abordarea clinicĂ, paraclinicĂ Și · pdf filemononeuropatii - nervi cranieni neuropatia...
TRANSCRIPT
ABORDAREA CLINICĂ,
PARACLINICĂ ȘI TERAPEUTICĂ A
NEUROPATIEI DIABETICE
Dr. Tudor Dimitrie Lupescu
Spitalul Clinic de Urgență “Prof Dr Agrippa Ionescu”, București
Președinte ASNER - Societatea de Neurofiziologie Diagnostică din România
Vicepreședinte NEURODIAB
- Chișinău, 11 aprilie 2014 -
NEUROPATIA DIABETICĂ - problemă socială
• neurolog, diabetolog / endocrinolog, chirurg, recuperare, medic
de familie, etc.
Neuropatie - diferite forme
- evaluăm simptomele & semnele clinice → investigații
• Glicemie
• TTGO
• vit B12 TRATAMENT
CONȚINUT
• CLINICA NEUROPATIEI DIABETICE - FORME
CLINICE
• TESTE PARACLINICE
• PRINCIPII TERAPEUTICE
CONȚINUT
• CLINICA NEUROPATIEI DIABETICE - FORME CLINICE
• TESTE PARACLINICE
• PRINCIPII TERAPEUTICE
CLINICA
Mononeuropatii
Radiculoplexoneuropatii (DRPN) P.J.B. Dyck
Neuropatii generalizate
Neuropatia vegetativa
Neuropatia indusa de tratament
CONȚINUT
• CLINICA NEUROPATIEI DIABETICE - FORME CLINICE
• TESTE PARACLINICE
• PRINCIPII TERAPEUTICE
Scorul de Dizabilitate Neuropată modificat (SDN)
• Pragul de percepție a vibrației - diapazon 128 Hz la vârful halucelui
• Percepția temperaturii pe fața dorsală a piciorului
• Pinprick test: ascuțit / bont
• Reflex ahilian
PARACLINIC
• Glicemie
• TTGO
• Hb A1c - controlul in ultimele 3 luni microalbuminuria
Vitamina B12
Electroforeza & imunofixare proteine serice
Boli tes conjunctiv (Sjogren, lupus)
Infectie (hepatita C, HIV)
Examen electroneuromiografic
Electroneurografia Electromiografia
Studii de conducere motorie:
VCM
lat distala
A CMAP
Studii de conducere senzitiva:
VCS
A SNAP
Raspunsuri tardive:
unda F
reflex H
Examenul cu electrod - ac:
- activitatea spontana
- potentiale de unitate motorie
- recrutare
Testare senzitiva cantitativa (QST)
Laser Evoked Potentials
DEMIELINIZARE
DEGENERARE AXONALA
Studiu neurofiziologic al neuropatiei diabetice
(T. Lupescu - Congresul European de Neurofiziologie Clinica, Lyon 2000)
- 35 pacienti cu neuropatie diabetica - forma senzitiva distala, simetrica
- N tibial, peronier, sural (nervi lungi)
- latente distale motorii, VCM, VCS, latentele unda F & reflex H, indice H
2
- Indice H = 2 x [ h (cm) / H - M (msec)] N:102.3 ± 7.16
- alterare a parametrilor neurofiziologici fata de lotul martor
- modificarile sunt mai importante pentru latente unda F, reflex H, index H
- obiectivitate, cuantificare
- utila si cand alte forme de neuropatie sunt dominante clinic
- evaluare neurofiziologica a tuturor pacientilor cu neuropatie diabetica
Teste evaluare funcție vegetativă
* Ritmul cardiac de repaus - > 100/min - anormal
* Variabilitatea ritmului cardiac
* Rata de răspuns cardiac în ortostatism
* Răspunsul frecvenței cardiace la manevra Valsalva
* TA sistolică reactivă în ortostatism
* presiunea arterială diastolică la efort izometric
* intervalele QT / QTc la EKG (QT < 440 ms)
Intraepidermal nerve fiber density
Biopsie cutanată normală Biopsie cutanată - diabet Biopsie sural - diabet:
pierdere axoni subțiri & groși
CONȚINUT
• CLINICA NEUROPATIEI DIABETICE - FORME CLINICE
• TESTE PARACLINICE
• PRINCIPII TERAPEUTICE
TRATAMENT A. PATOGENIC
B. SIMPTOMATIC
A. TRATAMENTUL PATOGENIC
SCOP: încetinirea, stoparea, chiar reversibilitatea progresiei neuropatiei diabetice
1. Controlul optim al glicemiei
2. Abordarea factorilor de risc
3. Inhibitori de aldose-reductază
4. Benfotiamina
5. Acid alpha - lipoic
6. Alte opțiuni
1. CONTROLUL GLICEMIEI
Pacientii controlati dpv al glicemiei au complicatii neuropatice mai putine, mai ales
daca tratamentul (INSULINA) s-a introdus la debutul PSD.
DCCT: terapie insulinica agresiva (pompa / inj ≥ 3/zi) este mai eficienta decat
terapia conventionala in reducerea neuropatiei (neuropatie la 5%, respectiv 13%);
neuropatia s-a redus cu 64% in 5 ani;
- follow-up dupa 13-14 ani: neuropatia a crescut 9 → 25% Ins
17 → 35% conventional
Progresia disfuncției vegetative în primii 5 ani după diagnosticul diabetului, în
funcție de controlul glicemiei la pacienți cu DZ tip 1
Ziegler D., Roden M. Diabetic neuropathy: Nearnormoglycaemia prevents the
development of polyneuropathy, a 24-year prospective study from the
diagnosis of type 1 diabetes. 46th Annual Meeting of the EASD (European
Association for the Study of Diabetes) 19- 24 September, Stockholm, Sweden,
Diabetologia 2010 (Suppl 1).
Diabetul zaharat tip 2: controlul intensiv al
glicemiei nu împiedică progresia neuropatiei diabetice
Veterans Affairs
UKPDS
ADVANCE
ACCORD
VADT
HOME
TOTAL
Manifestari neuropatie diabetica
Trat intensiv Trat standard
4244/11558 4064/10144
Callaghan B.C. et al. Enhanced glucose control for preventing and treating
diabetic neuropathy. The Cochrane Library 13th June, 2012. Controlul intensiv al glicemiei în diabetul tip 1:
- previne semnificativ dezvoltarea neuropatiei clinice
- reduce anomaliile de conducere nervoasă & pragul de percepție a sensibilității
vibratorii
Controlul intensiv al glicemiei în diabetul tip 2:
- reduce incidența neuropatiei clinice, dar nesemnificativ statistic
- reduce semnificativ anomaliile de conducere nervoasă și de percepție a vibrației
Risc semnificativ crescut de episoade hipoglicemice
atât în DZ tip 1 cât și în DZ tip 2!
2. CONTROLUL FACTORILOR DE RISC
- BOLI CARDIOVASCULARE
- ALBUMINURIA
- HTA
- FUMATUL
- BMI
- TRIGLICERIDE
- COLESTEROL TOTAL
- LDL - COLESTEROL
3. INHIBITORI DE ALDOSE-REDUCTAZĂ
Glucoză
Glicoliza
Cale polioli
Glucozo-6-P ciclul Krebs
Sorbitol Fructoza
aldose
reductaza
sorbitol
DH-aza
- eficient în modele animale
- ineficient în studii clinice
- studii clinice faza III: fidarestat & ranirestat
- Epalrestat
4. BENFOTIAMINĂ
Tiamina - esențială în menținerea integrității proceselor celulare
Forma activă - tiamin-difosfat: cofactor pentru enzime implicate în sinteza unor
neurotransmițători, antioxidante, acizi nucleici & metabolismul glucozei
- Benfotiamina = derivat S-acyl tiamină, cu biodisponibilitate↑
- doze utilizate: 150 - 450 mg/zi p.o, până la 900mg/zi - 3 luni
Stracke et al (1996): studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat la 24 pacienți
cu neuropatie diabetică, 12 săptămâni, combinație benfotiamina (40 mg),
piridoxină hcl (90 mg), ciancobalamină (0,25 mg) => ameliorare VC nerv peronier,
tendință de ameliorare a pragului de percepție vibratorie
- ameliorează durerea
5. Acid alpha-lipoic
Stressul oxidativ, protecția antioxidantă alterată, inflamația tisulară subclinică - factori
decisivi în patogenia ND
Fluxul sanguin endoneural scade ca urmare a acestor modificări.
ALA previne sau diminuează ND prin efecte multiple antioxidante & antiinflamatorii,
restaurând fluxul sanguin; în plus, crește captarea & utilizarea glucozei
- singurul antioxidant lipo- & hidrosolubil;
- după captare în celule & țesuturi, este redus la acid dihidrolipoic (DHLA)
- ALA & DHLA -acționează în mitocondrii - îndepărtare radicali liberi oxigen
- DHLA - regenerare antioxidanți endogeni (vit C & E), ↑glutation intracelular.
- efecte pe durerea neuropată - după 3-5 săptămâni - prin modularea selectivă a
canalelor neuronale de Ca tip T
- siguranță
- i.v. / oral
Meta-analiza studii ALA (ALADIN, ORPIL, SYDNEY, SYDNEY2)
- ameliorare importantă (50%)scor TSS în toate studiile
- doze > 600 mg nu s-au dovedit mai utile, dar au adus efecte secundare
Mononeuropatii - nervi cranieni
Neuropatia vegetativă cardiovasculară (DEKAN - Germania): ↑ variabilitatea
frecvenței cardiace; ↓ amețeli posturale, sincopă
Concluzii studii ALA
1. PEV 3 săpt, 600 mg/zi - efect favorabil asupra simptomelor subiective ale
neuropatiei (dureri, parestezii); scade deficitul neuropatc.
2. Trat oral pe termen scurt (5 săpt) - scade durerea & alte manifestări ale
neuropatiei diabetice; scade severitatea leziunilor neuropatice
3. Trat oral 2 ani: ↑ VC fibre motorii & senzitive la membrele inferioare; trat oral pe
termen lung 4 ani - ameliorează leziunile neuropatice
4. Trat oral 4 luni ameliorează simptomele și ↓anomaliile legate de neuropatia
vegetativă cardiacă
5. Profil de siguranță doză zilnică unică 600 mg/zi (i.v., oral)
6. ALA 1800 mg/zi - bine tolerat în 3 prize, 6 luni.
Acid alpha lipoic în practică
- polineuropatia avansată: inițial 600 mg/zi i.v. 5 - 15 zile → oral 600 mg/zi
- dacă nu se poate începe injectabil, 2-3 x 600 mg/zi
- 30-60 min înainte / 120 min după masă
6. Alte opțiuni
- Actovegin
- NGF
- VEGF
- Acetyl-L-carnitine
- Isosorbiddinitrat
- Inhibitori enzima de conversie (lisinopril, trandolapril)
PNSD (polineuropatia simetrica distala) - 1/3 - 1/2
pacienti
risc neuropatie dureroasa DZ 2 > DZ 1 (Abbott CA et al, 2011; Ziegler D et al, 2009; Tesfaye S et al, 2012)
- durere:16-26% diabetici (Vinik A et al, 2010)
- tulburari de somn, anxietate, depresie
=> scadere a randamentului fizic & psihosocial
- fibrele subtiri
A. TRATAMENTUL SIMPTOMATIC
Tratament de prima linie - inhibitor recaptare serotonina &
norepinefrina
- anticonvulsivant
- antidepresiv triciclic
Duloxetine
Pregabaline
Amitriptiline
⬇
SWITCH
opioizi / opiozi-like
⬇
Tramadol
Selectia medicatiei:
- individuala,
- varsta,
- comorbiditati,
- functie hepatica, renala,
- contraindicatii,
- interactiuni medicamentoase,
- cost
Duloxetine & Pregabaline: medicamente aprobate pt
tratamentul polineuropatiei simetrice distale (FDA,
EAM)
Duloxetine
- inhibitor al recaptarii de norepinefrina & serotonina => ↑niv
NT in structurile spinale ce inhiba transmiterea semnalelor
algice
- 60 - 120 mg/zi
- studii clinice randomizat
- beneficiu la 1 sapt.
- open label extension: eficace si sigur
(Goldstein et al. Pain 116:109-118, 2005)
Duloxetine - efecte adverse
- greata
- somnolenta
- ameteli
- constipatie
- uscaciunea gurii
- hiperhidroza
- inapetenta
- slabiciune
Pregabalin - modulator subunitati α2-δ canale Ca => moduleaza
traficul veziculelor sinaptice => ↓exocitoza
neurotransmitatorilor din neuronii presinaptici
Hexcitabili
- absorbtie rapida, farmacocinetica liniara
- Rosenstock et al (2004): PGB 300 mg/zi, 8 sapt,
146 pn:
1.↓ rapida & semnificativa a durerii cr moderat-severe
2. + somn, QoL, anxietate
- 150 mg - 600 mg/zi
- start low, go slow;
- ef sec: ameteala, somnolenta, edeme periferice, ↑G
Duloxetine & Pregabaline
“COMBO-DN” - studiu multicentric dublu-orb, la pacienti care
nu raspund la doze standard duloxetine sau pregabaline -
combinatia e eficienta, sigura, bine tolerata. Tesfaye S, et al. Pain, 2013
Monoterapie in doze standard: ameliorare substantiala a
durerii la 40% pacienti (Davies M et al, 2006; Vinik A et al, 2010)
Gabapentin
- studiu multicentric randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat
- gabapentin → 3600 mg/zi
- Scorul mediu zilnic al durerii : 6.4 → 3.9 (placebo: 6.5
→5.1)
- Ef adverse: somnolenta, ameteli (Backonja M et al. JAMA 1998, 280(21): 1831-1836)
- acelasi mecanism de actiune cu PGB, dar afinitate de 6
ori mai mica pt receptori;
Antidepresive triciclice
- eficacitate stabilita in studii clinice placebo-controlate
- efect analgezic independent de efectul asupra dispozitiei
- “start low, go slow” - doze: 50 - 150 mg/zi
- efectul analgezic debuteaza la 1 saptamana, si e maxim la 3
sapt. - de evitat / atentie - antecedente: IM, glaucom,
retentie urinara, neuropatie vegetativa,
varstnici (risc de cadere)
“Our kids will never know the link between these
objects”
Tramadol
- inhibitor slab de recaptare norepinefrina & serotonina
- agonist opioid slab
- doza optima 250 mg/zi
- de evitat la pacienti cu crize, adictii
SSRI - Paroxetine - studii clinice controlate: efect semnificativ dar
modest comparativ cu placebo
- Venlafaxine
- Citalolpram - studii clinice controlate: efect putin superior
placebo
- Fluoxetine - ineficient
Anticonvulsivante
Vechi
Carbamazepina
Acid valproic
Fenitoin
Clonazepam
Fenobarbital
Noi
Gabapentin
Pregabalin
Lamotrigine
Lacosmide
Levetiracetam
Oxcarbazepine
Tiagabine
Topiramat
Zonisamide
Topiramat
- 3 studii multicentrice randomizate placebo-controlate negative
in ND
- 1 studiu multicentric randomizat - 323 pc - ef +
- initiere 25-50 mg/zi
- doza de intretinere 100 - 200 mg/zi
- Ef adverse: ataxie, ef cognitive, ameteli, scadere ponderala,
litiaza renala
Raskin P, et al. Neurology, 2004; 63(5):865-73.
Thienel U, et al. Acta Neurol Scand, 2005; 110(4):221-31.
Capsaicina
- 4 studii - 299 pacienti
- efect semnificativ in neuropatia diabetica
- !!!
- ↓durerea & ↑ QoL (Mason et al, 2004)
- se leaga de subtip 1 rec vanilloid → stim selectiva fibre C
nociceptive → depletie substanta P → pierdere selectiva fibre
subtiri;
Patch-uri cu lidocaina
- evaluat in PNSD
Gel clonidina
-↓ semnificativa a durerii de picior in studiu randomizat dublu-orb
controlat 179 pn (Campbell et al, Pain, 2012)
Toxina botulinica tip A intradermic (Yuan RY et al, 2009)
TRATAMENT TOPIC
Masuri non-farmaceutice
- psihoterapie
- imersie in apa rece
- acupunctura
- stimulare nervoasa electrica transcutanata
- stimulare muschi
Concluzii tratament simptomatic
1. Important de diagnosticat ND - durerea => initiere tratament
2. Tratamentul durerii + QoL, somn, anxietate
3. La medicamente cu eficacitate similara, se prefera cele cu
un profil de siguranta mai mare 4. Medicament- doza bazata pe echilibru eficacitate / efecte
adverse 5. Doza minima eficienta
6. Ineficienta medicamentului - stabilita dupa 2-4 sapt de
tratament in doza adecvata
7. Combinatii analgezice
Tratamentul mononeuropatiilor
- Sindrom de tunel carpian
- Neuropatia ulnară prin compresiune la nivelul cotului
- Neuropatia fibulară prin compresie la capul fibulei