Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease

广东医学院病生教研室广东医学院病生教研室

细胞信号转导异常与疾病

细胞信号转导 (CST) 概述

CST 异常的环节和机制

CST 异常与常见疾病的关系

(Cellular signal transduction system, CST)

细胞信号转导系统概述

CSTCST 概念概念CSTCST 基本过程基本过程CSTCST 主要通路举例主要通路举例

胞外信号分子

膜受体或核受体

调节细胞生物学功能

胞内信号转导

细胞信号转导 ( CST) 概概念念

膜受体介导的跨膜信号转导膜受体介导的跨膜信号转导

核受体介导的信号转导核受体介导的信号转导

配体

受体

转导蛋白

靶蛋白

胞外信号分子与膜受体结合，将信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。

配体

受体 信号转导蛋白 靶蛋白

transmembrane signal transduction跨 膜 信 号 转 导

•G 蛋白偶联受体 (GPCR)•酪氨酸蛋白激酶 (TPK) 型受体•丝 / 苏氨酸蛋白激酶型受体•离子通道型受体•细胞因子受体等

CST 的基本过程的基本过程

① ② ③

配体

受体 信号转导蛋白 靶蛋白

生物效应生物效应信号接受信号接受 信号转导信号转导

G 蛋白介导的 CST 通路酪氨酸蛋白激酶介导的 CSTCST 通路

CST 的主要通路举例的主要通路举例

G 蛋白介导的 CST通路G 蛋白活性调节

G 蛋白分类

G 蛋白是指能结合 GTP 或 GDP ，并具有内在 GTP 酶活性的蛋白。

包括 Ras 家族等 GG

GDPGDP

•异三聚体 G 蛋白•小分子 G 蛋白

GG

GDPGDP

G 蛋白家族等

G 蛋白活性的调节

分子开关

包括多种激素（ NE 、 AE 、 ADH 、TSH 、 AngII 等）、神

经递质以及光、味等GPCR: 指配体 - 受体复合物与靶蛋白的作用要通过与 G 蛋白的偶联在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行

为。

GG

GDP

GG GTP

GiGi

GTP

GsGs

GTP

GqGq

GTP

G12G12

GTP

抑制抑制 ACAC 活性活性激活激活 ACAC 活性活性 活化活化 PLCPLCßß 激活激活 RhoRho

•磷脂酶 C(PLC) 途径•腺苷酸环化酶 (AC) 途径

G 蛋白介导的 CST通路

•离子通道途径等•磷脂酰肌醇 -3 激酶 (PI-3K) 途径

PKAcAMPGs AC

靶蛋白磷酸化

靶基因转 录

2

M2

Gi( 一 )

腺苷酸环化酶 (AC) 途径

1

Ang2

Gq PLC

DAG PKC 靶基因转 录

Ca2+靶蛋白磷酸化IP3

磷脂酶 C(PLC) 途径

G 蛋白介导的 CST 通路酪氨酸蛋白激酶介导的 CSTCST 通路

CST 的主要通路举例的主要通路举例

非受体 TPK 途径受体 TPK 途径

又称 JAK 途径

受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成

靶基因转 录

PKCIP3 Ca2+

DGPLC

靶蛋白磷酸化

PP

PP

生长因子

TPK

ERK-Grb2-Sos Ras RafGTPGTP

受体 TPK 途径

PI3K PKB

激素等

G蛋白

ACPLC IP3 -Ca2+

DG

cAMP PKA

CaM.PK

PKC

TPK MAPK生长因子细胞因子 ( 非受体 TPK) JAK

甾体激素 胞浆受体

Ras TF

生理效应

CST途径

PP

不同通路间存在

交互通话（ cross-talk ）

细胞信号转导异常与疾病

细胞信号转导 (CST) 概述

CST 异常的环节和机制

CST 异常与常见疾病的关系

配体异常

受体异常

受体后信号蛋白异常

靶蛋白异常

CST 异常的原因和机制CST 异常的发生环节

细胞外信号发放异常体内神经和体液因子分泌异常配体异常

配体产生减少配体产生增多

病理性或者损伤性刺激1. 病原体及其产物的刺激Toll 样受体（ toll-like receptor,TLR)

炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图

2. 导致细胞损伤的理化刺激

病理性或者损伤性刺激1. 病原体及其产物的刺激

体内神经和体液因子分泌异常 细胞外信号发放异常

紫外线、离子射线、活性氧等

受体异常与疾病受体数量、结构或功能异常

•遗传性受体病家族性肾性尿崩症胰岛素抵抗性糖尿病雄激素抵抗征等家族性高胆固醇血症

受体或受体后信号转导异常

•自身免疫性受体病

•继发性受体异常

V2R GsGs

ACAC

cAMPcAMP

ATPATP

PKAPKAADHADH

H2O

H2O

H2O

集合管上皮细胞微丝管磷酸化

集合管腔

ADH V2R 异常与家族性肾性尿崩症

中枢性尿崩症

•遗传性受体病•自身免疫性受体病

抗自身受体的抗体①刺激型受体抗体②抑制型受体抗体

重症肌无力等自身免疫性甲状腺病

受体异常与疾病 受体或受体后信号转导异常

TSHR

ACAC PLCPLC

cAMPcAMP DG IP3DG IP3

甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖

GsGs GqGq

TSHTSH 甲状腺细胞膜

免疫性受体异常与自身免疫性甲状腺病

TSHR

ACAC PLCPLC

cAMPcAMP DG IP3DG IP3

甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖

GsGs GqGq

甲状腺细胞膜

刺激型TSHR 抗

体

Graves 病

弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease)

TSHR

ACAC PLCPLC

cAMPcAMP DG IP3DG IP3

甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖

GsGs GqGq 阻断型TSHR 抗体

桥本病

(-)

甲状腺细胞膜

桥本病 (Hashimoto’s thyroditis)

•遗传性受体病•自身免疫性受体病

•继发性受体异常向下调节向上调节

受体异常与疾病 受体或受体后信号转导异常

GsGs PGsGs GsGs PΒ 抑制蛋白

P

PΒ 抑制蛋白

P

低 pH

受体去磷酸化

PKA GRK

内吞再循环

溶酶体 降解

受体的向下调节

配体

•遗传性受体病•自身免疫性受体病

•继发性受体异常

受体异常与疾病 受体或受体后信号转导异常

继发性胰岛素抵抗

受体后的信号转导通路成分异常基因突变配体异常或病理性刺激 霍乱

受体异常与疾病 受体或受体后信号转导异常

霍乱毒素

肠 腔

Gs R

霍乱 (P104)

霍乱毒素

肠上皮细胞

Gs 201Arg

核糖化

(+)

AC

cAMP↑↑↑

PKA

Cl-H2O K+

细胞信号转导异常与疾病

细胞信号转导 (CST) 概述

CST 异常的环节和机制

CST 异常与常见疾病的关系

单环节的信号转导异常与疾病配体异常与疾病受体异常与疾病受体后的信号转导通路异常与疾病

肿瘤 o促细胞增殖信号转导过强

多个环节的信号转导异常与疾病单环节的信号转导异常与疾病

o抑制细胞增殖的信号转导过弱

肿瘤 o促细胞增殖信号转导过强

•生长因子增多•受体表达增多或异常激活

•胞内信号转导蛋白改变

自分泌机制

多个环节的信号转导异常与疾病

RTK 激活 Ras-ERK 信号转导通路

生长因子

Grb2Sos

Raf

MEK

ERK 基因表达

细胞增殖

细胞膜Pi

RasRas

GDP

RasRas GTP

GTP GDP

肿瘤细胞 RTK 激活 Ras-ERK 信号转导通路过强

生长因子

Grb2Sos

Raf

MEK

ERK 基因表达

细胞增殖

细胞膜Pi

RasRas

GDP

RasRas GTP

GTP GDP

o抑制细胞增殖的信号转导过弱

如 TGF-β 途径信号转导过弱

多个环节的信号转导异常与疾病肿瘤

o促细胞增殖信号转导过强

丝 / 苏氨酸蛋白激酶型受体

Smad2Smad4 -P

P-

TGF-β

TGFβR

细胞膜

胞浆

胞核抑制增殖Smad4 Smad2 -P

-PSmad2Smad4P-

P-

TGF-β 途径对肿瘤细胞的负调控作用

Smad2Smad4 -P

P-

TGF-β

TGFβR

细胞膜

胞浆

胞核抑制增殖Smad4 Smad2 -P

-PSmad2Smad4P-

P-

抑制增殖

TGF-β 途径对肿瘤细胞的负调控作用过弱

多个环节的信号转导异常与疾病肿瘤

炎症 其他疾病

高血压心肌肥厚