Abordaje terapéutico del paciente coinfectado por VIH y VHC

Dr. Juan A PinedaUnidad de Enfermedades Infecciosas y

Microbiología. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.

Jornadas de 2012 de actualización en atención farmacéutica al paciente con patologías víricas

Tratamiento antiviral del paciente coinfectado: Dos caras de una misma

moneda.

Tratamiento de la

Hepatitis C

TAR

Tratamiento antirretroviral del paciente coinfectado: Peculiaridades.

• Momento de inicio.• Toxicidad hepática.• Compatibilidad con el tratamiento de la

hepatitis C.

Toxicidad hepática aguda por TAR

• Estudio prospectivo observacional.

• 262 pacientes VIH/VHC que iniciaron un TAR con 2 ITIAN + 1 IP o EFV.

• 7 hospitales españoles• Enero 2007-Diciembre 2009.• HT G3 y G4: Criterios de

Sulkowski.• 4 (1.5%) pacientes tuvieron

que interrumpir el TAR debido a toxicidad hepática.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

EFV DRV/r FPV/r LPV/r ATV/r SQV/r

Grade 4 TE

Grade 3 TE

3 (23.1)

3 (9.7)7 (7.8)G

rad

e 3

an

d 4

TE

(%

)

2 (4.9)0

n= 76 11 41 90 31 13

5 (6.6)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

EFV FPV LPV ATV SQV

Grade 4 TE

Grade 3 TE

Frecuencia de hipertransaminasemiaGrado 3-4 según 3º fármaco

Neukam K. et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 2605-2614.

• Estudio retrospectivo multicéntrico español.

• 146 pacientes VIH/VHC con biopsias hepáticas separadas [3.3 (2.0-5.2) años)].

• TAR 117 (80%).

• Esteatohepatitis asociada a progresión de la fibrosis.

p<0.001

Esteatosis en pacientes coinfectados por VIH/VHC

NAS Score 3 (3-4) p=0.002 4 (3-4)

Frecuencia de EH y grado de esteatohepatitis en las biopsias basal y de seguimiento

Macías J et al. Hepatology 2012 (epub ahead of print).

n= 39 25 25 27 16 8 50 50 17

P<0.001 P=0.002 P=0.310

Macías J et al. Hepatology 2012 (epub ahead of print).

Progresión de la esteatosis en pacientes coinfectados por VIH/VHC: Relación con

tiempo de exposición al TAR.

TAR en el paciente coinfectado: Interacciones con interferón y ribavirina

• ddI: – Contraindicado.– Riesgo de toxicidad mitocondrial x5: pancreatitis, hiperlactatemia1

y descompensación en cirróticos2.• ZDV:

– No recomendado– Mayor riesgo de neutropenia y anemia3

• ABC: – Usar con precaucion– Reducción de la tasa de RVS4-5.

• EFV:– Usar con precaución.– Aumento de la frecuencia de síntomas neuropsiquiátricos

1. Moreno A, et al. Antivir Ther 2004; 9: 133-138. 2. Mauss S, et al. AIDS 2004; 18(13):F21-F25.3. Lo Re V, et al. AIDS Read 2004; 14: 555-571.4. Vispo Anivir Ther 2008: 13: 428-437.5. Mira JA, et al. JAC 2008; 62: 1365-1373 6. Quereda C, et al. JAIDS 2008; 49: 61-63.

Interacciones de los IPs frente al VHC y el TAR: Telaprevir.

Antirretrovirales Recomendación

Tenofovir* No se requiren ajustes de dosis.Se recomienda aumentar la supervisión clínica y analítica

Efavirenz* Requiere ajuste de dosis de TVRSe debe utilizar telaprevir 1.125 mg (3 comprimidos) cada 8 horas

Atazanavir/r* No se requiren ajustes de dosis.Vigilar hiperbilirrubinemia

Raltegravir** No se requiren ajustes de dosis.

Rilpivirina*** No se requiren ajustes de dosis.

Etravirina*** No se requiren ajustes de dosis ( 25% Cmin TVR).

Fosamprenavir/r*Lopinavir/r*Darunavir/r*

No se recomiendan

*van Heeswijk R. 18th CROI. Abstract 119. Boston. Marzo 2011.**van Heeswijk R, et al. 51st ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2011. Abst. 1738a.

***KP Hammond. 13th International HIV Clinical Pharmacology Workshop. Barcelona. April 2012..

Interacciones de los IPs frente al VHC y el TAR: Boceprevir.

Antirretrovirales Interacción

Tenofovir * No

Raltegravir** No

Efavirenz* Reducción concentraciones valle de boceprevir

Etravirina*** Reducción 29% concentraciones valle ETV

Atazanavir/r **** Reducción concentraciones valle de atazanavir

Lopinavir/r (LPV/r)****Darunavir (DRV/r)****

Reducción concentraciones valle de boceprevirReducción ABC LPV/r y DRV/r

*Kasserra C.. 18th CROI. Abstract 118. Boston. Marzo 2011**De Kanter C. 19th CROI. Abstract LB772. Seattle. Marzo 2012.

***KP Hammond. 13th International HIV Clinical Pharmacology Workshop. Barcelona. Abril 2012.****H Hulskotte. 19th CROI. Abstract LB771. Seattle. Marzo 2012.

Interacciones de Boceprevir y el TAR: Recomendaciones

Merck Dear doctor letter: 6-Feb-2012.FDA Safety Announcement. 8-Feb-2012.

EMA press release. 17-Feb-2012.

• ATV/r: En general no recomendado. La EMEA señala que se pueden considerar caso a caso si el paciente no tiene resistencias previas a TAR y la CV de VIH está suprimida.

• DRV/r, FPV/r, LPV/r: no recomendado.

• EFV: No recomendado.

• RAL: No se requiere ajuste de dosis.

• ETV: pendiente de establecer recomendaciones.

Interacciones entre el TAR y los nuevos DAA

Fármaco Información disponible

BI-201335 • Permitido uso de RAL, TDF, FTC, ABC, EFV, DRV/r, ATV/r, maraviroc

Inhibidores de la polimerasa NS5B(análogos de nucleósidos)

• Mericitabina: posibles interacciones con 3TC y FTC (implicaciones clínicas no conocidas y datos muy limitados)

Daclatasvir • No interacciones con TDF• Interacción manejable con ATV/r (30 mg

de DCT) y EFV (90 mg de DCT).• Permitidos en EC: ATV/r, LPV/r, DRV/r,

EFV, NVP, RPV, FTC, ABC, TDF, 3TC, RAL, T20 y MVC.

Simeprevir (TMC-435) • Niveles reducidos con EFV (no recomendado)

• No interacciones significativas con RPV, TDF, or RAL.

TAR en el paciente coinfectadoSumario

• Como en muchos más pacientes infectados por VIH, hay datos que soportan el inicio del TAR lo más precoz posible en los coinfectados por VHC.

• Debe darse preferencia a las drogas metabólicamente más benignas, con objeto de prevenir la estatosis y la NASH, que aceleran la progresión de la fibrosis.

• La elección de los constituyentes del TAR debe orientarse prioritariamente a hacia la compatibilidad con el tratamiento de la hepatitis C.

Tratamiento de la hepatitis C en el paciente coinfectado: genotipo 1.

Pat

ien

ts w

ith

SV

R (

%)

No ART EFV/TDF/FTC ATV/r/TDF/FTC Total

n/N =

5/7 11/16 12/15 28/38

T/PR PR

2/6 4/8 4/8 10/22

71

33

69

50

80

50

74

45

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

• ECR en fase 2

• N=60 pacientes naive

• Dos partes

A: No ART

B: TDF+FTC/3TC+EFV o ATV-r

• Brazos:

PR 48 s. + TVR 12 s.

PR 48 s. + PCB 12 s.

Dieterich. 19th CROI. Abstract 46. Seattle. Marzo 2012.

Telaprevir: Estudio 110

• Pruritus, headache, nausea, fever, depression more common among TVR recipients.

• Greater risk of mild to moderate rash events observed in TVR groups (34%) vs placebo (23%)– No severe rash in either arm.

• Greater frequency of grade 3 hemoglobin abnormalities (29% vs 23%), use of erythropoietin (8% vs 5%), blood transfusions (11% vs 5%) with TVR vs placebo, respectively

Efectos adversos de TVR en el coinfectado. Estudio 110.

Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.

Boceprevir en coinfectados con genotipo 1. Estudio P05411.

• ECR en fase 2

• N=98 pacientes naive

• Brazos:

PR 4 s + PRB 44 s.

PR 4 s + PRPCB 44s.

TAR no permitido: AZT,

ddI, d4T, ITINAN, IP no

potenciados.

% H

CV

RN

A U

nd

etec

tab

le

8.814.7

23.532.4 29.4 26.5

4.7

42.2

59.4

73.465.6

60.7

0

20

40

60

80

100

4 8 12 24 EOT SVR12

Treatment Week

PR B/PR

3/34 3/64 5/34 27/64 8/34 38/64 11/34 47/64 10/34 9/3442/64 37/61

Sulkowski. 19th CROI. Abstract 47. Seattle. Marzo 2012.

RVS semana 12.

Boceprevir en coinfectados. Estudio P05411.RVS-12 según régimen de IP el día 1

*Incluye saquinavir, fosamprenavir y tipranavir

PR B/PR

Atazanavir/r 8/13 (62%) 12/18 (67%)

Lopinavir/r 0/10 (0%) 10/15 (67%)

Darunavir/r 0/5 (0%) 8/12 (67%)

Otros IP/r* 0/3 (0%) 4/7 (57%)

Total 9/34 (26%) 37/61 (61%)

Sulkowski. 19th CROI. Abstract 47. Seattle. Marzo 2012.

La frecuencia de repuntes de viremia VIH no fue mayor en el grupo PR que en los pacientes que recibieron BOC.

• Overall and serious AE rates similar between arms– Anemia, pyrexia, asthenia, decrease appetite, diarrhea,

dysgeusia, vomiting, neutropenia more common among BOC recipients• Most cases of anemia and neutropenia mild (WHO

grade 1/2)

• More patients discontinued study because of toxicity in BOC vs placebo arm– BOC plus pegIFN/RBV: 20%– Placebo plus pegIFN/RBV: 9%

Efectos adversos de BOC en el coinfectado. Estudio P05411.

Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.

Tratamiento de la hepatitis C en el coinfectado: Actividad de nuevos fármacos frente a genotipos no 1

Fármaco Familia Genotipos activos

GS-7977 IP NS5B 2,3,4

BI-201335 IP NS3/4A 4

TMC-435 IP NS3/4A 4

MK-5172 IP NS3/4A 2,3,4

Daclatasvir I. NS5A 2,3,4

Alisporivir Ant. ciclofilina 2,3,4

• Genotipo 3: 19% de pacientes con infección activa*.– Perfil de RVS favorable,

independientemente de otros predictores.

– Si RVR, tratamiento 6 meses.

• Genotipo 4: 18% de pacientes con infección activa*.– Probabilidad de RVS

estrechamente dependiente del genotipo de IL28B.

Tratamiento de la hepatitis C en el coinfectado: Genotipos no 1

Probabilidad de RVS en GT4 según IL28B(análisis OT)**

%SVR

*Cifuentes C. Enf Infecc Microbiol Clin 2012; Epub ahead of print. **Mira JA. AIDS 2012 (en prensa)

Tratar

• Considerar en todos los pacientes

• Serán candidatos la mayoría de las recidivas, muchos naïve y algunos respondedores parciales y nulos.

• Dar preferencia a los pacientes urgentes (fibrosis avanzada, manifestaciones extrahepáticas, concepción, etc) y motivados.

• Pacientes poco adherentes

• Problemas de tolerabilidad a Peg-IFN/RBV.

• Muy malos predictores de respuesta (cirróticos respondedores nulos).

• Pacientes no motivados.

• Tratamiento no urgente.

• Interacciones de difícil manejo.

Diferir

Tratamiento de la hepatitis C en el coinfectado: ¿Diferir o tratar ya?