarak bilinmektedir.

NS3/4AProteaz inhibitörü

NS5Ainhibitörü

Glekaprevir(GLE)

Pibrentasvir(PIB)

Diğer NS5A İnhibitörleriyle Karşılaştırıldığında, İn Vitro Koşullarda Pibrentasvirin HCV GT1–6'da Gösterdiği Antiviral Aktivite*

1. Ng T, ve ark. Hepatology 2014; 60(suppl):1142A (poster presentation);2. Wang C, ve ark. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:5155–5163;

3. Harvoni US Prescribing Information (accessed November 2017);4. Lui R, ve ark. J Hepatol 2012; 56(Suppl):S334–S335 (poster presentation);

5. Cheng G, ve ark. J Hepatol 2013; 58(Suppl):S484–S485 (poster presentation).

Replikon hücre dizisi EC50 (pM)

1a 1b 2a 2b 3a 4a 5a 6a

Pibrentasvir1 2 4 2 2 2 2 1 3

Ombitasvir1 14 5 12 4 19 2 3 366

Daclatasvir2 22 3 13,000 530 13 5 74

Ledipasvir3 31 4 21,000 16,000 168,000 390 150 1,100

Elbasvir4 4 3 3 3.000 20 3

Velpatasvir5 12 15 9 8 12 9 75 6

Pibrentasvir GT1–6'ya karşı güçlüantiviral aktivite göstermektedir

N/A

<10 kat kayıp

>100 kat kayıp10 ila 100 kat kayıp

GT1a ile karşılaştırıldığında potens:

Kayıp yok

* Kontrollü olmayan araştırmalar (özdeş olmayan analizler kullanarak

geçmişte elde edilen verilerle karşılaştırma).

Replikon hücre dizisi EC50 (nM)

1a 1b 2a 3a 4a 5a 6a

Glekaprevir1 0,85 0.94 2,7 1.6 2,8 0.12 0,86

Paritaprevir2 1,0 0.21 5.3 19 0.09 0,42 0.68

Grazoprevir3,4 0,4 0,5 1.2 35 1.2 0.9 0,89

Simeprevir5 13 9,4 15 472 36

Asunaprevir6 4 1.2 230 1162 52

Voxilaprevir7 3,9 3.3 3.7 6.1 2,9 1,9 1.5

Diğer NS3/4A İnhibitörleriyle Karşılaştırıldığında, İn Vitro Koşullarda Glekaprevirin HCV GT1–6'da Gösterdiği Antiviral Aktivite*

1. Ng T, ve ark. Hepatology 2014; 60(suppl):1142A (poster presentation);2. AbbVie verileri on file;

3. Lahser F, ve ark. Hepatology 2014; 60 (suppl):1168A (poster presentation);4. Chase R, ve ark. IVHD 2013: OA25 (oral presentation);

5. Olysio US Prescribing Information (accessed November 2017);6. McPhee F, ve ark. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:5387–96;

7. Taylor JG, ve ark. J Hepatol 2015; 62(suppl):S681 (poster presentation).

Glecaprevir, diğer NS3A / 4A inhibitörlerinin düşük potense sahip

olduğu GT3a'ya karşı güçlüdür.

* Kontrolsüz çalışmalar (tarihsel karşılaştırma, özdeş olmayan analizler kullanarak).

1. Lawitz EJ, et al. Hepatology 2014; 60(Suppl):1148A (poster presentation);2. Krishnan P, et al. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59:979–987;

3. Pilot-Matias et al. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59:988–997.

Kırmızı oklar monoterapi uygulamasını göstermektedir.Her grup için sırasıyla 1, 2 ve 3. günlerdeki doz uygulamasından sonra gözlenen ortalama minimum HCV değerleri gösterilmektedir; değerler ortalama ± SD olarak sunulmaktadır.

HCV virüs yükündeki ortalama değişiklik: GLE monoterapisi

HCV virüs yükündeki ortalama değişiklik: PIB monoterapisi

PTV/r ve OBV tedavileri uygulandığında görülen sırasıyla ~3 log10 IU/mL ve ~4 log10 IU/mL düşüşle2,3 karşılaştırıldığında, 3 günlük GLE ya da PIB monoterapisinden sonra başlangıçtaki viral yükte ortalama olarak ~ 4 log10 IU/mL

düşüş elde edilmiştir1

M13-595: Sirotik veya Non-Sirotik Tedavi NaifGT1 HCV Hastalarında Üç Gün Süreli GLE ya da PIB Monoterapisi

Yeni Nesil Doğrudan Etkili Antiviral Moleküller

Glekaprevir(ABT-493)

pangenotipik NS3/4A proteaz inhibitörü

Pibrentasvir(ABT-530)

pangenotipik NS5A inhibitörüGLE PIB

In vitro:1,2

• Yüksek direnç bariyeri

• Yaygın NS3 polimorfizmlerine (ör. 80, 155 ve 168 konumları) ve NS5A polimorfizmlerine (ör. 28, 30, 31 ve 93 konumları) karşı güçlüdür.

• Sinerjik antiviral aktivite

Klinik PK ve metabolizma:

• Günde bir kez oral kullanım

• Minimal metabolizma ve primer biliyer atılım

• Önemsiz düzeyde renal atılım (<% 1)

G / P eş zamanlı formüle edilmekte ve 300 mg / 120 mg toplam doz için üç 100 mg / 40 mg hap şeklinde günde bir kez dozlanırGlecaprevir, AbbVie ve Enanta tarafından tanımlanmıştır.

1. Ng TI, ve ark. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61:e02558–16;2. Ng TI, ve ark. CROI 2014; Abstract 636.

(G/P)

G/P Dozlama ve Yönetim

Maviret SMPC (erişim Temmuz 2018).

GLE100 mg

GLE100 mg

GLE100 mg

PIB40 mg

PIB40 mg

PIB40 mg

Faz 3 formülasyonu, gıda ile aynı zamanda alınan 100 mg / 40 mg'lık 3 tablettir.

Gıda ile alımın ilaç maruziyetini optimize etmesi ve daha yüksek SVR oranlarıyla sonuçlanması beklenir

CKD, Kronik Böbrek yetmezliği; PWID, damar içi madde kullanıcısı;DAA: Direk etkili antiviral• * Tüm GT3 hastalar tedavi naifdi.• ** mITT analiz ile değerlendirilmemiştir.

AraştırmaKVY, % (n/N)

GT1 GT2 GT3 GT4 GT5 GT6

Birleştirilmiş Etkililik(Puoti M, ve ark. 2017),

TN/TD, NC8 hft G/P12 hft G/P

99.8 (470/471)

100 (400/400)

99 (202/204)

100 (232/232)

97 (198/204)*

98 (258/262)*

100 (59/59)

100 (111/111)

100 (2/2)

100 (28/28)

100 (12/12)

100 (31/31)

Birleştirilmiş Etkililik: **

CKD1–5 (Pol S, et al. 2017), TN/TDNC/CC, 8, 12, or 16 hft G/P 99 (525/530) 99 (456/462) 95 (601/632) 98 (171/175) GT5–6: 99 (79/80)

Birleştirilmiş Etkililik:

CKD1–5 Japon Hastalar (Atsukawa

M, et al. 2017), TN/TD NC/CC, 8 or 12 hft G/P

Birleştirilmiş Etkililik: Kompanse Siroz

(Gane E, et al. 2017), TN/TD (DAA’de dahil) CC, 12/16 hft G/P

96 (119/124) 100 (35/35) 97 (112/115) 100 (22/22) 100 (2/2) 100 (7/7)

Birleştirilmiş Etkililik: HCV GT1–6 aktif madde kullanımı

(Foster GR, et al. 2017), TN/TD NC/CC, GP 8 or 12 hft

Birleştirilmiş Faz 2 ve 3 Çalışmaları KVY Özet Tablosu

CKD1 100 (31/31)CKD2 99 (214/217)

CKD3 99 (68/69)CKD4 100 (7/7)CKD5 100 (5/5)

GT1–6 PWID: 98 (62/63)GT1–6 non-PWID: 99 (1576/1578)




Birleştirilmiş Etkililik: GT3 (Flamm SL, ve ark. 2017), TN NC/CC

8 hafta G/P TN NC

12 hafta G/P TN NC

12 hafta G/P TN CC

– – 98 (198/203)

99 (280/284)

100 (67/67)

– – –

≥65 yaşındaki HCV GT1–6 hastalarında Birleştirilmiş Etkililik (Foster SL, ve ark. 2017), **TN/TD NC/CC, GP 8, 12 veya 16 hafta

≥65 yaşında

<65 yaşında

97 (137/142)

98 (841/856)

100 (108/108)

98 (352/358)

97 (36/37)

95 (576/606)

96 (23/24)

98 (155/158)

100 (12/12)

100 (20/20)

100 (5/5)

98 (42/43)

Tedavi Uyumuna Göre HCV GT1-6'daki Birleştirilmiş Etkililik (Brown SL, ve ark. 2017), TN/TD NC/CC, G/P 8, 12 ya da 16 hafta

Bağlı kalmayan (<%80 – >120)

Bağlı kalan (≥%80 – ≤120)

99 (1814/1851)

99 (227/240)

TN: Tedavi naif TD: Tedavi deneyimli NC: Non-sirotik CC: Kompanse sirotik** mITT analiz ile değerlendirilmemiştir.



Birleştirilmiş Etkililik **Psikiyatrik bozukluklar ile GT1-6 HCV (Back D, et al. 2018), TN/TD NC/CC, G/P 8, 12 or 16 hft

97 (768/789)


TN: Tedavi naif TD: Tedavi deneyimli NC: Non-sirotik CC: Kompanse sirotik** mITT analiz ile değerlendirilmemiştir.

G/P Klinik Çalışmaları

EXPEDITION ÇALIŞMALARI

GT1, 2, 4-6 sirotikGT1–6 HIV/HCV eş zamanlı

enfekte olmuşGT1–6 şiddetli böbrek

yetmezliği

ENDURANCE ÇALIŞMALARI

GT1 sirotik olmayan, şunlar dahildirHIV eş zamanlı enfeksiyonu: 8'e karşılık 12 hafta

GT2 plasebo kontrollü: 12 haftaGT3 aktif karşılaştırıcı: 12 haftaGT4-6 sirotik olmayan: 12 hafta

G / P geliştirme programı, DAA tedavisi başarısız olan hastalar, siroz ile birlikte GT3-enfeksiyonu ve kronik böbrek hastalığı dahil olmak üzere karşılanmamış tıbbi ihtiyaç alanlarına odaklanmaktadır.

MAGELLAN ÇALIŞMALARI

GT1, 4–6 önceki DAA başarısızlıkları:

12'ye karşılık 16 haftaGT1–6 transplant sonrası

SURVEYOR ÇALIŞMALARI

GT2, 4–6 sirotik olmayan: 8 Hafta

GT3 sirotik ve/veya TD: 12'ye karşılık 16 hafta

CERTAIN ÇALIŞMALARI

Japon hastalar;GT1–3, şiddetli böbrek

yetmezliği ve DAA başarısızlıkları dahil olmak

üzere

TD:, tedavi denenyimli DAA: Direk etkili

antiviral

NC:Non-Sirotik CC: kompanse siroz; TD, tedavi deneyimli; TN, tedavi naif. DAA: Direk etkili antiviral

MAGELLAN: öncesinde DAA başarısız, 12 vs 16 hafta / post-transplant

EXPEDITION: CC/HCV/HIV-koenfekte /ciddi renal yetmezlik

ENDURANCE: NC HIV koenfeksiyon dahil, 8 vs 12 hafta

CERTAIN: Japon hastalar, öncesinde DAA başarısız ve şiddetli renal yetmezlik.

MAGELLAN: post-transplant

SURVEYOR: NC, 8 haftaENDURANCE: plasebo kontrollü 12 haftaEXPEDITION: CC/HCV/HIV- koenfeksiyon

ciddi reanl yetmezlikCERTAIN: Japon hastalar, öncesinde DAA

başarısız ve şiddetli renal yetmezlikMAGELLAN: post-transplant

SURVEYOR: CC ve/veya TD12 vs 16 hafta

ENDURANCE: aktif karşılaştırma 12 haftaEXPEDITION: HCV/HIV-koinfeksiyon

şiddetli renal yetmezlikCERTAIN: Japon hastalar, öncesinde DAA

başarısız ve şiddetli renal yetmezlikMAGELLAN: post-transplant

SURVEYOR: NC 8 haftaENDURANCE: NC: 12

EXPEDITION: CC/HCV/HIVkoenfeksiyon şiddetli renal yetmezlik.MAGELLAN: öncesinde DAA başarısız,

12 vs 16 hafta/post-transplant


EXPEDITION: CC/HCV/HIV koenfeksiyon şiddetli renal yetmezlik.MAGELLAN: öncesinde DAA başarısız,



EXPEDITION: CC/HCV/HIV koenfeksiyon şiddetli renal yetmezlik.MAGELLAN: öncesinde DAA başarısız,


GT1

GT4

GT2

GT5

GT3

GT6

G/P Genotiplere Göre Klinik Çalışmalar

G / P'nin günde bir kez, tümü oral, RBV içermeyen rejimi >2200 hastada değerlendirilmiştir.

98 99 98 95 95100

9299 99,8 99 97 100 100 100

0

20

40

60

80

100

Overall GT1 GT2 GT3 GT4 GT5 GT6

KV

Y1

2 (

%)

Tüm Hastalar

2 BT7 RL

5 D/C8 LTFU

1 BT 2 BT 1 BT5 RL

Devam eden ENDURANCE-5,6 çalışmasında, 8 veya 12 hafta

boyunca G / P ile tedavi edilen HCV GT5-6 ile enfekte hastalar % 97'lik

bir KVY12 elde etti (68/70) 2

G/P ile 8 Haftada GT1–6 HCV ile Enfekte Non-Sirotik Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları

1. Puoti M, et al. J Hepatol 2018; doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.007 (Epub ahead of print);

2. Asselah T, et al. J Hepatol 2018; 68(Suppl):S3–S4 (oral presentation GS-012).

BT, alevlenme; D/C, tedaviye devamsızlık; LTFU, takipte kayıp; RL, nüks* Tedavi deneyimli hastalar IFN/pegIFN ± RBV or SOF + RBV ± pegIFN; deneyimlileri kapsar** Tüm GT3 hastalar tedavi naifdi.

470471

202204

198204

5959

22

1212

943952

nN

**

470474

202206

198208

5962

22

1213

943965

ITT mITT

G/P, 8 haftaTN/TD* non-sirotik

Puoti M, et al. J Hepatol 2018; doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.007

(Epub ahead of print).

IDU, enjektabl madde kullanımı; mITT, modifiye intent-to-treat, (virolojik başarısızlık dışındakiler); OST, opioid replasman tedavisi; PPI, proton pompa inhibitörü; TD, tedavi deneyimli; TN, tedavi-naif. * IFN/pegIFN ± RBV or SOF + RBV ± pegIFN ile deneyimlileri kapsar#Treatment adherence of <80% or >120% by pill count.

99 100 99 100 98 100 99,6 97 96100 100 99 99

0

20

40

60

80

100

mIT

T, K

VY

12

(%

)

521528

8989

169171

6363

194197

151151

111112

785788

5658

99103

7070

7272

414418

nN

Fibroz Düzeyi

8 haftalık G/P Tedavisi ile Başlangıç Hasta Özelliklerinden Bağımsız Yüksek KVY12 Oranları

G/P, 8 haftaTN/TD* non-sirotik

Başlangıç NS3/4A veya NS5A RAS’lar veya başlangıç viral yük G/P 8 hafta tedavisinde KVY12 oranlarını etkilememiştir.

8 Haftalık G/P Tedavisi ile Non-İnvaziv Testler ile Tanımlanmış Sirozu Olmayan GT1–6 HCV ile Enfekte Tedavi Naif veya Deneyimli hastalarda Yüksek KVY12

Oranları

1. Puoti M, et al. J Hepatol 2018; doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.007 (Epub ahead of print);

2. Asselah T, et al. GHS 2018; (oral presentation).

APRI, aspartat aminotransferazın trombosit oran indeksi; mITT, modifiiye intent-to-treat, (virolojik başarısızlık dışındakiler); TD, tedavi deneyimli; TN, tedavi-naif. * IFN/pegIFN ± RBV or SOF + RBV ± pegIFN ile deneyimlileri kapsar.

99 99 99,7

0

20

40

60

80

100

APRI FibroScan FibroTest

mIT

T, K

VY

12

(%

)

778784

nN

G/P, 8 haftaTN/TD* Non-sirotik1

APRI <1 FibroScan <9.6 FibroTest <0.59

583588

318319

APRI, sirozun dışlanması ve 8 haftalık G / P tedavisi için uygunluğun diğer teşhis yöntemlerinegerek duyulmadan gösterilmesi için klinik olarak kullanılabilir.

G/P ile 8 veya 12 Haftada GT5-6 HCV ile Enfekte Tedavi Naif veya Deneyimli*Sirotik veya Non-sirotik Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları

Asselah T, et al. J Hepatol 2018; 68(Suppl):S3–S4 (oral presentation GS-012).

EOT, Teadvi sonu; ITT, intent-to-treat; OTVF, Teadvi sırasında virolojik başarısızlık; PTW, Teadvi sonrası hafta; TD, Tedavi deneyimli TN, tedavi naif* IFN, pegIFN ± RBV deneyimli hastaları kapsat (SOF deneyimli hastalar dahil edilmemiştir.).

97 96 98

0

20

40

60

80

100

Overall GT5 GT6

ITT,

KV

Y1

2 (

%)

4647

2223

6870

1 OTVF1 relapse

nN

1 relapse 1 OTVF

G/P, 8 veya 12 haftaTN/TD* ± siroz

14 hasta PTW12 haftaya henüz erişmemişti.(100%’ünde viral süpresyon gerçekleşti.)

Bu çalışmada ki 84 hastanın 9’unda (%11) kompanse siroz vardı ve G/P ile 12 hafta tedavi edildi.

Nüks gelişen bir hasta GT5 ile enfekte TN non-sirotikdi ve 8 haftalık G/P tedavisi almıştı.

Tedavi sırasında başarısızlık görülen bir hasta GT6 ile enfekte TN, kompanse sirotik bir hastaydı ve 12

haftalık G/P tedavisi aldı.

98 97 97 98 100

0

20

40

60

80

100

Tüm Hastalar GT1 GT2 GT3 GT4–6

ITT,

KV

Y1

2 (

%)

12 Haftalık G/P Tedavisi ile GT1–6 HCV ile Enfekte Tedavi naif veya Deneyimli* Kompanse Sirotik Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları

1. Maviret Summary of Product Characteristics (erişim Temmuz 2018);2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03089944 (erişim Temmuz 2018).

ITT, intent-to-treat; non-VF, virolojik başarısızlık dışında(AE nedeniyle devamsızlık, takipte kayıp veya çalışmadan çekilme)RL, nüks TD, tedavi nedeyimli; TN: tedavi naif.* IFN/pegIFN ± RBV or SOF + RBV ± pegIFN ile deneyimlileri kapsar# Tüm GT3 hastalar tedavi naifdi.

108111

3536

3940

3030

212217

nN

#

1 RL2 non-VF

1 non-VF 1 non-VF

G/P, 12 haftaTN/TD* Kompanse Sirotik1

1 RL4 non-VF

16 Haftalık G/P Tedavisi ile HCV GT3 ile Enfekte Tedavi Deneyimli* Sirotik veya Non-Sirotik Hastalarda Yüksek KVY12

Oranları

1. Maviret Summary of Product Characteristics (erşim Temmuz 2018);2. Wyles DL, et al. Hepatology 2018; 67:514 – 523;

3. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C, 2018. web adres http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/detail/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2018 (erişim Temmuz 2018).

ITT, intent-to-treat; OTVF, tedavi sırasında başarısızlık; RL, nüksTD tedavi deneyimli. * Tedavi deneyimi IFN/pegIFN ve/veya RBV ve/veya SOF;deneyimini kapsar.

96 96 96

0

20

40

60

80

100

Tüm Hastalar Non-sirotik Sirotik

ITT,

KV

Y1

2 (

%)

6669

1 OTVF2 RL

2122

4547

G/P, 16 hafta1

GT3, TD* ± sirotik

Non-sirotik ancak F3 fibrozisi olan hastalarda KVY12 oranı

100% (5/5)2

1 RL1 OTVF

1 RL

Pol S, et al. J Hepatol 2017; 66:S738 (poster presentation SAT273).

CKD, kronik böbrek yetmezliği; TD, Tedavi deneyimli TN, tedavi naif.* Tedavi deneyimi pegIFN/RBV or SOF + RBV ± pegIFN.deneyimlileri kapsar

G/P, 8/12/16 haftaTN/TD* ± sirotik, GT1–6

98 98 98 97 98

0

20

40

60

80

100

Tüm Hastalar CKD1 CKD2 CKD3 CKD4-5

KV

Y1

2 (

%)

nN

21882238

10241045

3536

101103

10281054

8/12/16 Haftalık G/P Tedavisi ile GT1-6 HCV ile Enfekte Hastalarda Böbrek Yetmezliği Derecesinden Bağımsız Yüksek KVY12 Oranları

Diyaliz hastaları da dahil olmak üzere herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmez.

12 Haftalık G/P Tedavisi ile GT1-4,6 HCV ile enfekte Non-sirotik Karaciğer veya Böbrek Nakilli Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları

Reau N, et al. Hepatology 2018; doi: 10.1002/hep.30046 (Epub ahead of print).

CI, güvenlik aralığı; ITT, Intent-to-Treat; LTFU, takipte kayıpmITT virolojik başarısızlık dışındakileri hariç tutar.* HCV GT3a ile enfektete tedavi naif F0–F1 fibrozisi olanhastada tedavi sonrası 4. haftada nüks gelişmiştir.

98 99

0

20

40

60

80

100

ITT mITT

SVR

12

(%

)

9899

98100

1 relapse*1 LTFU

nN

• Karaciğer nakilli hastalarda KVY12; 98% (78/80) ITT

• Böbrek nakilli hastalarda KVY12; 100% (20/20) ITT

G/P, 12 haftaTN/TD*non-sirotik

Karaciğer veya böbrek nakilli hastalarda

Reau N, et al. Hepatology 2018; doi: 10.1002/hep.30046 (Epub ahead of print).

12 Haftalık G/P Tedavisi ile GT1-4,6 HCV ile Enfekte Non-sirotik Karaciğer veya Böbrek Nakilli Hastalarda Immunsupresan Dozları

G/P Tedavisi ile Madde Bağımlılığı ve Psikiyatrik Bozukluğu olan Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları

1. Foster GR, et al. Hepatology 2017; 66(Suppl):636A–637A (Poster presentation 1182);2. Back D, et al. J Hepatol 2018; 68(Suppl):S280–S281 (poster presentation THU-338).

d/c, devamsızlık; LTFU, takipte kayıp; PWUD, madde kullanan kişi.* Taramadan önceki 12 ay içinde kendisi tarafından bildirilen ilaç kullanımı ve / veyareçeteli ilaçlarla açıklanamayan pozitif ilaç taraması;#Psikiyatrik veya nörolojik bozukluk öyküsü veya eşlik eden antidepresan veya antipsikotik kullanımı

97 97

0

20

40

60

80

100

Psikiyatrik BozukluğuOlan

Psikiyatrik BozukluğuOlmayan

ITT,

KV

Y1

2 (

%)

16891733

768789

nN

26 VF7 d/c

11 LTFU

8 VF6 d/c

7 LTFU

9399

0

20

40

60

80

100

PWUD Non-PWUD

ITT,

KV

Y1

2 (

%)

15761599

6267

nN

11 VF5 d/c

7 LTFU

1 VF2 d/c

2 LTFU

G/P, 8/12 hafta, GT1–61

Aktif madde kullanımı olan veyaolmayan hastalar*

G/P, 8/12/16 hafta, GT1–62

Psikiyatrik bozukluğu olan veyaolmayan hastalar#

G/P Tedavisi ile PPI veya Anti-asit İlaçlar Kullanan Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları

Flamm S, et al. ACG 2017 (poster presentation).

ITT, intent-to-treat; PPI = proton pompa inhibitorü.* Standard doz PPI omeprazole 20 mg, dexlansoprazole 60 mg, esomeprazole 20 mg, ilaprazole 10 mg, lansoprazole 30 mg, pantoprazole 20 mg, and rabeprazole 20 mg.olarak tanımlanmıştır.

98 95 9797 98 97

0

20

40

60

80

100

H2 blokör Anti-asit PPI

ITT

KV

Y1

2 (

%)

97 97

0

20

40

60

80

100

PPI

Kullanan Kullanmayan Yüksek doz

Düşük doz

106108

22012261

8084

22272285

255263

20522106

6466

191197

nN n

N

ITT

KV

Y1

2 (

%)

G/P, 8/12/16 hafta, GT1–6Eşlik eden anti-asit

kullanan/kullanmayan hastalar

G/P, 8/12/16 hafta, GT1–6Dozlamaya göre ayrılmış PPI

kullanan hastalar*

Lok A, et al. J Hepatol 2018; 68(Suppl):S104 (oral presentation LBO-008).

BT, alevlenme; CC, kompanse sirotik NC, non-sirotik; hft, hafta.* En az 4 hafta boyunca alınan rejimin belgelenmiş tedavi başarısızlığı; # G/P + RBV 12 hafta kolu yüksek alevlenme nedeniyle askıya alınmıştır.

96 9686

100

0

20

40

60

80

100

G/P 12 hft G/P 16 hft G/P + RBV 12 hft G/P 16 hft

KV

Y4

(%

)

6568n

N

2829

1821

2 relaps1 BT

3 BT(Kol askıya alındı#)

Non-sirotik Kompanse Sirotik

1 relaps

2121

G/P ± RBV, 12/16 hafta, GT1veya GT4NS5A inhibitörü + SOF ± RBV rejimi* başarısız hastalar

G/P Tedavisi ile Öncesinde NS5A İnhibitörü ile Başarısız GT1 veya GT4 HCV ile Enfekte Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları

G/P Tedavisi ile Öncesinde DAA’ler* ile Başarısız GT1 veya GT4 HCV ile Enfekte Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları

Poordad F, et al. Hepatology 2017; 66:389–397;Poordad F, et al. J Hepatol 2017; 66:S83–S84 (oral presentation PS-156).

OTVF, tedavi sırasında ki başarısızlık; PI, proteaz inhibitörü; RL, nüks.* Öncesinde NS3 / 4A proteaz ve / veya NS5A inhibitör içeren rejim başarısızlığı ;† SmPC bir NS3 / 4A proteazı ve / veya NS5A inhibitörü içeren rejime daha önce başarısızlığı olan hastalar için hiçbir öneri içermemektedir..

89 91

0

20

40

60

80

100

G/P12 hafta

G/P16 hafta

KV

Y1

2 (

%)

3944

4347

1 OTVF4 RL

4 OTVF

nN

12 hafta G/P tedavisi ile öncesinde bir PI (NS5A inhibitörü-naif)†

ile başarısız hastalarda %100 KVY12 elde edilmiştir.

16 hafta G/P tedavisi ile öncesinde bir NS5A inhibitörü (PI-naif)† ile başarız hastalarda %94 KVY12’ye ulaşılmıştır.

100 100

8894

79 81

0

20

40

60

80

100

G/P 12 hafta G/P 16 hafta

KV

Y1

2 (

%)

Sadece PI Sadece NS5A PI + NS5A

1414

1416

1114

1313

1718

1316

nN

G/P ile Gerçek Yaşam Deneyiminde Yüksek KVY Oranları

96 99

0

20

40

60

80

100

PP PP-VF

KV

Y1

2 (

%)

200209

nN

200202

2 NR2 D/C5 LTFU

99,7 99,798 98

0

20

40

60

80

100

Tüm Hastalar G/P,8 hafta

KV

Y(%

)

4849

nN

4344

313314

346347

SVR4 SVR12

G/P, 8/12/16 hafta1

TN/TD* Alman hastalar± sirotik, GT1–6

G/P, 8/12/16 hafta2

TN/TD† İtalyan Hastalar± sirotik, GT1–4

1 relaps

100 100

0

20

40

60

80

100

Tüm Hastalar

KV

Y(%

)

1. Cornberg M, et al. GHS 2018; (poster presentation);2. D’Ambrosio R, et al. J Hepatol 2018;

68(Suppl):S65 (oral presentation GS-013);3. Gschwalter M, et al. Z Gastroenterol 2018;

56:e45 (poster presentation).

SVR4 SVR12

4040

5151

G/P, 8/12/16 hafta3

TN/TD‡ Avusturyalı hastalar± sirotik± OST, GT1, 3, 4

1 relaps

§

D/C, devamsızlık; LTFU, takipte kayıp; NR, yanıtsız; OST, opioid replasmantedavisi; PP, per protocol (KVY12 datası olan hastalarda); PP-VF, PP virolojik başarısızlık dışındaki hastaları hariç tutar;TD, tedavi deneyimli; TN, tedavi naif.* pegIFN + RBV ± SOF or SOF + RBV; † IFN-deneyimli hastalar; ‡ pegIFN/RBV-deneyimli; § Hastalar ya standart olarak ya da hasta OST tedavisindeykenHekim değerlendirmesine göre doğrudan gözlemlenen bir ortamda tedavi edildi.

2 NR

nN

HCV GT1-6 ile Enfekte Sirotik veya Non-Sirotik Hastalarda G/P Tedavisi Güvenliliği.: Birleştirilmiş Analiz

Dufour J-F, et al. J Hepatol 2017; 66:S515 (poster presentation FRI-238).

* Toplam sekiz hastanın üçünde, abdominal ağrı, diyare, dispepsi, bulantı, yorgunluk, halsizlik, baş dönmesi, baş ağrısı ve geçici iskemik atağı içeren ve araştırma ilacının bırakılmasına yol açan toplam dokuz DAA ile ilişkili AE ortaya çıkmıştır; † Dört (%0,2) hastada, üst abdominal ağrı, asteni, migren ve ALT, AST ve GGT artışını içeren DAA ile ilişkili ≥ derece 3 AE bildirilmiştir; ‡ Ölüm nedenleri pnömoni, yanlışlık sonucu doz aşımı, adenokarsinom, metastatik karaciğer kanseri, serebral hemoraji, alkol zehirlenmesi ve çeşitli ajanlara bağlı toksisiteyi (hiçbiri tedaviyle ilişkili olarak değerlendirilmemiştir) içermiştir; § Olay derecesinde başlangıçtaki sonuca kıyasla artış; **Bir hastada tedaviden 1 gün sonra total bilirubin (>2 × ULN) artışlarıyla eş zamanlı derece 3 ve daha yüksek dereceli ALT (>5 × ULN) artışı ortaya çıkmıştır. Laboratuvar anormallikleri, büyük olasılıkla geçici bir süre için safra taşı geçişi nedeniyle obstrüktif modelle tutarlılık göstermiştir; ¶ Gilbert sendromu olan hastalarda artışların çoğu, ağırlıklı olarak bağlantılı bir ALT artışı olmaksızın ortaya çıkan indirekt bilirubin artışlarını içermiştir.

Olay, n (%)

Sirotik olmayanN = 1977

Kompanse sirozN = 288

Toplam N = 2265

Herhangi bir AE 1316 (67) 213 (74) 1529 (68)

Hastaların ≥%10'unda ortaya çıkan AEBaş ağrısıYorgunluk

363 (18)272 (14)

47 (16)58 (20)

410 (18)330 (15)

SAE 31 (2) 17 (6) 48 (2)

DAA ile ilişkili SAE 1 (<1) 0 1 (<1)

Tedavinin bırakılmasına yol açan AE* 8 (<1) 0 8 (<1)

DAA ile ilgili AE ≥ derece 3† 4 (<1) 0 4 (<1)

Ölüm‡ 5 (<1) 1 (<1) 6 (<1)

AE'lerin sıklığı ve şiddeti sirotik olmayan hastalarla sirotik hastalar arasında benzerlik

göstermiştir

Laboratuvar anormallikleri,

n (%)

Sirotik olmayanN = 1977

Kompanse sirozN = 288

Toplam N = 2265

ALT ≥ derece 3 (>5 × ULN)§ 2/1975 (<1) 0 2/2263 (<1)**

Total bilirubin ≥ derece 3 (>3 × ULN) §

6/1975 (<1) 2/288 (<1) 8/2263 (<1)¶

Başlangıca göre daha ciddi olan derece ≥3 anormallikler

nadiren ortaya çıkmıştır

ÖZET

mITT, modifiye intent-to-treat; PPI, proton pompa inhibitörü.* NS3/4A proteaz ve/veya NS5A inhibitörü-içeren rejim.

8 haftalık G / P tedavisi non-sirotik GT1–6 hastalarda% 98 KVY12 oranı sağladı1

8 haftalık G / P tedavisi başlangıç hasta veya viral özelliklerden bağımsız olarak yüksek KVY12 oranı sağladı1

G/P herhangi bir derece böbrek yetmezliği olan, karaciğer veya böbrek nakilli HCV ile enfekte hastalarda etkili olmuştur3–5

12 haftalık G / P tedavisi kompanse sirotik GT1–6 hastalarda%98 KVY12 oranı sağladı2

8 haftalık G / P tedavisi maade kullanan, psikiyatrik bozukluğu olan, PPI kullanan hastalarda ve gerçek yaşam verilerinde yüksek KVY12 oranı sağlamıştır.6–11

G/P daha öncesinde DAA* tedavisi başarısız hastalarda yüksek etkinlik göstermiştir.12

KÜB

Gebelik kategorisi C. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ve doğum kontrolüne yönelik veri bulunmamaktadır. Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir .

G/P ve metabolitlerinin, insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerde tıbbi üründen

kaynaklanan advers reaksiyonlar potansiyeli nedeniyle, terapinin anne için önemi dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesi veya G/P

ile tedavinin kesilmesi yönünde bir karar alınmalıdır.

Gebelik

Emziren anneler

1 Maviret KÜB Şubat 2018

Geriyatrik hastalarda, G/P’nin doz ayarlamasına gerek duyulmamıştır.

KÜB

G/P 'nın, pediyatrik hastalardaki farmakokinetiği belirlenmemiştir.

Pediyatrik kullanım

Geriyatrik kullanım


KÜB

Hafif şiddette, orta şiddette veya şiddetli böbrek yetmezliği* olan kişiler için,G/P’nin doz ayarlaması gerekli değildir.

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalarda, G/P’nin doz ayarlaması gerekli değildir.

Orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olan hastalarda, önerilmemektedir.

G/P şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan kontrendikedir.

Renal yetmezlik

Hepatik yetmezlik


KÜB

Bir G/P dozunun kaçırılması halinde, reçete edilendoz, 18 saat içerisinde alınabilir.

Kaçırılan dozlar

G/P alınması gereken zamanın üzerinden 18 saatten fazla geçmesi halinde, kaçırılan doz, alınmamalıdır ve

hasta bir sonraki dozu, olağan doz uygulama takvimine göre almalıdır.


Türkiye G/P Endikasyon Özeti 1


Non-Sirotik Kompanse

Sirotik


Sirotik


Sirotik


Sirotik


Sirotik


Sirotik

Tedavi Naif Hastalar 8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta

NS5A* inhibitörü

dışında herhangi bir

tedavi deneymi olan

hastalar

8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta 16 hafta 16 hafta 8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta

NS5A* inhibitörü içeren

herhangi bir tedavi

deneymi olan hastalar

16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta

Hiçbir tedavi grubu için RBV gerekli değildir

EASL Klavuzu 2018

EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C, 2018.

web adres http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/

detail/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2018 (erişim Temmuz 2018).

EASL Klavuzu 2018

(Non-sirotik hastalar)




EASL Klavuzu 2018

(Sirotik hastalar)




Kronik Hepatit C

Tedavisine İlişkin Sağlık

Uygulama Talimatı

02.OCAK.2019

Genel Prensipler1

• HCV RNA'sı pozitif hastalarda genotip tayini yapılır. Genotip ve subtipi (Laboratuvar

testinde genotip 1 subtipi belirlenemediği olgular genotip 1a olarak kabul edilir) sağlık

raporunda belirtilir.

• Kronik Hepatit C'ye bağlı Child-Pugh A karaciğer sirozu olan hastalarda; trombosit

sayısının 100.000/mm3'ün altında veya protrombin zamanının 3 saniye ve/veya üzerinde

olması koşulu aranır.

• Kronik Hepatit C'ye bağlı Child-Pugh B veya Child-Pugh C karaciğer sirozu olan

hastalarda; asit sıvısının varlığı veya hepatik ensefalopati veya özefagus varis kanaması

olması koşulları aranır.

• Tedavide kullanılan ilaçlar, üçüncü basamak sağlık kurumlarında gastroenteroloji veya

enfeksiyon hastalıkları uzman hekimlerinden biri tarafından düzenlenen, ekinde Child-Pugh

sınıflamasını kanıtlayıcı bilgi/belgelerin yer aldığı ve tedavi şemasının belirtildiği uzman

hekim raporuna dayanılarak, bu uzman hekimler ile çocuk sağlığı ve hastalıkları uzman

hekimi tarafından reçete edilir. Bu tedaviler, bir defaya mahsus kullanılabilir.

• 56

Tam SUT metnine 28.12.2018 tarihli resmi gazeteye www.resmigazete.gov.tr adresinden ulaşabilirsiniz.

Ref: 1.28.12.2018 tarhli resmi gazatede yayınlanan SUT www.resmigazete.gov.tr

http://www.resmigazete.gov.tr/


Tedavi naif, Kronik Hepatit C hastalarında geri ödenen

tedaviler1

CP A CP B, CP C

Viekirax ve Exviera +RBV Viekirax ve Exviera +RBV Sof/led + RBV

12 hafta 24 hafta 12 hafta

Viekirax ve Exviera Viekirax ve Exviera Sof/led + RBV

8 veya 12 hafta 8 veya 12 hafta 12 hafta

GT 2Maviret 8 hafta Maviret 12 hafta

-

GT 3Maviret 8 hafta Maviret 12 hafta

-

Viekirax +RBV Viekirax +RBV Sof/led + RBV

12 hafta 12 hafta 12 hafta

Sof/led + RBV

12 haftaMaviret 12 hafta

Non-sirotikSirotik

NA

İF*

GT 1a

GT 1b

GT 4

GT 5-6Maviret 8 hafta

*Daha önce P/PR tedavisi alan ve komplikasyonlar nedeniyle tedavisine 12. haftadan önce son son verilmiş olan hastalar naif gibi tedavi

edilir

SUT koşulları ile ürün bilgileri arasında farklılıklar olabilir. Detaylı bilgi için ürün bilgilerine başvurunuz.



Tedavi deneyimli, Kronik Hepatit C hastalarında geri ödenen

tedaviler1

*P/PR/BOC/TLV deneyimli hastaları kapsar.**Sadece P/PR deneyimli hastaları kapsar.NS5A inhibitörleri2:ledipasvir, daklatasvir, velpatasvir, elbasvir, ombitasvir


Ref: 1.28.12.2018 tarhli resmi gazatede yayınlanan SUT www.resmigazete.gov.tr, 2.Gitto et al NS5A inhibitorsfot the treatment of hepatitis c infection. J Viral Hepatitis 2017;

24: 180-186.

CP A CP B, CP C

GT 1a

Viekirax ve Exviera +RBV

12 hafta**

Viekirax ve Exviera +RBV

24 hafta**

Sof/led + RBV

12 hafta

GT 1b

Viekirax ve Exviera

12 hafta**

Viekirax ve Exviera

12 hafta**

Sof/led + RBV

12 hafta

GT 2 (NS5A naif)Maviret 8 hafta Maviret 12 hafta

-

GT 2 (NS5A deneyimli)Maviret 16 hafta Maviret 16 hafta

-

GT 3 (NS5A naif / deneyimli)Maviret 16 hafta Maviret 16 hafta

-

GT 4

Viekirax + RBV

12 hafta**

Viekirax + RBV

12 hafta**

Sof/led + RBV

12 hafta

GT 5-6 (NS5A naif)Maviret 8 hafta Maviret 12 hafta

Sof/led + RBV

12 hafta

GT 5-6 (NS5A deneyimli)Maviret 16 hafta Maviret 16 hafta

Sof/led + RBV

12 hafta

TED

AV

İ DEN

EYİM

Lİ*

Non-sirotikSirotik


Organ nakli olmuş Kronik Hepatit C hastalarında geri ödenen

tedaviler1


*Raporda hangi organ naklinin yapılmış olduğu belirtilmelidir.


Maviret 12 hafta

Viekirax ve Exviera +RBV 24 hafta

Sof/led + RBV 12 haftaOR

GA

N N

AK

Lİ

OLM

UŞ

HA

STA

LAR

*


abbvie’nin yeni nesil daa klinik programı karşılanmamış ... · gt4-6 sirotik olmayan: 12...

Documents