académie nationale de pharmacie · 2019. 10. 2. · « aluminium et vaccins ». rapport du haut...

Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 1

Acadeacutemie nationale de Pharmacie

RAPPORT

de lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie

laquo Les adjuvants aluminiques

le point en 2016 raquo

Rapport adopteacute par le Conseil de lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie le 14 mars 2016

Les auteurs deacuteclarent ne pas avoir de conflits drsquointeacuterecircts en relation avec ce rapport


SOMMAIRE

ABREacuteVIATIONS 4

INTRODUCTION 5

1 APPROCHE MEacuteTHODOLOGIQUE 5

2 ANALYSE DES RAPPORTS ANTEacuteRIEURS 7

3 ALUMINIUM 10

31 PHARMACOCINEacuteTIQUE 10

311 Absorption 10

312 Distribution 10

313 Eacutelimination 11

32 TOXICOLOGIE 11

321 Toxiciteacute aigueuml chez lrsquoHomme 11

322 Toxiciteacute chronique chez lrsquoHomme 12

323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence 12

4 ADJUVANTS ALUMINIQUES 14

41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM 14


43 TOLEacuteRANCE 16

44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS 16

45 COMMENTAIRES 17

5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE 19

51 INTRODUCTION 19

52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE 19

521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages 19

522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries 20

523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries 22

524 Regroupement nosologique 23

525 Association agrave drsquoautres maladies 24

53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS

ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE 25

531 Cas isoleacutes 25

532 Seacuteries de cas 25


54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT 25

55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE 26

551 Donneacutees de pharmacovigilance 26

552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie 28

56 COMMENTAIRES LA MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES EN 2016 29

6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES 32

61 INTRODUCTION 32

62 DONNEacuteES REacuteCENTES 32

63 DISCUSSION 32

CONCLUSION 35

COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL 37

BIBLIOGRAPHIE 38

ANNEXE - (BREgraveVE) HISTOIRE DE LrsquoALUMINIUM ADJUVANT VACCINAL 43


ABREacuteVIATIONS

Anm Acadeacutemie nationale de meacutedecine

Afssaps Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute

ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute

ASIA auto-immuneinflammatory syndrome induced by adjuvants

BHE barriegravere heacutemato-enceacutephalique

CCL chemokine (C-C motif) ligand

CDC Centers for Disease Control and Prevention

Cmax concentration maximale

CRPV Centre reacutegional de pharmacovigilance

CTV Comiteacute technique des vaccinations

E3M Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages

FDA Food and Drug Administration

GERMMAD Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires

HCSP Haut Conseil de la Santeacute Publique

i-reivac innovative clinical research network in vaccinology

ID intradermique

IM intramusculaire

InVS Institut de Veille Sanitaire

IRC insuffisance reacutenale chronique

IV intraveineux

MCP-1 monocyte chemotactic protein-1

MFM myofasciite agrave macrophages

MIP-1 macrophage inflammatory protein-1alpha

MRL minimal risk level

NK natural killer

OMS Organisation mondiale de la Santeacute

OPECST Office Parlementaire drsquoEacutevaluation des Choix Scientifiques et Technologiques

PV pharmacovigilance

REVAHB Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B

SC sous-cutaneacute

SFC syndrome de fatigue chronique

SPECT single photon emission computed tomography

VIH virus de lrsquoimmunodeacuteficience humaine

VTR valeur toxicologique de reacutefeacuterence


INTRODUCTION

La vaccination acte individuel de protection pour un beacuteneacutefice eacutepideacutemiologique collectif a permis le

recul voire la disparition de maladies infectieuses dont les conseacutequences sont dramatiques tout

particuliegraverement dans les pays non industrialiseacutes Cependant on assiste aujourdrsquohui en France agrave une

baisse de confiance de la population relayeacutee par les meacutedias vis-agrave-vis de la politique vaccinale Bien

plus lutiliteacute de certains vaccins et la seacutecuriteacute des vaccins en geacuteneacuteral mais plus particuliegraverement des

vaccins agrave adjuvants aluminiques sont remises en question par une partie de la population et du corps

meacutedical Cette situation agrave lrsquoorigine de deacutebats rapports et publications contradictoires est lieacutee agrave la

description drsquoune leacutesion histologique post-vaccinale appeleacutee myofasciite agrave macrophages (MFM)

associeacutee agrave des manifestations cliniques

Crsquoest pourquoi lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie a mis en place un groupe de travail pour reacute-

analyser avec rigueur et objectiviteacute le rapport beacuteneacuteficerisque des vaccins contenant un adjuvant

aluminique en se fondant sur des eacuteleacutements scientifiques fournis par les eacutetudes reacutecentes

Apregraves un rappel des connaissances actuelles sur lrsquoaluminium et les adjuvants aluminiques seront

preacutesenteacutees les donneacutees reacutecentes obtenues par les eacutetudes cliniques et les donneacutees actualiseacutees de

pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie ainsi que par les eacutetudes expeacuterimentales

1 APPROCHE MEacuteTHODOLOGIQUE

Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des adjuvants aluminiques preacutesenteacutee repose sur une analyse

rigoureuse aussi exhaustive que possible des travaux publieacutes et des deacutebats sur le sujet depuis 2000

ainsi que sur lrsquoaudition de personnaliteacutes ayant des compeacutetences et une expeacuterience susceptibles

drsquoapporter un eacuteclairage scientifique multidisciplinaire (physiologistes pharmacologues toxicologues

galeacutenistes pharmaco-eacutepideacutemiologistes immunologistes cliniciens)

Les points essentiels seront preacutesenteacutes et commenteacutes ce qui nous conduira agrave soulever des interrogations

et agrave eacutemettre des propositions

Les principaux rapports anteacuterieurs ayant servi de base de travail preacutesenteacutes par ordre chronologique

sont (cf sect 2)

Workshop on Aluminum in vaccines Porto Rico 11-12 May 2000

laquo Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 raquo Rapport de lrsquoAcadeacutemie nationale de

meacutedecine 26 juin 2012

laquo Aluminium et vaccins raquo Rapport du Haut Conseil de la santeacute publique 11 juillet 2013

laquo Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee raquo OPECST 22 mai 2014

La participation agrave des deacutebats et agrave des journeacutees sur les vaccins ou sur la myofasciite agrave macrophages en

2015 a permis de compleacuteter ces rapports

27 mars 2015 5egraveme Journeacutee scientifique du Centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires

Garches-Necker-Mondor Hendaye syndrome de fatigue chronique et myofasciite agrave

macrophages (participation en tant qursquoauditeur Liliane Grangeot-Keros)

10 avril 2015 9egraveme Journeacutee du i-reivac (innovative clinical research network in vaccinology)

Feacutedeacuteration hospitaliegravere de France Paris (participation en tant qursquoauditeur Veacuteronique

Lamarque-Garnier)

23 juin 2015 seacuteminaire de Guillemette CREacutePEAUX (INSERM U955 E10 Universiteacute Paris Est)

laquo Approches expeacuterimentales de lrsquoeacutetude du potentiel toxique des adjuvants aluminiques raquo inviteacutee

par Monique CAPRON INSERM U995 Lille Inflammation Research International Center

(LIRIC)


Des personnaliteacutes reconnues ont eacuteteacute inviteacutees agrave preacutesenter leurs travaux leur expeacuterience et leur opinion

devant le groupe de travail Ont eacuteteacute eacutecouteacutees successivement aussi bien celles qui alertent depuis plus

de 15 ans sur la toxiciteacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant des vaccins que celles qui se posent

des questions et celles qui concluent agrave lrsquoabsence de risque

Romain GHERARDI Professeur de neurologie et pathologie Praticien hospitalier Centre Expert

de Pathologie Neuromusculaire Directeur de lrsquoUniteacute INSERM U955 E10 Institut Mondor de

recherche biomeacutedicale Universiteacute Paris-Est Creacuteteil

Nicolas FERRY Directeur des Produits de theacuterapies innovantes produits issus du corps humain

et vaccins Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (ANSM)

Nathalie GARCcedilON ancien Vice-Preacutesident Vice-Directeur du Global vaccine center for

adjuvants and technology innovation de GSK Biologicals Bruxelles Directeur exeacutecutif et

Directeur scientifique de BIOASTER Lyon

Patrick COUVREUR Professeur agrave lrsquoInstitut Galien Paris-Sud CNRS UMR 8612 chef de

lrsquoeacutequipe laquo Nanomeacutedicaments pour le traitement de maladies graves raquo

Anne CASTOT ancien Directeur de la gestion des risques et de lrsquoinformation sur le meacutedicament

Afssaps

Franccedilois-Jeacuterocircme AUTHIER Professeur de neurologie Praticien hospitalier Centre de reacutefeacuterence

des maladies neuromusculaires UFR de Meacutedecine CHU Henri Mondor Creacuteteil

Didier LAMBERT Preacutesident de lrsquoassociation E3M - Entraide aux malades de MFM

Antoine PARIENTE Professeur de Pharmacologie meacutedicale Praticien hospitalier Uniteacute

INSERM 1219 (ex 657) eacutequipe laquo Pharmaco-eacutepideacutemiologie raquo Universiteacute de Bordeaux

Eacutelisabeth SAUZEAT Directeur adjoint Process Excellence Sanofi-Pasteur


2 ANALYSE DES RAPPORTS ANTEacuteRIEURS

- Lrsquoatelier laquo Aluminum in vaccines raquo patronneacute par le National Vaccine Program Office srsquoest

tenu agrave San Juan de Porto Rico les 11 et 12 mai 2000 Il a reacuteuni des experts en vaccinologie

pathologie rhumatologie et autres domaines inteacuteresseacutes par lrsquoaluminium des vaccins Il srsquoest

deacuterouleacute en trois sessions [1] La premiegravere session a eacuteteacute consacreacutee aux aspects fondamentaux des

adjuvants immunologiques plus particuliegraverement des adjuvants aluminiques (Tableau 1)

Tableau 1 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes comme adjuvants dans les vaccins commercialiseacutes

en France

Deacutenomination Formule

chimique Forme

oxyde drsquoaluminium

alumine Al2O3 poudre cristalline

hydroxyde drsquoaluminium

oxyde drsquoaluminium hydrateacute

alumine hydrateacutee

Al(OH)3 solide cristalliseacute (forme tri-hydrateacutee)

ou poudre amorphe

oxyhydroxyde drsquoaluminium AlO(OH) solide cristalliseacute (forme mono-hydrateacutee)

ou poudre amorphe

phosphate drsquoaluminium AlPO4 poudre amorphe

sulfate drsquohydroxyphosphate

drsquoaluminium AlH2O8PS poudre amorphe

Il a eacuteteacute preacuteciseacute que leur efficaciteacute deacutependait non seulement de leur point isoeacutelectrique et de leurs

proprieacuteteacutes physico-chimiques mais eacutegalement des caracteacuteristiques des antigegravenes vaccinaux Il a

eacuteteacute mentionneacute que diverses reacuteactions vaccinales laquo essentiellement mineures raquo ont eacuteteacute rapporteacutees

avec les vaccins contenant de lrsquoaluminium Il srsquoagissait en geacuteneacuteral de reacuteactions locales telles

qursquoeacuterythegraveme nodule sous-cutaneacute abcegraves steacuterile granulome inflammatoire et hypersensibiliteacute de

contact mais dont la freacutequence eacutetait trop faible pour susciter alors un inteacuterecirct

Au cours de la deuxiegraveme session la pharmacologie des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium a eacuteteacute deacutetailleacutee Il a

eacuteteacute montreacute que la quantiteacute drsquoaluminium deacutelivreacutee par les vaccins est tregraves faible par rapport agrave

lrsquoexposition journaliegravere agrave lrsquoaluminium par la nourriture et les meacutedicaments (les laquo anti-acides raquo par

exemple) qui est de lrsquoordre de 10 agrave 15 mg Agrave cette eacutepoque la dose orale de risque minimal

ou minimal risk level (MRL) calculeacutee avait eacuteteacute estimeacutee agrave environ 2 mgkg drsquoaluminium par

jour mais sans donneacutee compareacutee pour lrsquoaluminium injecteacute

Enfin la troisiegraveme session a eacuteteacute une discussion sur la MFM alors deacutefinie comme une entiteacute

histologique et les associations cliniques possibles

Il a eacuteteacute conclu qursquoavec une expeacuterience de plus de 70 ans lrsquoutilisation des deacuteriveacutes de

lrsquoaluminium comme adjuvants des vaccins est sucircre et efficace mais qursquoelle soulegraveve quelques

interrogations sur la pharmacologie et les effets indeacutesirables

- rapport du 26 juin 2012 laquo Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 raquo lrsquoAcadeacutemie

nationale de meacutedecine (Anm) a porteacute sa reacuteflexion sur les adjuvants aluminiques [2] Elle a

rappeleacute que lrsquohydroxyde drsquoaluminium forme des agreacutegats dont la dissolution nrsquoest possible qursquoagrave

pH 2 ce qui nrsquoest pas un pH physiologique il est donc peu probable que cet adjuvant aluminique

libegravere des nanoparticules drsquoaluminium Lrsquoaluminium nrsquoest pas un eacuteleacutement mineacuteral de lrsquoorganisme

humain il est drsquoorigine exogegravene et provient principalement des aliments de lrsquoeau de


consommation parfois drsquoune exposition accidentelle ou professionnelle de meacutedicaments

drsquoonguents et de vaccins contenant un adjuvant aluminique Des valeurs toxicologiques de

reacutefeacuterence (VTR) ont eacuteteacute eacutetablies pour lrsquoaluminium Pour lrsquoalimentation orale lrsquoAgence des

substances toxiques du Centers for Disease Control and Prevention (CDC) drsquoAtlanta a eacutetabli un

MRL pour lrsquoaluminium qui tient compte essentiellement du risque de neurotoxiciteacute en 2010 il a

eacuteteacute fixeacute agrave 1 mgkgjour Des travaux expeacuterimentaux sur le devenir dans lrsquoorganisme de

lrsquoaluminium ingeacutereacute ou inoculeacute ont abouti agrave fixer la limite drsquoaluminium meacutetal par dose

vaccinale agrave 085 mg La dose drsquoaluminium preacutesente dans les vaccins du calendrier vaccinal en

France est toujours infeacuterieure agrave ce seuil

LrsquoAnm conclut que les eacutetudes reacutealiseacutees agrave ce jour ne fournissent aucune preuve de toxiciteacute

neurologique imputable agrave lrsquoaluminium de lrsquoalimentation ou des vaccins

- Dans son rapport laquo Aluminium et vaccins raquo du 11 juillet 2013 le Haut Conseil de la santeacute

publique (HCSP) estime que les donneacutees scientifiques disponibles agrave ce jour ne permettent pas de

remettre en cause la seacutecuriteacute des vaccins contenant de lrsquoaluminium au regard de leur rapport

beacuteneacuteficerisque [3] Il recommande la poursuite des vaccinations conformeacutement au calendrier

vaccinal en vigueur en France Il met en garde contre les conseacutequences en matiegravere de

reacuteapparition de maladies infectieuses que pourrait avoir une baisse de la couverture vaccinale

reacutesultant drsquoune remise en cause des vaccins contenant de lrsquoaluminium en lrsquoabsence de

justification scientifique Le HCSP encourage la poursuite des recherches visant agrave eacutevaluer la

seacutecuriteacute des adjuvants disponibles ou en deacuteveloppement Par ailleurs il insiste sur le fait que la

symptomatologie des manifestations systeacutemiques de la MFM a varieacute au cours du temps Il

preacutecise que les patients de la cohorte franccedilaise de MFM rapporteacutee dans les publications sont tregraves

laquo disparates raquo ce qui risque drsquointroduire un biais important de confusion et un biais de

recrutement des patients Il preacutecise eacutegalement que la toxiciteacute ceacutereacutebrale de lrsquoaluminium agrave fortes

doses est un fait connu mais qursquoelle est responsable de manifestations cliniques qui sont

distinctes de celles deacutecrites comme associeacutees agrave la MFM (cf sect 521) Lrsquoexistence de facteurs

geacuteneacutetiques pouvant favoriser lrsquoeacutelimination plus rapide de lrsquoaluminium des muscles ou le transport

de lrsquoaluminium dans le cerveau nrsquoest pas deacutemontreacutee Enfin et surtout la symptomatologie deacutecrite

chez les patients de la cohorte concerne essentiellement des adultes exposeacutes dans les dix anneacutees

anteacuterieures agrave un nombre eacuteleveacute de doses vaccinales contenant de lrsquoaluminium Elle nrsquoest

qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants et les nourrissons populations les plus

exposeacutees agrave lrsquoaluminium par la vaccination en particulier dans les pays (Eacutetats-Unis par

exemple) qui ont ou ont eu des scheacutemas vaccinaux comportant un plus grand nombre

drsquoinjections

Dans ce rapport il est noteacute qursquoil faudrait preacuteciser les critegraveres drsquoinclusion des patients dans les

cohortes et que la description des troubles cognitifs associeacutes agrave la MFM semble entacheacutee de biais

importants Lrsquoargumentation dite du laquo cheval de Troie raquo construite autour de lrsquohypothegravese de la

peacuteneacutetration de monocytesmacrophages chargeacutes drsquoaluminium agrave travers la barriegravere heacutemato-

enceacutephalique soutenue encore reacutecemment par GHERARDI peut-elle srsquoappliquer agrave lrsquoaluminium des

vaccins [4] De plus rien nrsquoest deacutemontreacute en ce qui concerne le lien entre vaccination et

manifestations cliniques


Dans ce rapport de nombreuses autres questions sont souleveacutees notamment

Quelle est la persistance des leacutesions et apregraves quel deacutelai lrsquoaluminium est-il absorbeacute La

persistance de ces leacutesions au-delagrave drsquoun certain deacutelai preacutesente-t-elle un caractegravere

pathologique

Existe-t-il des preacutedispositions geacuteneacutetiques pour deacutevelopper une MFM

Comment se fait-il que ce problegraveme reste essentiellement franccedilais Seuls quelques cas

disparates sont rapporteacutes dans la litteacuterature internationale

- LrsquoOffice Parlementaire drsquoEacutevaluation des Choix Scientifiques et Technologiques (OPECST)

a organiseacute une journeacutee consacreacutee aux adjuvants vaccinaux le 22 mai 2014 sous la forme drsquoune

audition publique [5] Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque reacutepond agrave la neacutecessiteacute de prouver un

lien direct de causaliteacute entre ces adjuvants et certaines pathologies telles que la MFM Les

principales recommandations eacutemises agrave la fin de la journeacutee ont eacuteteacute

mieux deacutefinir les caractegraveres cliniques de la MFM

mener des eacutetudes eacutepideacutemiologiques pour pouvoir affirmer une causaliteacute ou non lieacutee agrave

lrsquoadministration de vaccins

ameacuteliorer le diagnostic de la MFM et le systegraveme drsquoalerte pour cette pathologie

demander une expertise indeacutependante

intensifier la recherche sur les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium

eacuteviter une remise en cause du bienfait eacutevident des vaccinations en santeacute publique et

individuelle


3 ALUMINIUM

Les principales sources quotidiennes daluminium sont lrsquoair les locaux professionnels lrsquoeau de

boisson les aliments les colorants et les conservateurs les anti-transpirants Lrsquoapport alimentaire

journalier chez lrsquoadulte est estimeacute entre 25 et 13 mg les apports totaux non professionnels sont

eacutevalueacutes entre 3 et 15 mg

31 PHARMACOCINEacuteTIQUE

311 Absorption [6-9]

Par exposition externe lrsquoaluminium est absorbeacute par les voies pulmonaire (lt 3 ) digestive (lt 1 )

et cutaneacutee (001 ) Si labsorption par voie cutaneacutee est neacutegligeable chez ladulte elle peut ecirctre

importante chez le nouveau-neacute Labsorption par voie intramusculaire (IM) ou intrarachidienne (IR)

est tregraves importante Pour prendre en compte les diffeacuterentes voies drsquoabsorption de lrsquoaluminium

- lapport maximal alimentaire recommandeacute par lrsquoOrganisation mondiale de la Santeacute (OMS) en

2004 (Directives de qualiteacute pour lrsquoeau de boisson) et la Food and Drug Administration (FDA)

aux Eacutetats-Unis est de 1 mgkgjour La France suit cette recommandation Par ailleurs la teneur

limite dans leau potable en France est de 200 microgL (Deacutecret ndeg 2001-1220 du 20 deacutecembre

2001 relatif aux eaux destineacutees agrave la consommation humaine agrave lrsquoexclusion des eaux mineacuterales agrave la

suite de la Directive 9883CE du Conseil du 3 novembre 1998)

- la recommandation franccedilaise est de ne pas deacutepasser 06 dans les produits cosmeacutetiques (anti-

transpirants et deacuteodorants) et les solutions agrave usage cutaneacute [8]

- la concentration des soluteacutes agrave usage parenteacuteral doit ecirctre infeacuterieure agrave 25 microgL La teneur

maximale autoriseacutee dans les eaux de dialyse en France est de 10 microgL [6]

312 Distribution

Laluminium est distribueacute dans tous les tissus et stockeacute principalement au niveau des os (50 ) du

foie (23 ) et des poumons (23 ) une faible quantiteacute saccumule dans le cerveau au niveau du

systegraveme immunitaire et du systegraveme heacutematopoiumleacutetique (4 ) Dans le plasma laluminium est

veacutehiculeacute agrave 90 lieacute agrave une proteacuteine de transport la transferrine [3]

Chez lrsquoinsuffisant reacutenal chronique lrsquoaluminium srsquoaccumule dans les os et le cerveau [3]

Lrsquoaluminium traverse la barriegravere heacutemato-enceacutephalique (BHE) par deux meacutecanismes qui sont

identiques chez le rongeur et chez lrsquoHomme drsquoune part endocytose gracircce au reacutecepteur de la

transferrine qui est exprimeacute au niveau de la BHE et drsquoautre part transport actif agrave partir du plasma

Dans le cerveau lrsquoaluminium se complexe alors aux ions citrate ou agrave lrsquoacide L-glutamique Dans

les conditions physiologiques le passage intraceacutereacutebral daluminium est faible chez le rat il ne

repreacutesente que 0001 agrave 0005 par gramme de tissu ceacutereacutebral quelle que soit la voie

dadministration ou la forme chimique [10]

Les concentrations tissulaires meacutedianes daluminium mesureacutees chez des sujets sains non exposeacutes

aux meacutetaux et sans traitement meacutedical agrave base de meacutetal ou doligo-eacuteleacutements exprimeacutees en poids

frais sont les suivantes [11]

poumon = 470 ngg (130-1570)

cerveau = 190 ngg (20-400)

foie = 150 ngg (50-280)

cœur = 100 ngg (50-240)

muscle = 80 ngg (40-250)

rein = 60 ngg (20-130)


313 Eacutelimination

En cas drsquoexposition modeacutereacutee laluminium absorbeacute est eacutelimineacute agrave 80 par voie reacutenale de faccedilon

lente comme en attestent les cas humains dintoxication Il est malgreacute tout assez facilement

mobiliseacute agrave partir des tissus [10]

Dans les expositions importantes le meacutetal saccumule dans plusieurs compartiments osseux de

stockage dont la cineacutetique deacutelimination est lente ou tregraves lente en fonction des secteurs osseux Agrave

larrecirct de lexposition leacutelimination est particuliegraverement lente en cas de reacutetention osseuse Selon

lexposition elle seffectue sur un mode pouvant ecirctre triphasique [7]

premiegravere phase sanguine demi-vie = 8 heures

deuxiegraveme phase tissulaire demi-vie = plusieurs semaines

troisiegraveme phase osseuse demi-vie supeacuterieure agrave un an (eacutelimination totale apregraves

plusieurs anneacutees) en raison de la seacutequestration osseuse

32 TOXICOLOGIE

La neurotoxiciteacute de laluminium est toujours correacuteleacutee agrave laccumulation mesurable du meacutetal dans le

cerveau lieacutee agrave des deacutepocircts importants du meacutetal [12 13] Les principaux effets neurotoxiques de

lrsquoaluminium sont une atteinte de la meacutemoire de la cognition et du controcircle psychomoteur [14]

La neurotoxiciteacute peut conduire au deacutecegraves comme cela a eacuteteacute montreacute degraves 1976 chez des sujets

insuffisants reacutenaux chroniques heacutemodialyseacutes [13 15] Agrave ce jour aucun cas de neurotoxiciteacute lieacutee agrave

lingestion drsquoaluminium au cours de traitements agrave base de deacuteriveacutes de laluminium ou lors drsquoune

ingestion massive accidentelle na eacuteteacute rapporteacute chez lHomme en lrsquoabsence drsquoinsuffisance reacutenale

En revanche en cas datteinte reacutenale une accumulation importante drsquoaluminium peut conduire agrave

une enceacutephalopathie progressivement mortelle accompagneacutee principalement de troubles du

langage de leacutequilibre et de la coordination de troubles cognitifs de myoclonies et de convulsions

En milieu industriel (notamment eacutelectromeacutetallurgie de lrsquoaluminium soudage et oxycoupage de

lrsquoaluminium ou drsquoalliages agrave base drsquoaluminium) des intoxications isoleacutees accompagneacutees de signes

de neurotoxiciteacute ont eacuteteacute rapporteacutees apregraves lrsquoinhalation drsquoaluminium Ainsi de 1921 agrave 1999 29 cas

drsquoenceacutephalopathie observeacutes chez des travailleurs exposeacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute publieacutes [6]

Chez le preacutematureacute sans troubles neuromoteurs lindex de BAYLEY (score mesurant le

deacuteveloppement mental) est diminueacute significativement en cas de nutrition parenteacuterale prolongeacutee

avec une solution contenant de laluminium (45 microgkgjour) comparativement agrave une solution sans

aluminium (4 agrave 5 microgkgjour) en raison dune eacutelimination reacutenale reacuteduite (valeurs respectives de

92 plusmn 20 et 102 plusmn 17 p = 002) [16]

Lrsquoaluminium peut ecirctre responsable drsquoosteacuteomalacie et drsquoAdynamic Bone Disease (osteacuteopathie

adynamique) Des troubles osseux peuvent ecirctre observeacutes agrave ladolescence chez des preacutematureacutes

exposeacutes au meacutetal par la nutrition parenteacuterale [3]

Agrave la suite drsquoune injection IM drsquoun vaccin adsorbeacute sur un deacuteriveacute de lrsquoaluminium la biopsie du

muscle deltoiumlde au point dinjection montre la preacutesence dinclusions de cristaux de deacuteriveacutes de

laluminium dans les macrophages sans leacutesion myocytaire notable ni leacutesion neacutecrotique [3]

Toutefois la quantiteacute daluminium ainsi deacuteposeacutee est extrecircmement faible puisque la teneur

totale en aluminium dans une dose vaccinale est au maximum de 06 mg

321 Toxiciteacute aigueuml chez lHomme

Elle est variable selon les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium tregraves faible avec les deacuteriveacutes inorganiques comme

lrsquohydroxyde lrsquohydroxyphosphate et le sulfate drsquohydroxyphosphate


Le phosphure daluminium utiliseacute comme pesticide preacutesente une toxiciteacute redoutable pouvant

conduire au deacutecegraves en cas dexposition massive Dans 68 des cas il srsquoagit drsquoune intoxication

accidentelle assez courante au Maghreb en raison dun usage freacutequent de pesticides [17]

Chez les insuffisants reacutenaux chroniques dialyseacutes dont les apports drsquoaluminium par la dialyse et les

gels anti-acides eacutetaient tregraves importants dans les anneacutees 1970 une enceacutephalopathie mortelle a eacuteteacute

observeacutee dans 30 agrave 50 des cas dans cette population la concentration drsquoaluminium dans le

cerveau (25 microgg) eacutetait multiplieacutee par plus de dix par rapport aux teacutemoins non dialyseacutes et non

insuffisants reacutenaux (22 microgg) La symptomatologie clinique est correacuteleacutee agrave lalumineacutemie [13] Ces

observations ont conduit agrave modifier les proceacutedeacutes de purification des eaux de consommation pour en

diminuer la teneur en aluminium

322 Toxiciteacute chronique chez lHomme

- Anti-transpirants et deacutesodorisants le chlorure drsquoaluminium (AlCl3) est tregraves utiliseacute

Malgreacute les recommandations de lAfssaps de ne pas deacutepasser la teneur de 06 certains anti-

transpirants en contiennent jusqursquoagrave 2 [8]

De larges applications sur une peau leacuteseacutee ou raseacutee peuvent provoquer une intoxication avec

augmentation de lalumineacutemie et de laluminurie comme cela a eacuteteacute rapporteacute dans un cas agrave la suite de

lrsquoapplication de plus de 150 g daluminium Quatre mois apregraves lrsquoarrecirct de lapplication du

cosmeacutetique la symptomatologie clinique reacutegresse ainsi que lalumineacutemie [18]

- Exposition professionnelle une meacuteta-analyse regroupant 16 eacutetudes eacutepideacutemiologiques a

montreacute une exposition professionnelle agrave lrsquoaluminium Des troubles ceacutereacutebraux touchant la motriciteacute

la meacutemoire ou lorganisation visuo-spatiale ont notamment eacuteteacute observeacutes Laluminose deacuteveloppeacutee

par certains dentre eux est une fibrose pulmonaire conseacutecutive agrave lexposition massive agrave des

poussiegraveres ou fumeacutees du meacutetal [19]

323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence

Des doses seuils relatives aux effets systeacutemiques ont eacuteteacute deacutetermineacutees pour une administration

chronique drsquoaluminium par voie parenteacuterale

- dose non toxique et nrsquoinduisant pas daccumulation tissulaire daluminium

1 agrave 2 μgkgjour soit 70 agrave 140 microgjour pour un adulte pesant 70 kg

- dose sans toxiciteacute documenteacutee mais induisant une accumulation tissulaire daluminium

15 agrave 30 μgkgjour soit 105 agrave 210 mgjour pour un adulte pesant 70 kg

- dose toxique induisant une accumulation tissulaire daluminium avec osteacuteomalacie

60 μgkgjour soit 42 mgjour pour un adulte pesant 70 kg

Ces valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence (VTR) pour lrsquoaluminium sont coheacuterentes avec les reacutesultats

des eacutetudes portant sur lalimentation parenteacuterale des preacutematureacutes exposeacutes agrave des soluteacutes contenant

45 microg drsquoaluminiumkgjour [20]


Acquis

- Seules des quantiteacutes tregraves importantes drsquoaluminium dans lorganisme sont toxiques et responsables dune

symptomatologie clinique caracteacuteristique qui reacutegresse apregraves leacutelimination spontaneacutee de laluminium

- Cette toxiciteacute est toujours correacuteleacutee agrave des apports supeacuterieurs aux capaciteacutes deacutelimination de lorganisme quelle

que soit la voie dadministration

- La quantiteacute daluminium contenue dans une dose de vaccin injecteacute par voie IM contient au maximum 06 mg

de meacutetal alors que la dose quotidienne daluminium administrable par voie IV sans toxiciteacute documenteacutee est

comprise entre 1 mg et 2 mg

Propositions

- Doser laluminium dans le cerveau de sujets deacuteceacutedeacutes preacutesentant une symptomatologie clinique de MFM

comparativement agrave des sujets indemnes de MFM

- Mener des eacutetudes de pharmacocineacutetique et de toxicologie sur lanimal avec des vaccins marqueacutes agrave

laluminium radioactif 26Al


4 ADJUVANTS ALUMINIQUES

Lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les

anneacutees 1920 (cf Annexe Bregraveve histoire de lrsquoaluminium vaccinal) Il est aujourdrsquohui le seul

adjuvant autoriseacute aux Eacutetats-Unis et le seul inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne depuis la

suppression du phosphate de calcium historiquement utiliseacute en France jusque dans les anneacutees

1990

Lrsquoutilisation des adjuvants dans les vaccins permet drsquoaugmenter lrsquoefficaciteacute de la vaccination

augmentation de la reacuteponse immunitaire eacutevalueacutee par le titre seacuterique des anticorps produits

augmentation du taux de seacuteroconversion dans des populations qui reacutepondent mal en raison par

exemple de lrsquoacircge drsquoune maladie ou drsquoun traitement Aussi sont-ils indispensables pour induire une

reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee aux antigegravenes purifieacutes peu immunogegravenes Ils permettent

eacutegalement de simplifier le protocole drsquoimmunisation (diminution du nombre de doses neacutecessaires

pour obtenir la protection) ainsi que de reacuteduire la dose drsquoantigegravene utiliseacutee avec un

beacuteneacutefice double drsquoune part minimiser les reacuteactions locales ou systeacutemiques et drsquoautre part

diminuer les coucircts de production potentiellement associeacutes agrave lrsquoantigegravene lui-mecircme Enfin les

adjuvants doivent permettre drsquoorienter la reacuteponse immunitaire vers celle qui est la mieux adapteacutee

au pathogegravene (reacuteponse immunitaire inneacutee ou adaptative humorale ou cellulaire de type Th1 ou

Th2 agrave lymphocytes T CD8+ ou CD4+ production de cellules meacutemoire augmentation de la vitesse

de la reacuteponse initiale en cas drsquoeacutepideacutemie ou de pandeacutemie) En effet chaque type drsquoadjuvant de

veacutehicule et de systegraveme de deacutelivrance de lrsquoantigegravene vaccinal devrait ecirctre adapteacute agrave la reacuteponse

immunitaire rechercheacutee Ainsi les adjuvants agrave base de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium stimulent

essentiellement la reacuteponse immunitaire de type Th2 mais faiblement la reacuteponse de type Th1 [21]

41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM

Jusqursquoagrave la fin des anneacutees 1990 il eacutetait admis que les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium permettaient drsquoinduire

une reacuteponse immunitaire durable par la formation drsquoun deacutepocirct du complexe formeacute avec lrsquoantigegravene

au point drsquoinoculation agrave partir duquel lrsquoantigegravene est lentement libeacutereacute sous lrsquoinfluence du liquide

interstitiel Aujourdrsquohui on sait de plus que les particules de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont capteacutees

avec une grande aviditeacute par les cellules phagocytaires [22]

Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesentent plusieurs meacutecanismes drsquoaction compleacutementaires communs

[21-33]

- recrutement des cellules immunitaires au site de lrsquoinjection [polynucleacuteaires eacuteosinophiles

polynucleacuteaires neutrophiles monocytes cellules dendritiques cellules NK (natural killer) et

NKT] par unlaquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance locale de lrsquoantigegravene

- facilitation de la capture de lrsquoantigegravene par des cellules preacutesentatrices drsquoantigegravenes en particulier

dendritiques Lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium particulaire composeacute cristallin est le deacuteriveacute

aluminique le plus efficace agrave cet eacutegard car il forme des particules comprenant des agreacutegats

nanoparticulaires

- activation de lrsquoinflammasome conduisant agrave la maturation de preacutecurseurs de cytokines pro-

inflammatoires La capaciteacute de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium agrave former des particules semble

faciliter lrsquoactivation de lrsquoinflammasome ce qui peut expliquer le choix preacutefeacuterentiel de ce deacuteriveacute

de lrsquoaluminium comme adjuvant dans les vaccins aluminiques

- activation de lrsquoimmuniteacute inneacutee avec production drsquoune dizaine de cytokines et de chimiokines

ainsi que de prostaglandine E2 par les macrophages et expression par les cellules


preacutesentatrices drsquoantigegravene de moleacutecules drsquoadheacuterence pour les lymphocytes T ce qui induit une

forte reacuteponse adaptative

- induction de reacuteponses Th2 (fortes reacuteponses anticorps) Il en reacutesulte lrsquoactivation des

lymphocytes B et lrsquoinduction de la seacutecreacutetion drsquoIgM


- Comme adjuvant des vaccins lrsquoaluminium est utiliseacute sous diffeacuterentes formes inorganiques

hydroxyde oxyhydroxyde phosphate et sulfate drsquohydroxyphosphate La quantiteacute drsquoaluminium

par dose vaccinale est variable mais toujours infeacuterieure au seuil toleacutereacute reacuteglementaire de

085 mgdose (Tableau 2)

Tableau 2 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesents dans les vaccins pour lrsquoadulte commercialiseacutes en

France en 2015

Deacuteriveacute de lrsquoaluminium Eacutequivalent

aluminiumdose Vaccin

oxyhydroxyde hydrateacute 050 mg

Cervarixreg

Engeacuterix Breg suspension agrave 20 microg drsquoantigegravene

Havrixreg Infanrixtetrareg Infanrixquintareg

oxyhydroxyde hydrateacute 025 mg Engeacuterix Breg suspension agrave 10 microg drsquoantigegravene

hydroxyde hydrateacute 060 mg vaccin teacutetanique Pasteurreg

hydroxyde hydrateacute+

phosphate

030 mg

020 mg Boostrixteacutetrareg

phosphate +

hydroxyde hydrateacute

040 mg

005 mg Twinrixreg

phosphate +


032 mg

050 mg Infanrixhexareg

sulfate

drsquohydroxyphosphate

0225 mg Gardasilreg

sulfate


025 mg HBVAXPROreg

Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont sous la forme de nanoparticules fortement lieacutees en agreacutegats par

des liaisons hydrogegravene Ces agreacutegats ne sont solubles qursquoagrave pH 2 Lrsquoadsorption des antigegravenes sur

les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium deacutepend drsquoune part de la charge de surface et de la taille moleacuteculaire

de lrsquoantigegravene et drsquoautre part de la texture de lrsquoadjuvant

Apregraves injection vaccinale IM lrsquohydroxyde drsquoaluminium se dissout tregraves lentement dans le tissu

interstitiel tandis que le phosphate drsquoaluminium se dissout beaucoup plus rapidement en raison

drsquoune morphologie diffeacuterente

- Lrsquoextrapolation agrave lHomme des donneacutees obtenues chez le lapin agrave la suite drsquoinjections IM

drsquoadjuvant aluminique marqueacute par de lrsquoaluminium 26 (26Al) isotope radioactif agrave la dose totale

daluminium de 085 mg a permis de calculer une augmentation preacutevisible de la concentration

maximale (Cmax) plasmatique daluminium de 08 conseacutecutive agrave linjection de lrsquoadjuvant [34]

Les concentrations daluminium mesureacutees dans le cerveau des lapins ont eacuteteacute infeacuterieures agrave

00001 microgg soit plus de 2000 fois infeacuterieures agrave la concentration meacutediane de 0187 microgg mesureacutee

dans des cerveaux humains de sujets acircgeacutes de 19 agrave 57 ans non exposeacutes professionnellement [11]

Deux points tregraves importants concernent ce protocole le marquage par 26Al permet non seulement


de saffranchir du meacutecanisme de peacuteneacutetration dans le cerveau des lapins (passage systeacutemique ou

par les macrophages) mais eacutegalement de toute source eacuteventuelle de contamination et de voies

dapport daluminium autres que par lrsquoadjuvant

- Chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) apregraves lrsquoinjection IM dun vaccin combineacute

diphteacuterie-teacutetanos contenant de lrsquohydroxyde ou de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium une

augmentation de la concentration en aluminium limiteacutee au niveau du site dinjection a eacuteteacute

constateacutee [35]

- Des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium peuvent ecirctre retrouveacutees au niveau des granulomes

pouvant persister au site drsquoinoculation Cependant la persistance de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium

dans lrsquoorganisme agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute de lrsquoaluminium drsquoatteindre des organes

eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation dont le cerveau par un meacutecanisme de transport intracellulaire

dans les macrophages

43 TOLEacuteRANCE

La toleacuterance des adjuvants aluminiques est globalement bonne mecircme si des effets indeacutesirables

locaux ont eacuteteacute rapporteacutes chez lrsquoHomme tels que des granulomes ou des laquo pseudo-abcegraves raquo au point

de lrsquoinjection vaccinale plus freacutequemment avec les injections sous-cutaneacutees (SC) qursquoavec les

injections IM Il srsquoagit de nodules de taille variable qui peuvent persister jusqursquoagrave plusieurs mois

Des reacuteactions plus importantes mais beacutenignes peuvent survenir tumeacutefactions eacutetendues pseudo-

phlegmoneuses [36]

Cependant agrave partir de 1998 la seacutecuriteacute drsquoemploi des adjuvants aluminiques a eacuteteacute remise en

question avec la description par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil de la survenue drsquoune leacutesion

inflammatoire exclusivement localiseacutee au point drsquoinjection renfermant des cristaux drsquoaluminium

au sein des macrophages [37] En 2001 le lien avec lrsquoaluminium eacutetait eacutetabli agrave la suite de la mise en

eacutevidence drsquohydroxyde drsquoaluminium dans les inclusions intracytoplasmiques des macrophages par

trois meacutethodes diffeacuterentes [38] Cependant la relation entre cette leacutesion et la symptomatologie

clinique associeacutee agrave la MFM associant myalgies arthralgies et fatigue est toujours fortement

deacutebattue (cf sect 5)

Des troubles fonctionnels cognitifs ont eacuteteacute deacutecrits par la mecircme eacutequipe chez des malades preacutesentant

une MFM par suite drsquoune atteinte neurologique modeacutereacutee dont lrsquoorigine pourrait ecirctre inflammatoire

ou toxique du fait de la persistance de lrsquoaluminium dans le cerveau [39]

Des complications neurodeacutegeacuteneacuteratives agrave distance telles que la maladie drsquoAlzheimer ont eacutegalement

eacuteteacute eacutevoqueacutees Mecircme si la preacutesence drsquoaluminium dans le cerveau pourrait jouer un rocircle dans le

changement de conformation de la proteacuteine becircta-amyloiumlde impliqueacutee dans la pathogeacutenie de la

maladie drsquoAlzheimer tout comme drsquoautres meacutetaux agrave ce jour rien ne deacutemontre le rocircle eacuteventuel de

lrsquoaluminium cette hypothegravese est donc elle aussi fortement controverseacutee [6]

44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS

Le Comiteacute technique des vaccinations (CTV) a eacutetabli des recommandations sur la voie

drsquoadministration des vaccins [40] Elles reposent sur de nombreuses eacutetudes reacutealiseacutees sur un grand

nombre de patients et eacutetayeacutees par des arguments cliniques drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance Le

choix de la voie drsquoadministration deacutepend de nombreux facteurs nature et composition des vaccins

acircge eacuteventuelles pathologies associeacutees reacuteponse immunitaire rechercheacuteehellip

Sur des critegraveres drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance du vaccin la voie drsquoadministration recommandeacutee

en primovaccination pour les anatoxines et les vaccins viraux (virus inactiveacutes proteacuteine virale)


adsorbeacutes sur des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium est la voie IM profonde dans la reacutegion deltoiumldienne agrave la

pointe supeacutero-externe du bras agrave la jonction du tiers supeacuterieur et du tiers moyen du bras (gauche

pour un droitier) Les injections dans la fosse sous- ou sus-eacutepineuse sont actuellement abandonneacutees

car moins immunogegravenes Chez le nourrisson qui ne marche pas la voie intra-fessiegravere a eacuteteacute

proposeacutee mais le risque de leacutesion du nerf sciatique entraicircnant une paralysie est trop important pour

recommander ce site La reacutegion anteacutero-externe de la cuisse lui est preacutefeacutereacutee lrsquoinjection se faisant

dans le quadriceps

Le niveau de profondeur agrave atteindre est difficile agrave appreacutecier car il diffegravere selon lrsquoeacutepaisseur du

pannicule adipeux laquelle varie avec lrsquoacircge et lrsquoeacutetat nutritionnel Une injection dans le tissu

adipeux diminuerait la reacuteponse immunitaire

La voie SC profonde nrsquoest plus recommandeacutee aujourdrsquohui en France que pour lrsquoadministration des

vaccins viraux vivants atteacutenueacutes ou tueacutes non adsorbeacutes ainsi que chez les sujets thrombopeacuteniques

heacutemophiles ou traiteacutes par des anticoagulants Elle est optionnelle pour les vaccins

polysaccharidiques conjugueacutes et non conjugueacutes non adsorbeacutes

Un vaccin ne doit pas ecirctre injecteacute par voie intravasculaire

La freacutequence et lrsquointensiteacute des effets indeacutesirables sont moindres avec la voie IM qursquoavec la

voie SC Les reacuteactions locales plus freacutequentes avec les vaccins adsorbeacutes sur hydroxyde

drsquoaluminium sont en geacuteneacuteral peu graves et de type inflammatoire rougeur œdegraveme induration

surtout lorsque lrsquoon utilise une aiguille courte (injection proche du derme) mais aussi irritation

locale formation de granulome ou de nodule inflammatoire pouvant conduire agrave la formation drsquoun

abcegraves Comme elles sont drsquoautant plus freacutequentes et intenses que le vaccin est administreacute

superficiellement la voie IM profonde est recommandeacutee Les aiguilles longues (25 mm) ne

preacutesentent donc que des avantages pour la toleacuterance et lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vaccins

Pour conclure les vaccins adsorbeacutes sur adjuvants aluminiques sont plus immunogegravenes lorsqursquoils

sont administreacutes par voie IM profonde que par voie SC et leur toleacuterance est meilleure Cependant

la voie drsquoinoculation est sans influence sur le nombre de reacutepondeurs dans les injections de rappel

Quant agrave la voie intradermique actuellement reacuteserveacutee au vaccin BCG chez le nourrisson et agrave

quelques vaccins viraux non adsorbeacutes elle pourrait ecirctre une voie drsquoavenir car le derme est riche en

cellules immunitaires notamment en cellules de Langerhans qui peuvent ecirctre activeacutees en cellules

preacutesentatrices drsquoantigegravene

45 COMMENTAIRES

- La composition variable des adjuvants aluminiques (deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes et doses

eacutequivalentes drsquoaluminium) selon les vaccins soulegraveve la question du rationnel du choix

- Lrsquoexistence possible drsquoune toxiciteacute diffeacuterente selon le deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme

adjuvant nrsquoa guegravere fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes expeacuterimentales ou cliniques

- Les meacutecanismes de transport des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium depuis le site de

lrsquoinjection vaccinale nrsquoont toujours pas eacuteteacute formellement deacutefinis pas plus que la forme sous

laquelle lrsquoaluminium est distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de lrsquoinjection vaccinale et les

voies emprunteacutees

- Lrsquoantigegravene vaccinal et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant

influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant

- La BHE incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal est plus permeacuteable aux

toxiques De plus le cerveau est davantage perfuseacute entre 6 et 13 ans en raison de ses besoins


accrus pour reacutealiser sa maturation Aussi puisqursquoils reccediloivent de nombreuses doses vaccinales agrave

cette peacuteriode de leur vie les enfants ont-ils un risque plus important de deacutevelopper des effets

toxiques neurologiques notamment des troubles fonctionnels cognitifs comme ceux qui sont

deacutecrits dans le syndrome associeacute agrave la MFM De mecircme la BHE perdant son eacutetancheacuteiteacute chez les

personnes acircgeacutees ces derniegraveres sont-elles plus sensibles agrave la toxiciteacute des adjuvants aluminiques

La reacuteponse agrave ces questions permettrait drsquoadapter les adjuvants vaccinaux aux diffeacuterents acircges

Des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute sont drsquoautant

plus indispensables que des eacutetudes eacutepideacutemiologiques chez lrsquoenfant et le sujet acircgeacute qui pourraient

aider agrave reacutepondre agrave ces interrogations sont difficilement reacutealisables

Acquis

- Lrsquoutilisation drsquoadjuvants dans les vaccins inactiveacutes et agrave sous-uniteacutes antigeacuteniques est indispensable pour

induire une reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee

- Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont les seuls adjuvants autoriseacutes par la Pharmacopeacutee europeacuteenne Au-delagrave

drsquoun laquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance de lrsquoantigegravene au site de lrsquoinoculation ils stimulent lrsquoimmuniteacute

inneacutee par plusieurs meacutecanismes et induisent essentiellement une reacuteponse de type Th2

- Bien que la seacutecuriteacute drsquoemploi des vaccins agrave adjuvant aluminique soit eacutetablie elle reste un sujet permanent

de discussions

- Lrsquoadministration IM assure la meilleure efficaciteacute et la meilleure toleacuterance drsquoun vaccin agrave adjuvant

aluminique

Interrogations

- Par quels meacutecanismes lrsquoaluminium de lrsquoadjuvant est-il distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de

lrsquoinjection vaccinale

- Lrsquoantigegravene et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant

- Eacutetant donneacute que la BHE est incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal et qursquoelle perd son

eacutetancheacuteiteacute chez les personnes acircgeacutees les enfants et les personnes acircgeacutees ont-ils un risque plus important de

deacutevelopper des effets toxiques neurologiques

Propositions

- Poursuivre les eacutetudes sur les meacutecanismes drsquoaction des adjuvants aluminiques

- Reacutealiser des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute


5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE

5 1 INTRODUCTION

Lrsquoobjectif est de preacutesenter ici principalement les donneacutees reacutecentes sur la clinique la

pharmacovigilance et la pharmaco-eacutepideacutemiologie concernant la relation entre lrsquoadministration de

vaccins contenant des adjuvants aluminiques la leacutesion histologique locale persistante de MFM

avec granulome et les symptocircmes cliniques caracteacuteriseacutes le plus souvent par des douleurs

musculaires et articulaires de la fatigue et des troubles cognitifs

Lrsquoanalyse bibliographique a porteacute sur la peacuteriode allant du 24 avril 2013 date du rapport du HCSP

au 30 septembre 2015 sur la base de donneacutees PubMed

52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE

521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages

- La MFM est une entiteacute histologique deacutecouverte en mai 1993 agrave Bordeaux dont la premiegravere

description scientifique a eacuteteacute publieacutee en 1998 par le Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les

Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) branche de lrsquoAssociation

franccedilaise contre les myopathies [37] Depuis les articles publieacutes sur le sujet proviennent

majoritairement de lrsquoeacutequipe du centre de reacutefeacuterence des maladies musculaires de Creacuteteil soit dans

le cadre du GERMMAD associant drsquoautres centres soit individuellement Beaucoup reprennent

ou complegravetent les descriptions anteacuterieures mais le choix des critegraveres de seacutelection des cas

constituant la seacuterie analyseacutee est rarement documenteacute le nombre des objectifs de lrsquoeacutetude est

souvent multiple avec des analyses de groupes diffeacuterents selon lrsquoobjectif De plus la taille des

effectifs soulegraveve parfois le problegraveme de lrsquointerpreacutetation des donneacutees Tregraves peu drsquoauteurs non

franccedilais ont publieacute sur la MFM et il srsquoagit essentiellement de cas isoleacutes ou en petit nombre Ainsi

depuis le rapport du HCSP de juillet 2013 seule une seacuterie non franccedilaise de seize patients a eacuteteacute

publieacutee par des auteurs portugais [41]

- Crsquoest en 2001 que le lien entre MFM et aluminium a eacuteteacute eacutetabli [38] En premier lieu de

lrsquohydroxyde drsquoaluminium a eacuteteacute mis en eacutevidence par trois meacutethodes diffeacuterentes dans les inclusions

intracytoplasmiques des macrophages de patients qui avaient eu des biopsies musculaires dans les

trois centres de myologie de Bordeaux Creacuteteil et Paris entre 1997 et 1999 En second lieu la

preacutevalence des myalgies a eacuteteacute compareacutee entre un groupe de 40 patients preacutesentant une leacutesion de

MFM et un groupe de 1 252 sujets sans leacutesion de MFM 85 des patients preacutesentant une leacutesion

de MFM souffraient de myalgies mais seulement 45 des personnes sans leacutesion de MFM Les

auteurs ont conclu que lrsquoeacutemergence de la MFM eacutetait probablement lieacutee agrave lrsquoutilisation de la voie

IM pour une vaccination contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin contenant de lrsquohydroxyde

drsquoaluminium qui remontait au deacutebut des anneacutees 90 Ainsi eacutetait avanceacutee lrsquohypothegravese de la

persistance de lrsquoaluminium agrave long-terme et drsquoune reacuteaction immunitaire locale entretenue Agrave

lrsquoeacutepoque le nombre cumuleacute de patients preacutesentant une leacutesion histologique de MFM en France

eacutetait de plus de 130 Des cas isoleacutes avaient eacuteteacute deacutecrits en dehors de lrsquohexagone Eacutetats-Unis

Royaume-Uni Allemagne Portugal et Espagne Dans ce mecircme article de 2001 il eacutetait preacuteciseacute

que la leacutesion de MFM eacutetait mise en eacutevidence chez lrsquoadulte dans le muscle deltoiumlde siegravege de la

vaccination Des myalgies symptocircme preacutedominant de la MFM avec la fatigue chronique

apparaissent dans les parties distales des membres infeacuterieurs et srsquoeacutetendent progressivement aux

quatre membres pour ecirctre le plus souvent diffuses au moment de la biopsie [42 43]


522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries

- Les premiegraveres descriptions de manifestations au niveau du systegraveme nerveux central ont eacuteteacute

succinctement rapporteacutees en 1999 chez sept sur 38 patients preacutesentant des leacutesions de MFM et

dont il eacutetait preacuteciseacute que seuls cinq drsquoentre eux avaient fait lrsquoobjet drsquoanalyses cliniques et

biologiques [44] Il srsquoagissait de manifestations telles que deacuteficit heacutemi-sensoriel ou

sensitivomoteur signes ceacutereacutebelleux atteinte oculomotrice et aphasie La mecircme anneacutee une eacutequipe

marseillaise a publieacute lrsquoobservation de deux patients preacutesentant une MFM avec atteintes

neurologiques [45] Lrsquoeacutequipe de GHERARDI enrichissait sa premiegravere description de manifestations

neurologiques avec huit adultes dont sept ont fait lrsquoobjet drsquoune description deacutetailleacutee [46] Ces

manifestations incluaient des symptocircmes heacutemi-sensoriels ou sensitivomoteurs (quatre patients)

des signes pyramidaux bilateacuteraux (six patients) des signes ceacutereacutebelleux (quatre patients) des

anomalies visuelles (deux patients) des troubles cognitifs et comportementaux (un patient) et une

dysfonction veacutesicale (un patient) avec des potentiels eacutevoqueacutes anormaux chez quatre patients sur

six Le diagnostic de scleacuterose en plaques avait eacuteteacute eacutevoqueacute chez les sept patients Les hypothegraveses

discuteacutees renforccedilaient lrsquoeacutetiologie auto-immune avec soit lrsquoassociation due au hasard entre MFM

et scleacuterose en plaques soit un meacutecanisme physiopathologique commun touchant agrave la fois les

muscles et le systegraveme nerveux central soit lrsquoun repreacutesentant un facteur de risque pour lrsquoautre

- En 2012 GHERARDI et AUTHIER ont publieacute une nouvelle analyse de 457 patients adultes

exploreacutes dans le centre de Creacuteteil entre 1994 et 2011 [47] Ils mentionnaient que lrsquoassociation

E3M (Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages) avait recenseacute laquo environ 1 000

patients raquo ayant une MFM documenteacutee Les caracteacuteristiques cliniques des manifestations

musculaires et articulaires eacutetaient globalement identiques aux donneacutees preacuteceacutedentes Il srsquoagissait

de myalgies pouvant survenir agrave lrsquooccasion drsquoun effort inhabituel localiseacutees initialement au niveau

de la partie distale des membres infeacuterieurs puis diffusant aux quatre membres Ces myalgies

eacutetaient associeacutees ou non agrave des douleurs articulaires et agrave de la fatigue Elles nrsquoaffectaient pas le site

drsquoinjection deltoiumldien ougrave la leacutesion histologique eacutetait identifieacutee Seuls quelques patients

preacutesentaient des points douloureux de type fibromyalgique Les patients se plaignaient de signes

cognitifs tels que des troubles de la meacutemoire des difficulteacutes agrave maintenir leur attention et des

troubles de lrsquohumeur

Parmi les eacuteleacutements nouveaux on voit apparaicirctre la notion de deacutelai minimum entre la

vaccination et la biopsie pour deacutefinir un cas pathologique de MFM ce deacutelai devant ecirctre

supeacuterieur agrave 18 mois [4] Il semble particuliegraverement important de prendre en consideacuteration ce

deacutelai chez les jeunes enfants qui reccediloivent des doses multiples de vaccins agrave adjuvant aluminique

dans la premiegravere anneacutee de leur vie ce qui augmente le risque dassociation fortuite entre une

leacutesion de MFM deacuteceleacutee dans le quadriceps utiliseacute pour la vaccination des enfants et des

pathologies comme des myopathies congeacutenitales des dystrophies musculaires ou des maladies

neurologiques Le risque de telles associations fortuites existe aussi chez lrsquoadulte mais il est

faible (5 agrave 10 des cas de MFM)

- En 2013 une nouvelle analyse reacutetrospective a eacuteteacute reacutealiseacutee par la mecircme eacutequipe chez 130 patients

preacutesentant des arthromyalgies dans le but de rechercher des caracteacuteristiques cliniques distinguant

les patients preacutesentant une MFM (leacutesion histologique) des patients sans MFM [48] Tous avaient

des anteacuteceacutedents de vaccination par des vaccins agrave adjuvant aluminique essentiellement un vaccin

contre lrsquoheacutepatite B Les principales conclusions ont eacuteteacute en premier lieu que dans la cohorte

consideacutereacutee les sujets vaccineacutes avec des vaccins agrave adjuvant aluminique ne deacuteveloppaient pas tous

une leacutesion persistante de MFM mais que la preacutevalence de MFM parmi les patients vaccineacutes


preacutesentant des arthromyalgies eacutetait eacuteleveacutee (323 ) Les patients ayant une MFM preacutesentaient

moins freacutequemment des fibromyalgies (p lt 004) que les patients sans MFM mais plus

freacutequemment des troubles du systegraveme nerveux central suggeacuterant une deacutemyeacutelinisation

(p lt 001) La preacutevalence de la MFM eacutetait plus eacuteleveacutee que dans les eacutetudes preacuteceacutedentes ce qui

peut srsquoexpliquer par des biais meacutethodologiques notamment des biais de seacutelection des patients

[38] Enfin sept critegraveres preacutedictifs du risque de syndrome associeacute agrave la MFM ont eacuteteacute proposeacutes

nombre de points fibromyalgiques arthralgies douleur rachidienne douleur dorsale deacuteclaration

de vaccination du patient preacutesentation du carnet de vaccination et preacutesence drsquoanticorps circulants

anti-HBs La combinaison de ces critegraveres pondeacutereacutes selon leur importance a abouti agrave deux scores

ayant des valeurs preacutedictives positive et neacutegative acceptables

- Les donneacutees les plus actualiseacutees de la cohorte de Creacuteteil ont eacuteteacute publieacutees en 2014 par RIGOLET

avec plus de 600 malades preacutesentant une MFM dont 293 eacutetaient enregistreacutes dans la base de

donneacutees de Creacuteteil [49] Dans le groupe des 293 patients le deacutelai meacutedian entre lrsquoapparition des

symptocircmes et la biopsie eacutetait de 667 mois La preacutevalence des signes cliniques a eacuteteacute compareacutee agrave

celle de certaines seacuteries publieacutees dont le choix nrsquoest pas clair Au total les arthromyalgies restent

le symptocircme le plus freacutequent suivi de la fatigue chronique (36 agrave 100 ) Ces chiffres variables

deacutependent totalement de lrsquoobjectif de lrsquoeacutetude lequel conditionne agrave son tour le groupe de

patients choisis

- Une eacutetude visant agrave rechercher lrsquoexistence drsquoatteintes du cortex ceacutereacutebral en relation avec la

MFM publieacutee en 2015 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez 76 patients atteints de MFM associeacutee agrave des troubles

cognitifs [50] Tous les patients avaient reccedilu entre trois et dix injections de vaccins contenant de

lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans les 10 derniegraveres anneacutees Le deacutelai moyen entre la derniegravere dose de

vaccin et la biopsie eacutetait de 64 ans (un agrave 14 ans) avec une limite basse de un an ce qui nrsquoest pas

conforme agrave la deacutefinition reacutecente dans laquelle un deacutelai supeacuterieur agrave 18 mois agrave deux ans est requis

pour prendre en consideacuteration la leacutesion pathologique Des myalgies chroniques ont eacuteteacute retrouveacutees

chez 94 des patients et de la fatigue chez 816 Lrsquoimagerie ceacutereacutebrale par tomographie

drsquoeacutemission monophotonique ou single photon emission computed tomography (SPECT) apregraves

injection par voie IV drsquoun substrat marqueacute au 99mTc utiliseacutee en routine pour eacutevaluer les troubles

cognitifs a montreacute que les patients ayant une MFM avec des troubles cognitifs preacutesentaient bien

des atteintes corticales et sous-corticales diffuses Parmi les critiques majeures de cet article il

faut noter lrsquoabsence de sujets teacutemoins sans MFM de plus une partie des patients nrsquoavait pas

termineacute la batterie de tests en raison drsquoune fatigabiliteacute importante sans que soient preacuteciseacutes le

nombre de patients concerneacutes et les tests en question

Quelques commentaires srsquoimposent

- Pour consideacuterer comme pathologique la preacutesence drsquoune leacutesion de MFM dans le muscle il est

deacutesormais admis que sa persistance doit ecirctre supeacuterieure agrave deux ans avant un an le caractegravere

pathologique nrsquoest pas retenu entre un an et deux ans le caractegravere pathologique ou non nrsquoest pas

preacuteciseacute [49] Depuis 2012 le seuil eacutetait fixeacute agrave 18 mois y compris dans la publication de 2014 de

la mecircme eacutequipe Ces fluctuations illustrent la difficulteacute agrave deacutefinir un cas laquo pathologique raquo de

MFM

- Quant aux deacuteriveacutes de lrsquoaluminium dont seul lrsquohydroxyde eacutetait suspecteacute jusqursquoalors il semblerait

que le sulfate drsquohydroxyphosphate soit eacutegalement concerneacute bien que ces deux deacuteriveacutes de

lrsquoaluminium aient des proprieacuteteacutes physico-chimiques diffeacuterentes [51] Selon lrsquoeacutequipe de Creacuteteil la

description de plusieurs observations de jeunes filles deacuteveloppant fatigue et myalgies apregraves


lrsquoadministration drsquoun vaccin quadrivalent contre des papillomavirus adsorbeacute sur du sulfate

drsquohydroxyphosphate drsquoaluminium soulegraveverait la question de lrsquoinduction de MFM par ce vaccin

- Depuis 2003 en dehors des teacutemoignages de lrsquoassociation de patients E3M nous avons identifieacute

une publication eacutevaluant reacutetrospectivement la progression des atteintes cognitives associeacutees agrave

la MFM [52] Lrsquoeacutetude a inclus 30 patients de la cohorte de Creacuteteil acircgeacutes de 28 agrave 49 ans suivis

pendant 19 agrave 30 mois mais sans groupe teacutemoin Trois eacutevaluations ont eacuteteacute reacutealiseacutees chez neuf

drsquoentre eux et quatre chez trois autres Le deacutelai du suivi allait de 12 agrave 112 mois (meacutediane = 36)

Entre la premiegravere et la deuxiegraveme eacutevaluation le nombre de patients preacutesentant une deacutepression

selon lrsquoeacutechelle MADRAS ou CES-D est passeacute de 18 (60 ) agrave 11 (367 ) Globalement

lrsquoatteinte cognitive srsquoest stabiliseacutee Lrsquoaggravation observeacutee chez quatre des 30 patients traduit

lrsquoexistence de fluctuations importantes des signes cliniques Le suivi agrave long terme de neuf patients

a confirmeacute une lente ameacutelioration de la fonction cognitive chez six drsquoentre eux La prise

concomitante de meacutedicaments pouvant agir sur les fonctions cognitives (analgeacutesiques

antideacutepresseurshellip) nrsquoa eu aucun effet sur la seacuteveacuteriteacute des troubles cognitifs Cependant seule la

fonction cognitive a eacuteteacute prise en compte dans cette eacutetude Par ailleurs lrsquoeffet de traitements

intercurrents tels que les statines nrsquoa pas eacuteteacute analyseacute Enfin il nrsquoest pas fait mention drsquoune prise

en charge theacuterapeutique de la MFM pathologique En 2003 GHERARDI avait mentionneacute que les

symptocircmes des patients reacutepondaient souvent favorablement aux traitements par des corticoiumldes

mais qursquoune cortico-deacutependance apparaissait habituellement lors de la diminution des doses [53]

Agrave lrsquoheure actuelle lrsquohydrocortisone est assez reacuteguliegraverement utiliseacutee agrave la dose de 10 agrave 30 mgj

(information communiqueacutee par AUTHIER)

523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries

- Un autre travail de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil sur sa cohorte actualiseacutee a eu pour but principal de

rechercher si la production de cytokines eacutetait diffeacuterente chez des patients atteints de MFM chez

des teacutemoins sains et chez des patients souffrant de myopathies inflammatoires mais pas de MFM

(teacutemoins drsquoune inflammation) [54] Le vaccin de lrsquoheacutepatite B eacutetait encore majoritairement

incrimineacute (897 des cas) avec un intervalle meacutedian de 55 ans entre la derniegravere vaccination et

la biopsie Sur les 30 cytokines doseacutees dans le sang seules les concentrations seacuteriques de

monocyte chemotactic protein-1chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1CCL2) eacutetaient

augmenteacutees significativement chez les sujets atteints de MFM compareacutes aux sujets sains

(p lt 00001) En revanche chez les teacutemoins preacutesentant des maladies inflammatoires les

concentrations seacuteriques de MCP-1CCL2 nrsquoeacutetaient pas diffeacuterentes de celles des teacutemoins alors que

les concentrations seacuteriques drsquoautres cytokines inflammatoires eacutetaient eacuteleveacutees notamment lrsquoIL-1

lrsquoIl-5 et chemokine (C-C motif) ligand 3macrophage inflammatory protein-1 alpha (CCL3MIP-

1) Les auteurs en concluent que MCP-1CCL2 serait un marqueur biologique seacuterique de la

physiopathologie de la MFM plutocirct qursquoun marqueur inflammatoire non speacutecifique

Rappelons que MCP-1CCL2 est un meacutediateur puissant des reacuteponses neuro-inflammatoires agrave la

fois chimiotactique et neuromodulateur Il est surexprimeacute dans des maladies neurologiques

comme la scleacuterose en plaques ou la maladie drsquoAlzheimer Son augmentation est eacutegalement

freacutequemment observeacutee dans les douleurs chroniques la polyarthrite rhumatoiumlde lrsquoactivation de

lrsquoangiogenegravese en cas drsquoischeacutemie myocardique ou lrsquoinfection par le virus de lrsquoimmunodeacuteficience

humaine (VIH) avec manifestations neurologiques [55 56]

- Lrsquoaugmentation du taux de MCP-1CCL2 dans la MFM suggegravere lrsquoexistence drsquoun

polymorphisme geacuteneacutetique [57] Mais ce polymorphisme geacuteneacutetique nrsquoa pas eacuteteacute confirmeacute [58] Les

reacutesultats de cette eacutetude ont eacuteteacute agrave lrsquoorigine des travaux chez la souris (cf sect 62) pour deacuteterminer le


rocircle de MCP-1CCL2 dans la distribution ceacutereacutebrale de nanoparticules agrave la suite drsquoinjections IM de

diffeacuterentes particules drsquoaluminium [59] Une association entre lrsquohaplotype rs1024611rs3760396

du gegravene ccl2 et la MFM a eacuteteacute eacutevoqueacutee (Odd ratio = 1280 p = 0088) mais le seacutequenccedilage reacutealiseacute

chez 94 patients preacutesentant cet haplotype nrsquoa pas reacuteveacuteleacute drsquoanomalies [49]

- En deacutecembre 2013 lrsquoANSM a accordeacute un financement hors appel drsquooffre de 24 mois agrave lrsquoeacutequipe

de GHERARDI pour un projet intituleacute laquo Biopersistance et neuromigration des adjuvants

aluminiques facteurs de risque geacuteneacutetiques et neurotoxiciteacute expeacuterimentale raquo Le premier volet du

programme consiste en une eacutetude des facteurs geacuteneacutetiques humains influenccedilant la distribution et la

persistance de lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans lrsquoorganisme Lrsquoobjectif eacutetait de rechercher le

polymorphisme nucleacuteotidique dans les gegravenes de la xeacutenoautophagie impliqueacutee dans la

solubilisation intracellulaire des particules mineacuterales LrsquoADN de 367 patients atteints de MFM et

de 211 sujets sains est en cours drsquoanalyse pour 104 SNP (single-nucleotide polymorphism)

preacutesents dans 34 gegravenes impliqueacutes dans la reacutegulation de lrsquoautophagie Agrave ce jour le geacutenotypage

suggegravererait fortement lrsquoexistence drsquoun deacuteficit de la xeacutenoautophagie chez les patients (donneacutees

non publieacutees communiqueacutees par GHERARDI) Cette eacutetude est meneacutee en partenariat avec

MOGRABI speacutecialiste de lrsquoautophagie agrave Nice

524 Regroupement nosologique

- Le syndrome de fatigue chronique (SFC) a eacuteteacute relieacute agrave la MFM en 2003 [60] La deacutefinition du SFC

associe en effet une fatigue invalidante des douleurs musculo-squelettiques des anomalies du

sommeil des troubles de la concentration et des ceacutephaleacutees [61] Sa preacutevalence dans la population

geacuteneacuterale serait de 02 agrave 6 avec une preacutedominance feacuteminine identique agrave celle de la MFM

- Lrsquoanalyse reacutetrospective de 30 patients laquo non seacutelectionneacutes raquo preacutesentant une MFM provenant des

centres de Creacuteteil et de Bordeaux a retrouveacute la preacutesence drsquoune fatigue chronique pendant plus de

six mois chez 28 patients drsquoune fatigue chronique invalidante chez 26 patients et drsquoun syndrome

de fatigue chronique chez 16 patients si lrsquoon cumule les critegraveres des CDC et drsquoOxford Les

anteacuteceacutedents drsquoimmunisation connus chez seulement 19 des 30 patients ont confirmeacute

lrsquoadministration anteacuterieure de vaccins agrave adjuvant aluminique Les auteurs ont conclu que la MFM

pouvait ecirctre consideacutereacutee soit comme une cause de SFC soit comme un critegravere drsquoexclusion

suppleacutementaire du diagnostic de SFC idiopathique Un des meacutecanismes physiopathologiques

eacutevoqueacute eacutetait une stimulation chronique du systegraveme immunitaire en reacuteponse agrave une infection ou agrave

un agent toxique Or cette symptomatologie complexe acquise est classeacutee parmi les troubles

neurologiques dans la classification OMS internationale des maladies (ICD10 G933) Crsquoest

pourquoi lrsquoeacutequipe de GHERARDI classe la MFM plutocirct parmi les maladies neurologiques que

parmi les maladies musculo-squelettiques comme la fibromyalgie [57] Ce SFC appeleacute aussi

laquo enceacutephalomyeacutelite myalgique raquo pourrait eacutevoluer vers la notion de laquo systemic exertion

intolerance syndrome raquo ou laquo syndrome de lrsquointoleacuterance systeacutemique agrave lrsquoeffort raquo selon les

recommandations de lrsquoInstitut ameacutericain de Meacutedecine (Institute of Medicine devenu The

Academies le 1er juillet 2015 par le regroupement de trois Acadeacutemies la National Academy of

Medicine la National Academy of Sciences et la National Academy of Engineering) [62]

- Par analogie avec les SFC post-viraux ou idiopathiques et avec le syndrome de la guerre du Golfe

en 2003 lrsquoeacutequipe de Creacuteteil a suggeacutereacute de deacutefinir un laquo syndrome de lrsquoadjuvant vaccinal raquo [53]

- Puis en 2010 des chercheurs israeacuteliens ont proposeacute la deacutefinition drsquoun nouveau syndrome auto-

immun induit par les adjuvants lrsquoautoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants

(ASIA) ou laquo syndrome auto-immunitaireinflammatoire induit par les adjuvants raquo [63] Ce


syndrome comprend plusieurs symptomatologies des maladies auto-immunes speacutecifiques

identifieacutees par des critegraveres bien eacutetablis des symptocircmes moins speacutecifiques tels que myalgies

arthralgies fatigue chronique et troubles cognitifs combinaison agrave lrsquoorigine du SFC et

lrsquoapparition drsquoauto-anticorps circulants (qui peuvent survenir apregraves lrsquoexposition agrave toute une

varieacuteteacute de produits naturels ou chimiques immunogegravenes) Selon ces mecircmes auteurs les

symptocircmes associeacutes agrave la MFM et au syndrome de la guerre du Golfe sont comparables Ils

ajoutent agrave ces deux entiteacutes nosologiques la reacuteaction induite par lrsquoinflammation lieacutee au gel de

silicone des implants mammaires attribueacutee au caractegravere adjuvant des particules de silicone Les

critegraveres de deacutefinition qui comprennent des items majeurs et mineurs seraient en attente de

validation

Lrsquohypothegravese physiopathologique soutenue par SHOENFELD est que lrsquoeffet adjuvant favoriserait

lrsquoapparition de ces troubles de lrsquoauto-immuniteacute seulement chez des sujets geacuteneacutetiquement

preacutedisposeacutes [63] Une autre explication serait une exposition agrave plusieurs eacuteleacutements comme celle agrave

un autre facteur environnemental ou la co-exposition agrave plusieurs adjuvants Plus reacutecemment

ALIJOTAS-REIG a proposeacute une nouvelle classification du syndrome ASIA en incluant de

nouveaux critegraveres diagnostiques [64] ESPOSITO a tenteacute drsquoadapter ces critegraveres agrave la population

peacutediatrique dans laquelle le syndrome ASIA est exclusivement limiteacute aux troubles auto-

immunitaires ou inflammatoires post-vaccinaux [65]

525 Association agrave drsquoautres maladies

- Une dysplasie fibro-musculaire avec localisation reacutenale a eacuteteacute associeacutee agrave une MFM [66]

- Trois cas confirmeacutes de MFM avec myalgies compliquant lrsquoeacutevolution drsquoune myosite inflammatoire

agrave inclusions ont eacuteteacute deacutecrits chez des adultes [67]

- Lrsquoassociation de la MFM agrave une maladie auto-immune a eacuteteacute deacutecrite degraves la publication des

premiegraveres seacuteries de patients ayant une MFM entre 1998 et 2003 [37 38 42 53]

- En France la survenue drsquoune maladie auto-immune dans les suites de la vaccination a fait lrsquoobjet

de nombreux deacutebats depuis la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B Sur le plan theacuteorique

lrsquoinjection drsquoun adjuvant pourrait induire une auto-immuniteacute mais la liaison entre survenue drsquoune

maladie auto-immune et vaccination nrsquoa jamais eacuteteacute formellement deacutemontreacutee comme lrsquoa souligneacute

lrsquoAnm en 2012 [2] Cependant compte tenu de la freacutequence eacuteleveacutee des affections auto-immunes

dans la population geacuteneacuterale (8 ) il nrsquoest pas non plus eacutetonnant qursquoen vaccinant un tregraves grand

nombre drsquoindividus dont certains vont deacutevelopper une leacutesion de MFM on observe la preacutesence

preacutealable concomitante ou posteacuterieure drsquoune maladie auto-immune chez certains drsquoentre eux Par

ailleurs lrsquoexistence de ces maladies est souvent associeacutee agrave la preacutesence de gegravenes de preacutedisposition

Ainsi lrsquoallegravele HLA-DRB101 serait lieacute agrave un plus grand risque de deacutevelopper certaines maladies

auto-immunes comme la pseudopolyarthrite rhizomeacutelique ou la polyarthrite rhumatoiumlde [68] Les

allegraveles HLA-DRB101 et HLA-DRB107 ont eacuteteacute retrouveacutes chez deux sœurs jumelles de 64 ans

dont le diagnostic de MFM avait eacuteteacute poseacute six agrave sept mois apregraves une vaccination par le vaccin

Engerix Breg agrave adjuvant aluminique [69] Il faut noter que ce deacutelai ne correspond pas agrave la deacutefinition

actuelle de MFM persistante La mecircme eacutequipe a reacutealiseacute alors une eacutetude cas-teacutemoins (9 cas de

MFM pour 230 teacutemoins sans MFM ni maladie aigueuml ou chronique) [70] Les reacutesultats ont montreacute

une augmentation significative de la freacutequence de lrsquoallegravele HLA-DRB101 (p lt 0002) Il srsquoagit lagrave

drsquoune eacutetude avec un effectif faible de patients et qui meacuterite drsquoecirctre confirmeacutee



ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE

531 Cas isoleacutes

Un petit nombre de cas individuels de MFM ont eacuteteacute publieacutes dans le monde [3] anglais (trois cas)

irlandais (trois cas) allemands (deux cas) portugais (un cas) ameacutericains (deux cas) australiens (un

cas) coreacuteens (deux cas) Pour certains drsquoentre eux la MFM eacutetait associeacutee agrave une pathologie

concomitante Parfois il nrsquoy avait pas de notion drsquoexposition anteacuterieure agrave un vaccin adsorbeacute sur

adjuvant aluminique De maniegravere surprenante dans un cas une leacutesion de MFM a eacuteteacute mise en

eacutevidence dans le muscle jambier anteacuterieur

532 Seacuteries de cas

La seule seacuterie de cas ne provenant pas de France a eacuteteacute publieacutee en 2015 par une eacutequipe portugaise

sous la forme drsquoune analyse reacutetrospective de 16 patients preacutesentant des leacutesions histologiques de

MFM [71] Dix drsquoentre eux preacutesentaient des myalgies une astheacutenie marqueacutee et une faiblesse

musculaire Les anteacuteceacutedents de vaccination eacutetaient connus chez 13 patients qui avaient tous reccedilu un

vaccin agrave adjuvant aluminique par voie IM dans les trois mois agrave 16 ans preacuteceacutedents avec une

moyenne de 51 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la survenue des premiegraveres manifestations

cliniques mais le deacutelai entre la vaccination et la biopsie nrsquoeacutetait pas indiqueacute

54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT

- Les seacuteries publieacutees par lrsquoeacutequipe de Creacuteteil comportent peu ou pas drsquoenfants et aucune information

speacutecifique les concernant nrsquoest deacutecrite

- En dehors de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil lrsquoeacutequipe de meacutedecine interne et neuropathologie de la Pitieacute-

Salpecirctriegravere agrave Paris a rapporteacute le premier cas familial franccedilais [72] Il srsquoagissait drsquoun garccedilon de

11 ans dont la biopsie du deltoiumlde avait eacuteteacute motiveacutee par des myalgies drsquointensiteacute faible associeacutees

agrave une fatigue depuis deux ans sans autre anomalie clinique ou biologique et qui 18 mois

auparavant avait eacuteteacute vaccineacute contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin adsorbeacute sur adjuvant aluminique

le diagnostic venait drsquoecirctre poseacute chez sa megravere Les auteurs ont eacutevoqueacute une preacutedisposition

geacuteneacutetique ou la preacutesence drsquoun agent causal dans lrsquoenvironnement ou les deux

- Depuis la publication du rapport du HCSP en juillet 2013 aucun nouveau cas peacutediatrique nrsquoa eacuteteacute

publieacute [3] Au total 35 cas de MFM peacutediatriques ont eacuteteacute publieacutes depuis 1999 12 en Europe

six aux Eacutetats-Unis trois au Breacutesil six en Israeumll et huit en Arabie Saoudite

Compte tenu de la preacutevalence de lrsquoexposition aux vaccins aluminiques chez lrsquoenfant (nombre eacuteleveacute

de doses petit poids eacuteventail des antigegravenes sur un intervalle de temps rapprocheacute) on pourrait

srsquoattendre agrave un nombre eacuteleveacute de cas de MFM dans cette population Il nrsquoen est rien puisque la

litteacuterature ne rapporte qursquoun petit nombre de cas Si lrsquoon retient la deacutefinition des cas MFM de

2012 agrave savoir un deacutelai de plus de 18 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la biopsie ce

nombre chute Dans plusieurs cas peacutediatriques la preacutesence de la leacutesion reacuteveacuteleacutee tregraves preacutecocement

apregraves la vaccination (un mois au minimum) pourrait plaider en faveur drsquoune reacuteaction inflammatoire

locale immeacutediate drsquoautant plus qursquoune nouvelle biopsie reacutealiseacutee chez un petit patient quatre ans

plus tard nrsquoa pas permis de retrouver de leacutesion de MFM [73] Dans drsquoautres cas le deacutelai est plus

long mais toujours infeacuterieur aux 18 mois voire deux ans requis par la nouvelle deacutefinition de MFM

pathologique [50]


La symptomatologie deacutecrite chez les adultes exposeacutes agrave des vaccins agrave adjuvant aluminique nrsquoest

qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants qui ont pourtant reccedilu proportionnellement

plus drsquoaluminium provenant des vaccins

55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE

551 Donneacutees de pharmacovigilance

- Les premiers cas proviennent de la base de donneacutees de lrsquoeacutetude exploratoire de 1998 reacutealiseacutee chez

53 patients [74] LrsquoAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire du meacutedicament (Afssaps) avait eacuteteacute

saisie du problegraveme par lrsquoInstitut national de Veille Sanitaire (InVS) et le GERMMAD et avait

confieacute une enquecircte officielle de Pharmacovigilance (PV) au Centre Reacutegional de

Pharmacovigilance (CRPV) de Nancy le 18 feacutevrier 2002 Le premier bilan a eacuteteacute communiqueacute agrave

lrsquooccasion de la reacuteunion du conseil scientifique de lrsquoAfssaps en avril 2004 [75]

- Dans son rapport de 2013 le HCSP a preacutesenteacute le bilan actualiseacute des notifications spontaneacutees de

MFM rapporteacutees au systegraveme national de PV bilan qui comprend en theacuteorie lrsquoensemble des

observations provenant des professionnels de santeacute des patients ou associations de patients et des

laboratoires commercialisant des vaccins [3] Dans le cadre de la MFM il srsquoagit essentiellement

de deux associations de patients E3M et Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B (REVAHB) et des centres de

reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires de Creacuteteil la Pitieacute Salpecirctriegravere Marseille et Bordeaux

La deacutefinition des cas retenus eacutetait la preacutesence de la leacutesion de MFM agrave partir des reacutesultats de la

biopsie musculaire ou drsquoun compte rendu meacutedical lrsquoeacutevoquant Entre le 18 feacutevrier 2002 et le 30

avril 2013 le nombre drsquoobservations colligeacutees par le systegraveme officiel de Pharmacovigilance

srsquoeacutelevait agrave 496 dont 267 avaient une preuve histologique confirmeacutee de la MFM et 81 un

diagnostic douteux Srsquoy ajoutaient 69 observations agrave partir des donneacutees deacuteclaratives mentionnant

la preacutesence drsquoune biopsie positive ce qui portait agrave 417 le nombre de cas retenus en incluant les

cas de biopsie douteuse Il srsquoagissait de femmes dans les deux tiers des cas drsquoun acircge moyen de 40

ans agrave la date de la derniegravere vaccination (contre lrsquoheacutepatite B dans pregraves de 70 des cas) Les

principaux symptocircmes cliniques rapporteacutes eacutetaient des myalgies des arthralgies une astheacutenie

marqueacutee et des troubles du sommeil En outre il eacutetait mentionneacute qursquolaquo une pathologie intercurrente

identifieacutee dans plus de la moitieacute des cas eacutetait susceptible de participer activement agrave la

symptomatologie observeacutee le tableau clinique motivant le plus souvent une biopsie musculaire raquo

De maniegravere comparable au bilan de 2004 un pic du taux de survenue des cas a eacuteteacute observeacute entre

1995 et 1998 peu de temps apregraves la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B alors que le pic

des notifications srsquoest situeacute de maniegravere deacutecaleacutee entre 2001 et 2004 (figure 1) Agrave partir de 2007 le

nombre de cas notifieacutes par an se situait aux environs de dix puis a encore diminueacute pour

nrsquoatteindre qursquoun agrave deux cas en 2010 et 2011

- Un nouveau bilan a eacuteteacute preacutesenteacute en feacutevrier 2014 agrave lrsquooccasion drsquoun seacuteminaire du conseil

drsquoadministration du CRPV de Nancy en preacutesence des associations de patients Au 31 deacutecembre

2013 le CRPV avait colligeacute 538 observations dont 463 ont eacuteteacute analyseacutees Si lrsquoon ne considegravere que

les cas de MFM pathologique en ne gardant que les observations pour lesquelles le deacutelai entre la

vaccination et la biopsie est supeacuterieur agrave 18 mois-2 ans le nombre de cas devrait ecirctre revu agrave la

baisse Comme preacuteceacutedemment ce bilan faisait eacutetat de 67 de femmes et drsquoune vaccination

contre lrsquoheacutepatite B dans 70 des cas Lrsquoeacutevolution chronologique du nombre de cas montrait

toujours le mecircme deacutecalage entre le taux de notifications et le taux de survenue de MFM En

revanche un nouveau pic de deacuteclarations a eacuteteacute constateacute en 2013 alors que la tendance agrave la baisse

ne cessait de srsquoamplifier depuis 2007 Cette augmentation serait lieacutee agrave la saisie reacutetrospective de


cas de la litteacuterature et agrave lrsquoarriveacutee de cas laquo anciens raquo provenant du centre de reacutefeacuterence des maladies

neuromusculaires de Creacuteteil

- Au 31 octobre 2015 lrsquoANSM a fait parvenir agrave lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie un bilan

actualiseacute des observations de PV notifieacutees au CRPV de Nancy portant agrave 445 le nombre total de

cas notifieacutes en France (figure 1) Entre le 12 novembre 2014 et le 31 octobre 2015 seules six

notifications ont eacuteteacute ajouteacutees aux donneacutees preacuteceacutedentes Il ne srsquoagit que de cas anciens un seul

nouveau cas eacutetant survenu en 2013 mais aucun en 2014 et 2015

Figure 1 Eacutevolution du nombre de cas notifieacutes de MFM en France (donneacutees du CRPV de Nancy

au 31 octobre 2015)

- Cependant les meacutethodes habituelles de reconnaissance drsquoun effet indeacutesirable peuvent ne pas

ecirctre contributives puisque la seule existence de signes cliniques non speacutecifiques habituellement

rapporteacutes chez les patients atteints de MFM ne permet pas de suspecter un cas de MFM et que

seul le reacutesultat de la biopsie permet de confirmer le diagnostic de MFM De plus les

professionnels de santeacute ne peuvent pas penser initialement agrave un laquo effet indeacutesirable raquo chaque fois

qursquoun patient preacutesente une fatigue plus ou moins associeacutee agrave des troubles musculo-squelettiques

ce qui repreacutesente une part significative de leur patientegravele Sur le plan seacutemiologique aucun facteur

favorisant nrsquoa eacuteteacute identifieacute Par ailleurs la relation chronologique est compliqueacutee agrave appreacutehender

puisqursquoil peut srsquoeacutecouler plusieurs mois voire des anneacutees avant que les premiegraveres manifestations

cliniques nrsquoapparaissent Enfin tous les meacutedecins geacuteneacuteralistes ne connaissent pas la MFM et ne

peuvent pas adresser leurs patients agrave un centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires ou

srsquoils la connaissent ils peuvent heacutesiter agrave les envoyer pour subir un examen invasif tel qursquoune

biopsie musculaire pour explorer une myalgie chronique dont lrsquointensiteacute nrsquoest pas toujours

importante Pour toutes ces raisons ce sont essentiellement les services hospitaliers speacutecialiseacutes

dans les pathologies neuromusculaires qui sont concerneacutes par lrsquoidentification des cas

- En 2014 lrsquoANSM a indiqueacute que parmi les 56 vaccins alors autoriseacutes en France 30 contenaient

des adjuvants dont 90 sont des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium ce qui repreacutesente environ 10 millions

de doses par an [76] Si lrsquoon tente drsquoestimer ne serait-ce que le nombre de doses administreacutees en

France depuis 1993 tout en sachant que le nombre eacutetait plus faible il y a 20 ans la quantiteacute totale


de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique administreacutees serait approximativement de

160 millions

552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie

- En mars 1998 lrsquoInVS alerteacute par le GERMMAD a deacutemarreacute une enquecircte eacutepideacutemiologique ayant

pour objectifs de deacutecrire preacuteciseacutement les cas identifieacutes dans les centres de myopathologie

proposer une deacutefinition des laquo cas raquo et eacutemettre des hypothegraveses sur drsquoeacuteventuels facteurs de risque de

survenue de MFM

Un cas eacutetait deacutefini comme laquo toute personne chez qui une leacutesion histologique de MFM eacutetait

identifieacutee raquo Cinq centres de myopathologie (Bordeaux Creacuteteil Marseille Nantes et Paris agrave la

Pitieacute Salpecirctriegravere) ont participeacute agrave lrsquoeacutetude Degraves qursquoun nouveau cas eacutetait diagnostiqueacute lrsquoInVS eacutetait

informeacute Une fois les eacutetapes reacuteglementaires remplies les patients reacutepondaient agrave un questionnaire

comprenant des informations deacutemographiques cliniques et biologiques les anteacuteceacutedents meacutedicaux

personnels et familiaux les traitements et les vaccinations reccedilus ainsi que des eacuteleacutements lieacutes agrave des

expositions notamment professionnelles et environnementales

Agrave la fin de lrsquoeacutetude le 31 mai 2000 93 cas avaient eacuteteacute identifieacutes mais seuls 73 avaient eacuteteacute

transmis agrave lrsquoInVS parmi lesquels 53 patients avaient reacutepondu au questionnaire Seul un patient

eacutetait acircgeacute de moins de 10 ans et quatre patients avaient entre 10 et 20 ans Cette tranche drsquoacircge

ayant pourtant eacuteteacute la cible de la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B davantage de cas

peacutediatriques eacutetaient attendus

Sur le plan clinique les reacutesultats ont montreacute que 98 des personnes avaient eu des myalgies

associeacutees agrave de la fatigue 15 des patients se plaignaient drsquoune fatigue sans troubles musculaires

et certains drsquoarthralgies de ceacutephaleacutees de douleurs abdominales et de dyspneacutee Le deacutelai entre le

deacutebut des symptocircmes et le diagnostic srsquoeacutetait significativement reacuteduit apregraves 1996-1997 date agrave

laquelle lrsquoentiteacute MFM avait eacuteteacute porteacutee agrave la connaissance de la communauteacute des speacutecialistes des

troubles musculaires ce deacutelai passant de 56 mois agrave 14 mois Une dose de vaccin adsorbeacute sur

adjuvant aluminique avait eacuteteacute administreacutee chez 87 des patients dans les 10 ans preacuteceacutedant le

deacutebut theacuteorique des symptocircmes Ce chiffre ne peut pas ecirctre compareacute agrave celui non connu de la

population geacuteneacuterale comme le soulignent les auteurs Parmi les vaccins agrave adjuvant aluminique il

srsquoagissait drsquoun vaccin de lrsquoheacutepatite B dans 68 des cas

- En raison de lrsquoabsence de comparaison agrave des sujets ne preacutesentant pas de MFM lors de

lrsquoeacutetude preacuteceacutedente les autoriteacutes de santeacute ont deacutecideacute de reacutealiser une nouvelle eacutetude

pharmaco-eacutepideacutemiologique Cette eacutetude a eacuteteacute confieacutee au deacutepartement de pharmacologie de

Bordeaux Son objectif eacutetait de rechercher lrsquoexistence drsquoune association entre la leacutesion

histologique de MFM et la preacutesence drsquoun syndrome clinique speacutecifique ainsi qursquoentre la leacutesion

histologique et des anteacuteceacutedents de vaccination avec un ou des vaccins agrave adjuvant aluminique Le

protocole preacutevoyait le recrutement de cinq teacutemoins pour un cas Lrsquoeacutetude a deacutebuteacute en feacutevrier 2002

et srsquoest termineacutee en octobre 2003 Les sujets retenus eacutetaient des patients dont le diagnostic de

MFM avait eacuteteacute poseacute agrave partir drsquoune biopsie reacutealiseacutee avant feacutevrier 1999 dans les centres de

myologie de Bordeaux Creacuteteil et la Pitieacute-Salpecirctriegravere la deacutefinition des cas eacutetait la mecircme que pour

lrsquoeacutetude preacuteceacutedente mais srsquoy ajoutait la date anteacuterieure agrave feacutevrier 1999 Les teacutemoins eacutetaient deacutefinis

comme laquo tout sujet pour lequel une biopsie musculaire ne reacuteveacutelait pas la preacutesence drsquoune MFM raquo

Une deacutefinition du syndrome clinique de MFM reposant sur les myalgies ou sur le syndrome de

fatigue chronique avait eacuteteacute preacutevue dans le protocole mais la difficulteacute agrave deacuteterminer le deacutebut et la

dureacutee des symptocircmes nrsquoa pas permis drsquoavoir une analyse fiable

Les symptocircmes les plus freacutequemment rapporteacutes par les cas et les teacutemoins eacutetaient de la fatigue des


myalgies et des arthralgies Contrairement agrave ce qui eacutetait attendu seule une astheacutenie a eacuteteacute

retrouveacutee significativement plus freacutequemment chez les patients (60 ) que chez les teacutemoins

(344 p = 0046) Mais ce symptocircme nrsquoest pas speacutecifique de la MFM et peut ecirctre lieacute agrave drsquoautres

facteurs qui nrsquoont pas eacuteteacute rechercheacutes De plus le fait que la fatigue fasse partie des eacuteleacutements de la

deacutefinition du syndrome clinique de la MFM augmente les chances de trouver une association

Les experts solliciteacutes par le conseil scientifique de lrsquoAfssaps ont souligneacute que la significativiteacute

statistique de cette diffeacuterence pouvait reacutesulter de lrsquoaugmentation du risque de premiegravere espegravece

secondaire au nombre tregraves eacuteleveacute des comparaisons reacutealiseacutees [75] Cependant le fait que tous les

reacutesultats aillent dans le mecircme sens atteacutenue cette critique meacutethodologique

Parmi les anteacuteceacutedents vaccinaux 90 des patients avaient beacuteneacuteficieacute drsquoune vaccination par un

vaccin contenant un deacuteriveacute de lrsquoaluminium dans les dix anneacutees preacuteceacutedant le deacutebut des

symptocircmes mais seulement 42 des teacutemoins (p = 00002) Cependant ce reacutesultat est discutable

car environ un tiers des teacutemoins nrsquoavait pas pu fournir de confirmation de leur vaccination pour

seulement moins de 4 des patients preacutesentant une MFM [75]

Finalement cette eacutetude na pas permis de conclure agrave une association entre la leacutesion de MFM

et lexistence dun syndrome clinique speacutecifique

Le 13 feacutevrier 2014 le conseil drsquoadministration de lrsquoANSM a annonceacute que laquo La MFM est

aujourdrsquohui reconnue comme une cicatrice histologique ou comme une reacuteaction histologique a

lrsquoaluminium contenu dans les vaccins raquo [76] Les autoriteacutes sanitaires et scientifiques ne sont pas

parvenues a eacutetablir formellement une relation eacuteventuelle entre la MFM histologique et un

syndrome plus geacuteneacuteral proche de la fibromyalgie qui pourrait ecirctre du aux vaccins contenant de

lrsquoaluminium

56 Commentaires la myofasciite agrave macrophages en 2016

- Plusieurs chercheurs ainsi que le HCSP et lrsquoANSM considegraverent la leacutesion de MFM comme un

laquo tatouage vaccinal raquo manifestation locale lieacutee agrave la persistance de lrsquoaluminium dans le

muscle ougrave a eacuteteacute injecteacute le vaccin [3 76 77] Drsquoautres auteurs reacutefutent ce postulat sur les

arguments suivants [50]

1) La majoriteacute des personnes vaccineacutees par des vaccins agrave adjuvant aluminique ne preacutesente pas

de MFM et encore moins de MFM persistante

Cependant il faut noter que la difficulteacute pour les patients de se rappeler le site de la

vaccination et pour le meacutedecin de pratiquer une biopsie au bon endroit peut au moins en

partie expliquer ce reacutesultat Selon les histologistes les leacutesions dans le deltoiumlde eacutetant peu

volumineuses la biopsie peut ecirctre neacutegative alors que la leacutesion existe [74]

2) Les explorations histologiques sont en faveur drsquoune leacutesion immunologiquement active ce

qui est compatible avec les proprieacuteteacutes immunostimulantes de lrsquohydroxyde drsquoaluminium [38

50]

3) Bien que la leacutesion de MFM nrsquoait pratiquement eacuteteacute deacutecrite qursquoau niveau du site de lrsquoinjection

du vaccin chez lrsquoHomme des expeacuteriences reacutealiseacutees chez des rongeurs montreraient que

lrsquohydroxyde drsquoaluminium diffuse dans tout lrsquoorganisme agrave la suite drsquoune injection IM (cf

sect 62)

4) Des cas sporadiques de MFM ont eacuteteacute deacutecrits avec des vaccins contenant des deacuteriveacutes de

lrsquoaluminium autres que lrsquohydroxyde (sulfate et hydroxyphosphate) mais aussi des adjuvants

agrave base de squalegravene donc avec toute substance ayant des proprieacuteteacutes adjuvantes [63]

5) Des cas isoleacutes de MFM unilateacuterale dont lrsquoune eacutetait caracteacuteriseacutee par une leacutesion au niveau du


muscle tibial anteacuterieur ont eacuteteacute deacutecrits chez des personnes de plus de 50 ans sans relation

avec une vaccination par un vaccin agrave adjuvant aluminique voire sans relation avec une

vaccination mais les donneacutees de lrsquoanamnegravese sont toujours fragiles [78 79]

- La deacutefinition des cas de MFM a eacutegalement eacutevolueacute depuis les premiegraveres descriptions mais

aucune analyse nrsquoa reacuteeacutevalueacute lrsquoensemble des patients des eacutetudes pour ne retenir que les

observations dont le deacutelai entre la derniegravere dose vaccinale administreacutee et la biopsie est supeacuterieur agrave

18 mois voire deux ans Cela eacuteliminerait deacutejagrave la majoriteacute des cas peacutediatriques

- Sur le plan quantitatif les cas sont toujours tregraves majoritairement retrouveacutes en France

essentiellement chez des adultes soit pregraves de 500 cas colligeacutes par le systegraveme officiel de PV avec

un diagnostic de MFM persistante ou non ou 1 000 si lrsquoon garde lrsquoensemble des cas recenseacutes par

E3M alors qursquoapproximativement 160 millions de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique ont eacuteteacute

administreacutees par voie IM en France Le vaccin de lrsquoheacutepatite B est preacutepondeacuterant (70 ) dans les

cas MFM Pour expliquer cette situation lrsquoeacutequipe de GHERARDI apporte les eacuteleacutements suivants le

nombre eacuteleveacute de cas de MFM rapporteacute en France par rapport aux autres pays ne peut pas ecirctre

expliqueacute par des diffeacuterences dans le proceacutedeacute de fabrication de lrsquohydroxyde drsquoaluminium puisque

cet adjuvant est inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne le remplacement de la voie SC par la voie

IM pour les vaccinations bien qursquoen reacutealiteacute ce changement remonterait au deacutebut des anneacutees 80

[75] la campagne de primo-vaccination des adultes franccedilais contre lrsquoheacutepatite B agrave large eacutechelle

dans le milieu des anneacutees 1990 le choix preacutefeacuterentiel du muscle deltoiumlde pour la reacutealisation des

biopsies musculaires en routine contrairement aux biceps brachial et quadriceps

preacutefeacuterentiellement utiliseacutes dans les autres pays

- Si lrsquoagent causal de la MFM eacutetait lrsquohydroxyde drsquoaluminium pourquoi le principal vaccin

mis en cause est-il le vaccin de lrsquoheacutepatite B alors que le vaccin agrave adjuvant aluminique le plus

utiliseacute dans la population geacuteneacuterale est le vaccin teacutetanique Il est vrai que notre pays est le seul

pays au monde agrave avoir connu une campagne massive de vaccination des adolescents entre 1994 et

1998 sur une peacuteriode courte ce qui repreacutesente une situation favorisant la survenue drsquoun signal de

pharmacovigilance Drsquoailleurs le nombre de nouveaux cas identifieacutes aujourdrsquohui est tregraves faible

Mais peut-ecirctre faudrait-il incriminer davantage le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant que

lrsquoadjuvant aluminique lui-mecircme dans la relation entre la vaccination contre lrsquoheacutepatite B et la

MFM

- Srsquoil nrsquoy a pas lieu de remettre en cause la pertinence des observations de GHERARDI sur la

preacutesence persistante de laluminium au niveau du site dinjection du vaccin et sur lincorporation

du meacutetal dans les macrophages il reste agrave deacutemontrer la relation de cause agrave effet entre ces

observations et les manifestations cliniques Or ces derniegraveres sont peu speacutecifiques et variables

drsquoun malade agrave un autre et dans le temps pour un mecircme malade quil sagisse de myalgies de

fatigue chronique ou de certaines manifestations neurologiques Crsquoest naturellement vers

lrsquoeacutepideacutemiologie que lrsquoon chercherait la reacuteponse Les eacutetudes preacuteceacutedentes nrsquoont pas permis de

retrouver drsquoassociation entre la leacutesion de MFM et la preacutesence drsquoun tableau clinique particulier En

2014 le conseil scientifique de lrsquoANSM avait conclu qursquoil ne paraissait pas possible de reacutealiser

en France une nouvelle eacutetude eacutepideacutemiologique srsquoappuyant sur lrsquoidentification de la MFM en

raison des biais multiples notamment de seacutelection qui ne permettent pas une interpreacutetation fiable

des reacutesultats drsquoune telle eacutetude [75]


- Les hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques ont eacutevolueacute au cours du temps mais aucune agrave ce jour

nrsquoest confirmeacutee

1) Lrsquoorigine infectieuse la maladie de Whipple a eacuteteacute initialement suspecteacutee ce qui explique

pourquoi les premiers patients ont eacuteteacute traiteacutes par des antibiotiques avec pour certains des

reacutesultats positifs [80] Cependant cette maladie a eacuteteacute assez rapidement eacutecarteacutee en lrsquoabsence de

signes speacutecifiques notamment de signes digestifs et drsquoune bacteacuterie (Tropheryma whipplei)

sur la biopsie duodeacutenale de patients preacutesentant une MFM

2) Lrsquoorigine auto-immune un type unique de maladie auto-immune nrsquoest pas retrouveacute chez les

patients preacutesentant une MFM En raison de la preacutevalence eacuteleveacutee de ces maladies dans la

population geacuteneacuterale il nrsquoest pas anormal de retrouver un nombre important drsquoaffections auto-

immunes (notamment scleacuterose en plaques) chez les patients atteints de MFM Tout le deacutebat

sur lrsquoexistence drsquoun lien possible entre vaccination contre lrsquoheacutepatite B et affections

deacutemyeacutelinisantes a aussi alimenteacute cette hypothegravese Lrsquoeacutequipe de Creacuteteil avait avanceacute que la

persistance de lrsquoadjuvant aluminique pourrait ecirctre responsable drsquoune stimulation immunitaire

qui deacutepasse son but et deacuteclenche un processus drsquoauto-immuniteacute Cette alleacutegation pourrait ecirctre

envisageable chez un petit groupe de patients qui reste agrave deacuteterminer

3) Lrsquoorigine toxique un seul cas de MFM associeacute agrave un SFC a eacuteteacute deacutecrit chez un adulte en

preacutesence drsquoune surcharge en aluminium qui selon les auteurs expliquerait pour une large part

la seacuteveacuteriteacute du tableau clinique [81]

4) Lrsquoorigine geacuteneacutetique une preacutedisposition geacuteneacutetique a eacuteteacute longtemps suspecteacutee chez des patients

essentiellement sur la base drsquoobservations familiales [69 72 82] Au-delagrave de ces quelques cas

notamment familiaux on ne peut retenir formellement lrsquoassociation agrave lrsquoallegravele HLA-DBR101

comme marqueur drsquoune susceptibiliteacute geacuteneacutetique chez les patients atteints de MFM geacutenotype

eacutegalement freacutequemment associeacute agrave certaines maladies auto-immunes Plus reacutecemment srsquoest

poseacutee la question drsquoun geacutenotype particulier pour le gegravene MCP-1CCL2 tel que lrsquohaplotype

rs1024611rs3760396 Des eacutetudes sur le polymorphisme nucleacuteotidique des gegravenes controcirclant

lrsquoautophagie sont en cours

Acquis

- Vu lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute et la non-speacutecificiteacute des manifestations cliniques associeacutees agrave la leacutesion histologique il nrsquoest pas

possible de deacutefinir un syndrome de MFM

- La leacutesion de MFM ne semble pas pathognomonique de lrsquoadministration drsquoun vaccin adsorbeacute sur de lrsquohydroxyde

drsquoaluminium puisqursquoil est possible de la retrouver dans drsquoautres circonstances

- La majoriteacute des cas de MFM est apparue dans les anneacutees qui ont suivi la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B et

aujourdrsquohui les cas notifieacutes au systegraveme de Pharmacovigilance sont essentiellement des cas anciens

Interrogations

- Pourrait-on deacutefinir des facteurs de preacutedisposition pour une MFM persistante et des facteurs de susceptibiliteacute pour une

eacutevolution vers une MFM associeacutee agrave des manifestations cliniques

- Est-ce que le deacutelai minimal de 18 mois entre la vaccination et la biopsie est suffisamment eacutetayeacute pour ecirctre retenu dans le

diagnostic de MFM pathologique

Propositions

- Reacute-analyser la cohorte de patients franccedilais pour tenter drsquoeacutetablir notamment une nouvelle deacutefinition drsquoun cas de MFM

persistante preacuteciser la prise en charge et lrsquoeacutevolution clinique des patients

- Explorer en clinique divers facteurs de susceptibiliteacute individuelle tels que lrsquoenvironnement lrsquoacircge des sujets les eacutetapes du

deacuteveloppement ceacutereacutebral ainsi que les facteurs geacuteneacutetiques pouvant influencer les reacuteponses immunitaires


6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES

61 INTRODUCTION

Diverses approches expeacuterimentales ont eacuteteacute mises en place visant essentiellement agrave eacutetudier la bio

persistance de lrsquoadjuvant aluminique dans diffeacuterents modegraveles animaux Une des hypothegraveses

proposeacutees est que la bio persistance agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute via un meacutecanisme de

transport intracellulaire drsquoatteindre des organes eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation et drsquoy exercer des

effets potentiellement toxiques plusieurs anneacutees apregraves immunisation Crsquoest dans ce contexte que

plusieurs facteurs impliqueacutes dans la migration cellulaire notamment de cellules macrophagiques

ont eacuteteacute analyseacutes chez des patients atteints de MFM par comparaison avec des sujets normaux et des

teacutemoins preacutesentant une inflammation Seuls les taux seacuteriques de la chimiokine MCP-1CCL2

apparaissent significativement augmenteacutes chez les patients atteints de MFM [54] Sur la base de

travaux preacuteliminaires suggeacuterant un polymorphisme geacuteneacutetique du gegravene ccl2 compatible avec la

rareteacute des cas de MFM rapporteacutes pour des milliards de doses de vaccins agrave adjuvants aluminiques

administreacutees dans le monde des travaux expeacuterimentaux visant agrave eacutetudier la translocation ceacutereacutebrale

de lrsquoaluminium et agrave deacuteterminer le rocircle du fond geacuteneacutetique ont eacuteteacute initieacutes

62 DONNEacuteES REacuteCENTES

Tregraves peu drsquoeacutetudes expeacuterimentales ont eacuteteacute publieacutees et leurs principales limites concernent la rigueur

des protocoles expeacuterimentaux ainsi que lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute des modegraveles utiliseacutes des paramegravetres choisis

et de la cineacutetique des deacuteterminations effectueacutees

On citera notamment

- les travaux reacutealiseacutes chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) chez qui un vaccin

diphteacuterique-teacutetanique adsorbeacute sur hydroxyde ou phosphate drsquoaluminium a eacuteteacute injecteacute par voie IM

[35] cette eacutetude conclut que de lrsquoaluminium a eacuteteacute retrouveacute au troisiegraveme et au sixiegraveme mois mais

de maniegravere tregraves localiseacutee au point drsquoinjection

- les travaux rapporteacutes par AUTHIER qui comparent chez les rats Lewis et les rats Sprague Dawley

la persistance de leacutesions apregraves injection du vaccin de lrsquoheacutepatite B contenant de lrsquooxyhydroxyde

drsquoaluminium [83] Ils montrent que ces leacutesions localiseacutees au point drsquoinjection IM sont plus

importantes chez les rats Sprague Dawley que chez les rats Lewis et diminuent de maniegravere

notable six mois et un an apregraves lrsquoinjection

- drsquoautres travaux concernent diffeacuterents modegraveles de souris souris C57BL6 ligneacutee consanguine

stable produisant plus de MCP-1CCL2 [59 84] souris CD1 ligneacutee non consanguine agrave

variabiliteacute geacuteneacutetique auxquelles il a eacuteteacute injecteacute soit de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium seul soit le

vaccin Engerix Breg [85-87] soit encore de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium fixeacute sur des nano-

diamants fluorescents permettant sa localisation tissulaire et subcellulaire [88] Les reacutesultats

obtenus apportent quelques eacuteleacutements inteacuteressants quant agrave la migration retardeacutee de lrsquoaluminium

mais soulegravevent de nombreuses questions quant agrave la pertinence de leur transposition agrave lrsquoHomme

63 DISCUSSION

- Si lrsquoadjuvant aluminique est le plus souvent cibleacute dans les eacutetudes cliniques comme dans les eacutetudes

expeacuterimentales tregraves peu de travaux ont concerneacute le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant

aluminique et donc lrsquoinfluence de la nature de lrsquoantigegravene dans ce complexe Il est pourtant admis

que la nature biochimique de chaque antigegravene peut influencer la force de la liaison entre

lrsquoantigegravene vaccinal et le deacuteriveacute aluminique et ecirctre responsable drsquoune speacutecificiteacute potentielle de

chaque complexe antigegravene vaccinal-adjuvant Malheureusement la plupart des travaux


expeacuterimentaux ont eacuteteacute reacutealiseacutes avec de lrsquohydroxyde drsquoaluminium seul sans antigegravene ce qui ne

correspond pas agrave la situation de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant vaccinal Pour les eacutetudes

publieacutees concernant un complexe antigegravene vaccinal-adjuvant la majoriteacute concerne le vaccin

Engerix Breg vaccin de lrsquoheacutepatite B commercial sans teacutemoin antigegravene vaccinal seul Il nrsquoest fait

eacutetat que dans une seule eacutetude de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium complexeacute agrave un antigegravene bacteacuterien le

vaccin diphteacuterique-teacutetanos pourtant le plus freacutequemment administreacute chez lrsquoHomme Dans le cas

des nano-diamants fluorescents mecircme si les particules sont de taille et de charge identiques agrave

celles du vaccin Engerix Breg [87] il faut souligner que lrsquoadjuvant aluminique seul est coupleacute sans

antigegravene vaccinal ce qui ne permet donc pas agrave ce stade de conclure deacutefinitivement agrave la

biodistribution du complexe adjuvant-antigegravene vaccinal

- Deux autres facteurs importants agrave prendre en consideacuteration pour la translocation ceacutereacutebrale de

lrsquoaluminium sont la voie drsquointroduction ainsi que la BHE Agrave la suite de lrsquoinjection de vaccin de

lrsquoheacutepatite B agrave des souris C57BL6 par voie IM ou SC des deacutepocircts de laquo nanoparticules raquo

drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection comme la rate et le

cerveau pendant six mois agrave un an apregraves lrsquoinjection [59] La translocation ceacutereacutebrale nrsquoest pas

observeacutee apregraves une injection IV mais elle augmente significativement chez des souris dont la

BHE est modifieacutee de faccedilon chronique En effet des laquo nanoparticules raquo drsquoaluminium transporteacutees

par des monocytesmacrophages inflammatoires pourraient traverser la BHE sous lrsquoinfluence de

la chimiokine MCP-1CCL2 mais ce pheacutenomegravene ne se produit qursquoagrave une freacutequence extrecircmement

faible chez les souris normales (1107) ce qui explique la tregraves bonne toleacuterance habituelle de doses

limiteacutees drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium En revanche cette translocation augmente chez des souris

preacutesentant des alteacuterations de la BHE ou des concentrations tissulaires eacuteleveacutees de MCP-1CCL2

[56]

Ces reacutesultats pourraient suggeacuterer que lrsquoadministration reacutepeacuteteacutee drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium

pourrait ecirctre insidieusement neurotoxique en cas de BHE immature ou alteacutereacutee (vieillissement) ou

de forte production de MCP-1CCL2 (vieillissement ou fonds geacuteneacutetique)

Mais ces reacutesultats soulegravevent de nombreuses questions

- Les deacutepocircts drsquoaluminium deacutetecteacutes dans la rate et dans le cerveau proviennent-ils de la translocation

physique des agreacutegats drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium ou sont-ils dus agrave lrsquoagreacutegation in situ

drsquoaluminium soluble ou encore agrave ces deux meacutecanismes

- Quels sont les principaux facteurs de translocation de lrsquoaluminium vers le cerveau les reacutecepteurs

de la transferrine pour lrsquoion aluminium Al3+ dont lrsquoexpression est augmenteacutee en cas de deacuteficit en

fer Une BHE endommageacutee par des particules libres drsquohydroxyde drsquoaluminium Une neuro-

inflammation favorisant le transport des particules par les macrophages

- Lrsquohypothegravese drsquoune preacutedisposition geacuteneacutetique ou plutocirct de facteurs favorisants est inteacuteressante car

serait compatible avec la tregraves faible incidence des cas de MFM observeacutes chez lrsquoHomme ainsi

qursquoavec lrsquoaugmentation seacuterique de MCP-1CCL2 chez les patients atteints de MFM [49 54]

Cependant elle nrsquoa eacuteteacute que reacutecemment abordeacutee dans les modegraveles expeacuterimentaux Les travaux

initiaux chez le rat suggeacuteraient une diffeacuterence significative dans la taille des leacutesions induites par

le vaccin de lrsquoheacutepatite B agrave oxyhydroxyde drsquoaluminium moins eacutetendues chez les rats Lewis (rats

consanguins et enclins agrave produire plutocirct des reacuteponses de type Th1) par rapport aux rats Sprague

Dawley (rats non consanguins produisant plutocirct des reacuteponses mixtes Th1Th2) [83] Les auteurs

concluaient agrave lrsquoinfluence drsquoune reacuteponse cellulaire protectrice de type Th1 Des reacutesultats

sensiblement diffeacuterents ont eacuteteacute obtenus chez les souris puisque la translocation de lrsquoaluminium


dans la rate quelques jours apregraves lrsquoinjection puis dans le cerveau agrave partir de trois semaines [59]

est observeacutee preacutefeacuterentiellement chez les souris C57BL6 (ligneacutee consanguine stable preacutedisposeacutee agrave

produire des reacuteponses de type Th1) [89] agrave la diffeacuterence des souris CD1 non consanguines dont le

fond geacuteneacutetique est diffeacuterent [87] Parmi les nombreuses diffeacuterences connues entre les ligneacutees de

souris les souris C57BL6 produisent effectivement plus de MCP-1CCL2 que les souris BALBc

par exemple [84] mais malheureusement on ne connait pas la production de MCP-1CCL2 chez

les souris CD1 utiliseacutees dans plusieurs eacutetudes

Afin de pouvoir conclure quant agrave une preacutedisposition geacuteneacutetique eacuteventuelle il est indispensable

que les expeacuteriences soient pratiqueacutees de maniegravere comparative et dans les mecircmes conditions

(formulations injecteacutees doses et voie drsquointroduction) sur des groupes plus importants drsquoanimaux

bien caracteacuteriseacutes sur le plan geacuteneacutetique

Une des limites des reacutesultats expeacuterimentaux concerne eacutegalement la meacutethode de calcul des doses

drsquoaluminium injecteacutees Ces derniegraveres ont eacuteteacute calculeacutees par rapport aux doses administreacutees chez

lrsquoHomme en fonction du poids des animaux Par exemple dans une eacutetude effectueacutee avec le vaccin

de la maladie du charbon [AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed )] 100 agrave 300 microg drsquooxyhydroxyde

drsquoaluminiumkg ont eacuteteacute administreacutes chez la souris ce qui est supeacuterieur agrave la quantiteacute administreacutee

chez lrsquoHomme (environ 68 microgkg) [85] Plus probleacutematique est la multiplication par un facteur

de 123 (selon les abaques de la FDA) de la dose humaine injecteacutee agrave la souris pour tenir compte

des diffeacuterences inter-espegraveces [87]

En ce qui concerne les doses administreacutees certaines eacutetudes tregraves preacuteliminaires (nombre de souris

tregraves faible) laissent agrave penser qursquoen fonction de la voie drsquoadministration des vaccins ce ne serait pas

toujours les doses les plus eacuteleveacutees drsquoadjuvant aluminique qui induiraient une translocation de

lrsquoaluminium dans le cerveau [87]

Acquis

- Des deacutepocircts de particules drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection de

lrsquoadjuvant comme la rate et le cerveau selon la ligneacutee pendant plus de six mois

- Le passage de la BHE par lrsquoaluminium intra-macrophagique est tregraves faible chez les souris normales

mais augmente en cas drsquoalteacuteration de la BHE ou de taux anormalement eacuteleveacutes de MCP-1CCL2

- La voie drsquointroduction la dose drsquoadjuvant administreacutee et le fonds geacuteneacutetique sont des facteurs tregraves

importants

Interrogations

- La nature de lrsquoantigegravene vaccinal pourrait-elle influencer la capture et le transport de lrsquoaluminium

- Quels sont les principaux facteurs de persistance de lrsquoaluminium dans lrsquoorganisme la quantiteacute

drsquoaluminium injecteacutee la phagocytose ou la structure cristalline provoquant des alteacuterations des

bicouches lipidiques de lrsquoautophagosome et du lysosome

- Quels sont les meacutecanismes impliqueacutes dans la toxiciteacute des adjuvants aluminiques toxiciteacute du meacutetal

toxiciteacute de micro-agglomeacuterats ou de complexes formeacutes avec lrsquoantigegravene vaccinal

Proposition

- Mettre en place des eacutetudes expeacuterimentales comparatives controcircleacutees rigoureusement pour deacutefinir

lrsquoinfluence du fonds geacuteneacutetique de la nature de lrsquoantigegravene et du deacuteriveacute de lrsquoaluminium de la dose

administreacutee de la voie drsquoadministration de la reacutepeacutetition des injections de lrsquoacircge


CONCLUSION

La vaccination a permis drsquoeacuteradiquer la variole drsquoenvisager lrsquoeacutelimination prochaine de la poliomyeacutelite

et de contenir un grand nombre drsquoinfections parmi lesquelles la diphteacuterie le teacutetanos la tuberculose et

la rougeole

Pourtant depuis une quinzaine drsquoanneacutees la vaccination est remise en cause par certains groupes de

pression tregraves actifs alors que paradoxalement nos autoriteacutes de santeacute sont fortement solliciteacutees par les

citoyens pour que des vaccins soient deacuteveloppeacutes contre lrsquoinfection agrave VIH lrsquoheacutepatite C la fiegravevre

heacutemorragique Ebola ou lrsquoinfection agrave virus Zika

Par ailleurs si certains ne remettent pas en cause la vaccination en elle-mecircme ils remettent en

question la seacutecuriteacute des vaccins contenant des adjuvants plus particuliegraverement des deacuteriveacutes de

lrsquoaluminium qursquoils rendent responsables drsquoune symptomatologie complexe regroupeacutee sous le nom de

myofasciite agrave macrophages Il srsquoagit drsquoune entiteacute histologique caracteacuteriseacutee par des deacutepocircts drsquoaluminium

dans le tissu musculaire accompagneacutee de myalgies drsquoarthralgies de fatigue et de troubles cognitifs

Depuis vingt ans 445 cas de myofasciite agrave macrophages ont eacuteteacute notifieacutes aux centres de

pharmacovigilance en France alors que pour la mecircme peacuteriode environ 160 millions de doses de

vaccins contenant un adjuvant aluminique ont eacuteteacute administreacutees soit de lrsquoordre de un cas pour 360 000

vaccinations

Face aux doutes exprimeacutes sur la seacutecuriteacute des vaccins agrave adjuvant aluminique lrsquoAcadeacutemie nationale de

Pharmacie a entrepris une eacutetude des donneacutees cliniques et expeacuterimentales les plus reacutecentes publieacutees sur

ce sujet ainsi que des donneacutees de pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie obtenues en

France depuis la notification des premiers cas de myofasciite agrave macrophages

Il en ressort les eacuteleacutements suivants

lrsquoaluminium sous la forme drsquohydroxyde ou de phosphate est utiliseacute dans les vaccins depuis

plus de 80 ans

cette utilisation est motiveacutee par les proprieacuteteacutes stimulantes de lrsquoimmuniteacute du complexe formeacute

entre lrsquoantigegravene vaccinal et la particule aluminique ainsi que la persistance de ce complexe

la quantiteacute daluminium apporteacutee par une dose de vaccin est neacutegligeable au regard des apports

alimentaires cosmeacutetiques professionnels

drsquoune maniegravere inexpliqueacutee les cas de myofasciite agrave macrophages nrsquoont eacuteteacute deacutecrits qursquoune

soixantaine drsquoanneacutees apregraves les deacutebuts de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium comme adjuvant

tout aussi inexpliqueacutee est la restriction geacuteographique relative de la description de ces

pheacutenomegravenes une eacutequipe franccedilaise a agrave elle seule regroupeacute plus de 95 des observations

mondiales

les cas de myofasciite agrave macrophages ont formeacute un laquo pic eacutepideacutemique raquo entre les anneacutees 1994

et 2002 (avec un maximum annuel drsquoune cinquantaine de cas en 1996) contemporain de la

campagne nationale de vaccination contre lrsquoheacutepatite B (1994 - 1998)

drsquoapregraves les donneacutees de pharmacovigilance un seul nouveau cas de myofasciite agrave macrophages

serait survenu depuis 2012 alors qursquoactuellement environ 12 millions de doses de vaccins

contenant un adjuvant aluminique sont administreacutees chaque anneacutee en France


LrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie

reconnaicirct la souffrance endureacutee par les patients preacutesentant une myofasciite agrave macrophages

a analyseacute de faccedilon exhaustive lrsquoensemble des donneacutees disponibles dans le domaine de la

toxicologie de lrsquoaluminium et de ses deacuteriveacutes mineacuteraux chez lrsquoHomme

a pris en compte lrsquoensemble des donneacutees concernant la leacutesion histologique de myofasciite agrave

macrophages et les symptocircmes cliniques associeacutes

souligne que lrsquoutilisation drsquoun adjuvant est indispensable agrave lrsquoefficaciteacute drsquoun grand nombre de

vaccins en renforccedilant lrsquoimmuniteacute protectrice agrave lrsquoeacutegard de lrsquoinfection cibleacutee par la vaccination

tout en permettant de limiter la quantiteacute drsquoantigegravene administreacutee

constate que les adjuvants aluminiques sont utiliseacutes dans une majoriteacute de vaccins

commercialiseacutes dans le monde et retenus par les Pharmacopeacutees europeacuteenne et ameacutericaine

rappelle qursquoil nrsquoexiste pas drsquoalternative agrave court terme aux adjuvants aluminiques du fait que la

seacutecuriteacute drsquoautres adjuvants actuellement en deacuteveloppement nrsquoest aujourdrsquohui pas deacutemontreacutee

soutient la recherche concernant de nouveaux adjuvants

constate que mecircme si certaines manifestations cliniques seacutevegraveres ont pu ecirctre associeacutees agrave des

injections vaccinales aucun lien de causaliteacute nrsquoa pu ecirctre eacutetabli agrave ce jour avec les adjuvants

aluminiques drsquoautant que ces manifestations paraissent limiteacutees dans le temps (non identifieacutees

avant 1990 et semblant en extinction depuis 2012) et dans lrsquoespace (la France a cumuleacute la

quasi-totaliteacute des cas deacutecrits dans le monde)

est favorable agrave ce que des travaux expeacuterimentaux rigoureux soient reacutealiseacutes pour tenter

drsquoeacutevaluer la reacutealiteacute de la responsabiliteacute des adjuvants aluminiques dans les manifestations

cliniques observeacutees chez certains patients puisque agrave ce jour aucune eacutetude eacutepideacutemiologique

nrsquoa pu ecirctre conduite sans biais

souligne lrsquoimportance de prendre en compte le complexe antigegravene-adjuvant dans ces travaux

expeacuterimentaux

Mobiliseacutee depuis toujours sur la preacutevention des maladies infectieuses et sur la seacutecuriteacute des patients

lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie reacuteaffirme avec force que le rapport beacuteneacuteficerisque est tregraves en

faveur de lrsquoutilisation des adjuvants aluminiques et insiste sur lrsquoapport majeur de la vaccination dans le

domaine de la santeacute publique


COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL

Le groupe de travail animeacute par Liliane GRANGEOT-KEROS Secreacutetaire geacuteneacuteral adjoint de lrsquoAcadeacutemie

nationale de Pharmacie eacutetait constitueacute de

Alain ASTIER

Monique CAPRON

Franccedilois CHAST

Jean-Paul CHIRON

Claude CHOISY

Michegravele GERMAN

Jean-Pierre GOULLEacute

Philippe GUILLOT-CHEcircNE

Veacuteronique LAMARQUE-GARNIER

Philippe MOINGEON

Claude MONNERET


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ANNEXE

(Bregraveve) histoire de lrsquoaluminium adjuvant vaccinal

Franccedilois CHAST


Avant-propos

Certains vaccins comme le vaccin polio atteacutenueacute laquo type Sabin raquo dit laquo vivant raquo ou le vaccin polio laquo type

Salk raquo inactiveacute contiennent des adjuvants endogegravenes laquo naturels raquo Crsquoest eacutegalement le cas du vaccin

antigrippal qui comme les vaccins antipoliomyeacutelitiques ne contient pas drsquoaluminium En revanche

drsquoautres vaccins constitueacutes drsquoantigegravenes comme les vaccins contre la diphteacuterie le teacutetanos la

coqueluche lrsquoheacutepatite B les pneumocoques les papillomavirus requiegraverent lrsquoaddition drsquoun adjuvant

permettant une reacuteponse immunitaire post-vaccinale adeacutequate Nous deacutecrivons la naissance du concept

drsquoadjuvant vaccinal et son utilisation depuis environ 80 ans par lrsquoensemble des producteurs de vaccins

et sa reacutegulation par la totaliteacute des administrations et agences sanitaires nationales ou internationales

La vaccination avant lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo

Au deacutebut du XXe siegravecle la diphteacuterie et le teacutetanos repreacutesentent deux veacuteritables fleacuteaux Dans les

anneacutees 1910 on comptait agrave New York environ 1 300 deacutecegraves annuels par diphteacuterie soit une

leacutetaliteacute drsquoenviron 10 1 En 1924 en France plus de 3 000 morts de diphteacuterie ont eacuteteacute

deacutenombreacutes Pourtant les connaissances sur lrsquoinfection et son traitement avaient progresseacute

depuis une quarantaine drsquoanneacutees gracircce agrave la deacutecouverte du bacille diphteacuterique Corynebacterium

diphtheriae par Edwin KLEBS en 1883 et son isolement par Friedrich LOumlFFLER en 1884

(bacille de Klebs-Loumlffler)

Gracircce aux travaux drsquoEmil Von BEHRING et Shibasaburo KITASATO en 1890 il eacutetait connu

que les patients atteints de diphteacuterie produisaient des antitoxines circulant dans le sang ce qui

permit agrave Eacutemile ROUX de mettre au point en 1894 une meacutethode de traitement curatif de la

maladie le laquo seacuterum antidiphteacuterique raquo qui abaissa la mortaliteacute de 40 agrave 2 2

La vaccination difficile agrave mettre en œuvre fut proposeacutee par Emil Von BEHRING en 1913

avec un vaccin laquo conjugueacute raquo meacutelangeant toxine et antitoxine malheureusement peu efficace3

Les travaux meneacutes par Gaston RAMON de 1911 agrave 1920 lui avaient permis drsquoobserver que

limmunisation des chevaux et la qualiteacute des seacuterums collecteacutes chez ces animaux eacutetaient

eacuteminemment variables et qursquoil existait une correacutelation entre la production drsquoune reacuteaction

inflammatoire au point dinjection de la toxine et laugmentation de la production de

lantitoxine dans le seacuterum4 Degraves qursquoil disposa avec la reacuteaction de floculation dun proceacutedeacute

pratique et rapide de dosage in vitro de lantitoxine il fut agrave mecircme de quantifier cette

augmentation et drsquoeacutevaluer avec preacutecision les conditions optimales de la production

drsquoanticorps

Crsquoest en recherchant les moyens de renforcer la qualiteacute de la protection obtenue au moyen

drsquoune toxine diphteacuterique modifieacutee que lrsquoinactivation au moyen de formaldeacutehyde (laquo toxoid raquo)

fut mise au point par Alexander GLENNY et Barbara HOPKINS en 19214 Plusieurs modes

drsquoinactivation furent exploreacutes chimique avec le formaldeacutehyde physique avec la chaleur et

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sciences Seacuteance Acadeacutemie des sciences du 9 novembre 1964 5 Glenny AT Sudmersen HJ Notes on the production of immunity to diphtheria toxin J Hyg 1921 20 176


combineacutee associant les deux Ces proceacutedeacutes permettaient de preacuteserver lrsquoimmunogeacuteniciteacute de

laquo substance raquo vaccinale tout en reacuteduisant sa pathogeacuteniciteacute

Lrsquoinactivation combineacutee permit agrave Gaston RAMON de deacutemontrer en 1923 qursquoune toxine

diphteacuterique ayant subi laction du formol et de la chaleur (55 degC) se transformait en un produit

inoffensif mais qui conservait une partie (limiteacutee) de son pouvoir vaccinal5 Il donna le nom

dlaquo anatoxine diphteacuterique raquo agrave cette toxine inactiveacutee

En 1924 il conceptualisa la notion dadjuvant6 en proposant comme premier adjuvant le pus

apregraves avoir constateacute une augmentation drsquoanticorps chez les chevaux par adjonction de pus agrave

lrsquoanatoxine diphteacuterique Il instaurait ainsi le principe des substances adjuvantes et stimulantes

de lrsquoimmuniteacute qui permettaient dobtenir des seacuterums plus riches en antitoxines en joignant au

vaccin une substance laquo irritante raquo pour les tissus7 Parmi celles-ci figuraient lrsquoagar-agar le

tapioca lrsquohuile de maiumls la leacutecithine drsquoœuf et la saponine

Lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo comme adjuvants vaccinaux

Lrsquoideacutee de lrsquoaluminium et de ses particules insolubles revient agrave une eacutequipe britannique En

1926 Alexander GLENNY et son eacutequipe au sein du Wellcome Physiological Research

Center (Londres) rapportaient que la preacutecipitation de lrsquoantigegravene diphteacuterique sur des particules

insolubles drsquoalun de potassium (sulfate double drsquoaluminium et de potassium) permettait

drsquoobtenir une meilleure reacuteponse immunitaire8 Crsquoeacutetait lagrave la premiegravere deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct

drsquoutiliser un sel drsquoaluminium comme adjuvant Agrave la suite de cette deacutecouverte la technique fut

eacutegalement utiliseacutee pour la formulation drsquoun vaccin agrave base drsquoanatoxine teacutetanique9

Lrsquoutilisation de lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate pour la preacuteparation de

vaccins diphteacuteriques apparut en 193110 puis a eacuteteacute confirmeacutee en 193211 La technique fut

ameacutelioreacutee peu apregraves avec la deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct de lrsquoassociation drsquoextraits de pollens et

drsquoaluminium pour ameacuteliorer la qualiteacute de la reacuteaction allergique12

La question laquo quel sel drsquoaluminium raquo a eacuteteacute poseacutee drsquoembleacutee par les concepteurs du principe

Lrsquoalun originel posait comme tout sel double un problegraveme de reproductibiliteacute lors de sa

fabrication et il fut rapidement remplaceacute par lrsquohydroxyde et le phosphate drsquoaluminium Ces

derniers permettaient une meilleure reproductibiliteacute et offraient une laquo capture raquo directe de

lrsquoantigegravene par adsorption Le lien entre lrsquoantigegravene et la particule adsorbante eacutetait la reacutesultante

de plusieurs pheacutenomegravenes parmi lesquels drsquoune part une interaction eacutelectrostatique (les

proteacuteines chargeacutees neacutegativement avec lrsquohydroxyde drsquoaluminium et les proteacuteines chargeacutees

6 Ramon G Sur le pouvoir floculant et sur les proprieacuteteacutes immunisantes dune toxine diphteacuterique rendue

anatoxique (anatoxine) CR Acad Sci Paris 1923 177 1338-40 7 Ramon G Sur la toxine et sur lanatoxine diphteacuteriques Pouvoir floculant et proprieacuteteacutes immunisantes Ann

Inst Pasteur 1924a 38 1-10 8 Ramon G Proceacutedeacute pour accroicirctre la production des antitoxines Ann Inst Pasteur 1926 40 1-10 9 Glenny AT Pope CG Waddington H Wallace U Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1926

29 31-40

10 Glenny AT Barr M Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1931 34 118 11 Park WH Schroder MC Diphtheria Toxin-Antitoxin and Toxoid A Comparison Am J Public Health 1932

22 7-16 12 Harrison WT Effect of alum-precipitated ragweed pollen extract on guinea pigs Public Health Reports

1934 49 462-4


positivement avec le phosphate drsquoaluminium) drsquoautre part une interaction covalente entre le

phosphate et lrsquohydroxyle respectivement de lrsquoantigegravene et de lrsquoadjuvant13

Avant la deuxiegraveme Guerre mondiale une preacuteparation industrielle drsquohydroxyde drsquoaluminium

eacutetait disponible sous le nom drsquoAlhydrogel14 et fut largement mise agrave contribution dans la

production des vaccins En une geacuteneacuteration la diphteacuterie fut juguleacutee puisque dans les anneacutees

1942-1944 on ne comptait plus agrave New York qursquoune dizaine de morts par an de diphteacuterie soit

une diminution de lrsquoordre de 99 par rapport agrave ce qui pouvait ecirctre observeacute 20 ans plus tocirct

Lrsquoutilisation des adjuvants vaccinaux a reposeacute pendant 80 ans sur un concept empirique

Les premiers effets indeacutesirables lieacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute eacutevoqueacutes lors de lrsquoobservation dans

les anneacutees 1950 des premiers granulomes aluminiques15 16 Il srsquoagissait de laquo pseudo-abcegraves raquo

au point drsquoinjection plus freacutequemment observeacutes lors des injections sous-cutaneacutees que lors des

injections intramusculaires Ces granulomes eacutetaient constitueacutes de nodules de taille variable

pouvant persister plusieurs semaines ou plusieurs mois interpreacuteteacutes comme une reacuteaction vis-agrave-

vis drsquoun corps eacutetranger persistant au point drsquoinjection plutocirct que comme une veacuteritable

laquo allergie raquo agrave lrsquoaluminium17

Dans le mecircme temps plusieurs autres adjuvants faisaient lrsquoobjet de nombreux essais parfois

catastrophiques en termes de seacutecuriteacute mie de pain tapioca adjuvant de FREUND Jules

FREUND avait observeacute que des animaux infecteacutes par le bacille tuberculeux avaient des

reacuteactions marqueacutees agrave la suite drsquoune vaccination Il en deacuteduisit que le bacille tuberculeux

eacutemulsionneacute par un solvant adeacutequat pouvait avoir un inteacuterecirct particulier dans le rocircle drsquoadjuvant

vaccinal Entre 1937 et 1960 des effets parfois catastrophiques ont pu ecirctre mis en eacutevidence

avec la formation de granulomes et un risque de deacuteveloppement tumoral qui conduisit agrave

lrsquoabandon de cet adjuvant

Pour GLENNY les sels drsquoaluminium eacutetaient drsquoautant plus efficaces qursquoils permettaient

lrsquoallonger la dureacutee de preacutesence de lrsquoantigegravene dans lrsquoorganisme servant ainsi de matrice agrave effet

retard Ce deacutelai dans lrsquoeacutelimination des particules drsquoaluminium permettait de prolonger drsquoautant

la reacuteaction immunitaire Cette explication tint pendant une soixantaine drsquoanneacutees

Ce nrsquoest qursquoen 1985 qursquoa eacuteteacute deacutecouvert le meacutecanisme drsquoaction des laquo sels drsquoaluminium raquo ils

renforcent la preacutesentation de lrsquoantigegravene au lymphocyte T par des cellules speacutecialiseacutees18

o Il a eacuteteacute ainsi deacutemontreacute en 1989 que les adjuvants agrave base drsquoaluminium stimulaient

preacutefeacuterentiellement les lymphocytes CD4+ de type Th2

13 Marrack P Mc Kee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium Nat

Rev Immunol 2009 4 287-93 14 Alhydrogel est une suspension aqueuse drsquohydroxyde drsquoaluminium largement utiliseacutee comme adjuvant

vaccinal On ne connaicirct que depuis peu la nature microcristalline de cette substance ses proprieacuteteacutes

drsquoagreacutegation spontaneacutee sa stabiliteacute et son potentiel drsquoimmunostimulation 15 Beck W Aluminium hydroxide granuloma after vaccination against tetanus Medizinische 1954 11 363-5 16 White RG Coons AH Connolly JM Studies on antibody production The alum granuloma J Exp Med 1955

102 73-82 17 Beacutegueacute P Girard M Bazin H Bach JF Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle

Meacuted 2012 196 1177-81 18 Mannhalter JW Neychev HO Zlabinger GJ Ahmad R Eibl MM Modulation of the human immune

response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide effect on antigen uptake and

antigen presentation Clin Exp Immunol 1985 61 143-51


o En 1996 il a eacuteteacute montreacute qursquoils induisaient la production drsquoIgE par la seacutecreacutetion

drsquointerleukine-4

o En 2003 fut mise en eacutevidence leur capaciteacute agrave stimuler lrsquoactiviteacute des lymphocytes B en

modifiant le systegraveme drsquoefflux calcique de ces cellules lorsqursquoelles sont activeacutees par

lrsquointermeacutediaire du complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute de classe II

o On sait aujourdrsquohui que lrsquoaluminium requiert la preacutesence drsquoIL-4 mais pas celle drsquoIL-

1 drsquoIL-18 de MyD88 ou de TRIF proteacuteines par ailleurs impliqueacutees dans la

constitution de la reacuteponse immunitaire

Crsquoest en 1998 que fut deacutecrite par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil une entiteacute clinique

deacutenommeacutee myofasciite agrave macrophages19 les cas rapporteacutes eacutetaient essentiellement deacutecrits en

France avec un pic de preacutevalence reacutetrospectivement identifieacute au milieu des anneacutees 90 ils

semblent en voie drsquoextinction une dizaine drsquoanneacutees plus tard La preacutesence drsquoaluminium dans

des leacutesions musculaires associeacutees agrave une symptomatologie complexe associant des troubles

neurologiques de la fatigue et des alteacuterations cognitives a conduit agrave la mise en accusation des

adjuvants aluminiques Toutefois de maniegravere extrecircmement majoritaire la communauteacute

scientifique internationale a reacutefuteacute cette hypothegravese

Lrsquoaluminium a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les anneacutees 1920 et il reste le seul adjuvant autoriseacute

aux Eacutetats-Unis Il est tregraves largement utiliseacute dans le reste du monde notamment en Europe Le

phosphate de calcium a eacutegalement eacuteteacute utiliseacute entre 1974 et 1986 par exemple par la socieacuteteacute Pasteur

Vaccins mais cette derniegravere lrsquoa abandonneacute dans les anneacutees 1990 apregraves sa fusion avec le groupe

Meacuterieux

19 Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P et al Macrophagic myofasciitis an emerging entity Groupe dEacutetudes et

Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de lAssociation

Franccedilaise contre les Myopathies (AFM) Lancet 1998 352 347-52


SOMMAIRE

ABREacuteVIATIONS 4

INTRODUCTION 5

1 APPROCHE MEacuteTHODOLOGIQUE 5

2 ANALYSE DES RAPPORTS ANTEacuteRIEURS 7

3 ALUMINIUM 10


311 Absorption 10

312 Distribution 10

313 Eacutelimination 11

32 TOXICOLOGIE 11

321 Toxiciteacute aigueuml chez lrsquoHomme 11

322 Toxiciteacute chronique chez lrsquoHomme 12

323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence 12

4 ADJUVANTS ALUMINIQUES 14

41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM 14


43 TOLEacuteRANCE 16

44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS 16

45 COMMENTAIRES 17

5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE 19

51 INTRODUCTION 19

52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE 19

521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages 19

522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries 20

523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries 22

524 Regroupement nosologique 23

525 Association agrave drsquoautres maladies 24


ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE 25

531 Cas isoleacutes 25

532 Seacuteries de cas 25








61 INTRODUCTION 32


63 DISCUSSION 32

CONCLUSION 35


BIBLIOGRAPHIE 38



ABREacuteVIATIONS
















ID intradermique

IM intramusculaire



IV intraveineux





NK natural killer





SC sous-cutaneacute






INTRODUCTION

























sont (cf sect 2)













Lamarque-Garnier)




(LIRIC)

















Afssaps















en France


chimique Forme







ou poudre amorphe


ou poudre amorphe





























































drsquoinjections












pathologique
















individuelle


3 ALUMINIUM





















312 Distribution
















poumon = 470 ngg (130-1570)

cerveau = 190 ngg (20-400)

foie = 150 ngg (50-280)

cœur = 100 ngg (50-240)

muscle = 80 ngg (40-250)

rein = 60 ngg (20-130)














32 TOXICOLOGIE




































































Acquis








Propositions











1990
























[21-33]







nanoparticulaires


















France en 2015




Cervarixreg






phosphate

030 mg


phosphate +


040 mg

005 mg Twinrixreg

phosphate +


032 mg


sulfate


0225 mg Gardasilreg

sulfate


025 mg HBVAXPROreg























constateacutee [35]






43 TOLEacuteRANCE






phlegmoneuses [36]
































dans le quadriceps
























45 COMMENTAIRES























Acquis







de discussions


aluminique

Interrogations







Propositions





5 1 INTRODUCTION









































































































patients choisis






















MFM










































































































validation




































531 Cas isoleacutes






































pathologique [50]























































au 31 octobre 2015)






















160 millions





survenue de MFM





























































lrsquoaluminium














50]




sect 62)



































MFM









































Acquis







Interrogations





Propositions







61 INTRODUCTION


















On citera notamment

















63 DISCUSSION






























[56]














































Acquis






importants

Interrogations







Proposition





CONCLUSION



la rougeole













vaccinations







plus de 80 ans









mondiales
































expeacuterimentaux









Alain ASTIER

Monique CAPRON

Franccedilois CHAST

Jean-Paul CHIRON

Claude CHOISY

Michegravele GERMAN




Philippe MOINGEON

Claude MONNERET




Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81











192 p



79-95




pdf















Biol Cell 1992 74 109-18






43 6







Infect Dis J 2015 34 1395-8





2008 38 2068-71



869-82































1821-31



2009 103 1571-8



Inpes editions

httpwwwinpessantefr














21 184-9








One 2015 10 e0128353



45



Biochem 2011 105 1457-63







Discov 2005 4 834-44







2013 11 99













2015 24 1012-8



60 366-75



Rheumatol 2000 18 753-4







Rheum 2002 47 543-5






Dis 2000 59 927-8








de deacutebats





httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9














2006 16 347-52


6 716-26







199-205




Immunol 2000 164 6166-73


ANNEXE


Franccedilois CHAST


Avant-propos






























drsquoanticorps











































29 31-40



1934 49 462-4






























































Meacuterieux











61 INTRODUCTION 32


63 DISCUSSION 32

CONCLUSION 35


BIBLIOGRAPHIE 38



ABREacuteVIATIONS
















ID intradermique

IM intramusculaire



IV intraveineux





NK natural killer





SC sous-cutaneacute






INTRODUCTION

























sont (cf sect 2)













Lamarque-Garnier)




(LIRIC)

















Afssaps















en France


chimique Forme







ou poudre amorphe


ou poudre amorphe





























































drsquoinjections












pathologique
















individuelle


3 ALUMINIUM





















312 Distribution
















poumon = 470 ngg (130-1570)

cerveau = 190 ngg (20-400)

foie = 150 ngg (50-280)

cœur = 100 ngg (50-240)

muscle = 80 ngg (40-250)

rein = 60 ngg (20-130)














32 TOXICOLOGIE




































































Acquis








Propositions











1990
























[21-33]







nanoparticulaires


















France en 2015




Cervarixreg






phosphate

030 mg


phosphate +


040 mg

005 mg Twinrixreg

phosphate +


032 mg


sulfate


0225 mg Gardasilreg

sulfate


025 mg HBVAXPROreg























constateacutee [35]






43 TOLEacuteRANCE






phlegmoneuses [36]
































dans le quadriceps
























45 COMMENTAIRES























Acquis







de discussions


aluminique

Interrogations







Propositions





5 1 INTRODUCTION









































































































patients choisis






















MFM










































































































validation




































531 Cas isoleacutes






































pathologique [50]























































au 31 octobre 2015)






















160 millions





survenue de MFM





























































lrsquoaluminium














50]




sect 62)



































MFM









































Acquis







Interrogations





Propositions







61 INTRODUCTION


















On citera notamment

















63 DISCUSSION






























[56]














































Acquis






importants

Interrogations







Proposition





CONCLUSION



la rougeole













vaccinations







plus de 80 ans









mondiales
































expeacuterimentaux









Alain ASTIER

Monique CAPRON

Franccedilois CHAST

Jean-Paul CHIRON

Claude CHOISY

Michegravele GERMAN




Philippe MOINGEON

Claude MONNERET




Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81











192 p



79-95




pdf















Biol Cell 1992 74 109-18






43 6







Infect Dis J 2015 34 1395-8





2008 38 2068-71



869-82































1821-31



2009 103 1571-8



Inpes editions

httpwwwinpessantefr














21 184-9








One 2015 10 e0128353



45



Biochem 2011 105 1457-63







Discov 2005 4 834-44







2013 11 99













2015 24 1012-8



60 366-75



Rheumatol 2000 18 753-4







Rheum 2002 47 543-5






Dis 2000 59 927-8








de deacutebats





httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9














2006 16 347-52


6 716-26







199-205




Immunol 2000 164 6166-73


ANNEXE


Franccedilois CHAST


Avant-propos






























drsquoanticorps











































29 31-40



1934 49 462-4






























































Meacuterieux





ABREacuteVIATIONS
















ID intradermique

IM intramusculaire



IV intraveineux





NK natural killer





SC sous-cutaneacute






INTRODUCTION

























sont (cf sect 2)













Lamarque-Garnier)




(LIRIC)

















Afssaps















en France


chimique Forme







ou poudre amorphe


ou poudre amorphe





























































drsquoinjections












pathologique
















individuelle


3 ALUMINIUM





















312 Distribution
















poumon = 470 ngg (130-1570)

cerveau = 190 ngg (20-400)

foie = 150 ngg (50-280)

cœur = 100 ngg (50-240)

muscle = 80 ngg (40-250)

rein = 60 ngg (20-130)














32 TOXICOLOGIE




































































Acquis








Propositions











1990
























[21-33]







nanoparticulaires


















France en 2015




Cervarixreg






phosphate

030 mg


phosphate +


040 mg

005 mg Twinrixreg

phosphate +


032 mg


sulfate


0225 mg Gardasilreg

sulfate


025 mg HBVAXPROreg























constateacutee [35]






43 TOLEacuteRANCE






phlegmoneuses [36]
































dans le quadriceps
























45 COMMENTAIRES























Acquis







de discussions


aluminique

Interrogations







Propositions





5 1 INTRODUCTION









































































































patients choisis






















MFM










































































































validation




































531 Cas isoleacutes






































pathologique [50]























































au 31 octobre 2015)






















160 millions





survenue de MFM





























































lrsquoaluminium














50]




sect 62)



































MFM









































Acquis







Interrogations





Propositions







61 INTRODUCTION


















On citera notamment

















63 DISCUSSION






























[56]














































Acquis






importants

Interrogations







Proposition





CONCLUSION



la rougeole













vaccinations







plus de 80 ans









mondiales
































expeacuterimentaux









Alain ASTIER

Monique CAPRON

Franccedilois CHAST

Jean-Paul CHIRON

Claude CHOISY

Michegravele GERMAN




Philippe MOINGEON

Claude MONNERET




Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81











192 p



79-95




pdf















Biol Cell 1992 74 109-18






43 6







Infect Dis J 2015 34 1395-8





2008 38 2068-71



869-82































1821-31



2009 103 1571-8



Inpes editions

httpwwwinpessantefr














21 184-9








One 2015 10 e0128353



45



Biochem 2011 105 1457-63







Discov 2005 4 834-44







2013 11 99













2015 24 1012-8



60 366-75



Rheumatol 2000 18 753-4







Rheum 2002 47 543-5






Dis 2000 59 927-8








de deacutebats





httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9














2006 16 347-52


6 716-26







199-205




Immunol 2000 164 6166-73


ANNEXE


Franccedilois CHAST


Avant-propos






























drsquoanticorps











































29 31-40



1934 49 462-4






























































Meacuterieux





INTRODUCTION

























sont (cf sect 2)













Lamarque-Garnier)




(LIRIC)

















Afssaps















en France


chimique Forme







ou poudre amorphe


ou poudre amorphe





























































drsquoinjections












pathologique
















individuelle


3 ALUMINIUM





















312 Distribution
















poumon = 470 ngg (130-1570)

cerveau = 190 ngg (20-400)

foie = 150 ngg (50-280)

cœur = 100 ngg (50-240)

muscle = 80 ngg (40-250)

rein = 60 ngg (20-130)














32 TOXICOLOGIE




































































Acquis








Propositions











1990
























[21-33]







nanoparticulaires


















France en 2015




Cervarixreg






phosphate

030 mg


phosphate +


040 mg

005 mg Twinrixreg

phosphate +


032 mg


sulfate


0225 mg Gardasilreg

sulfate


025 mg HBVAXPROreg























constateacutee [35]






43 TOLEacuteRANCE






phlegmoneuses [36]
































dans le quadriceps
























45 COMMENTAIRES























Acquis







de discussions


aluminique

Interrogations







Propositions





5 1 INTRODUCTION









































































































patients choisis






















MFM










































































































validation




































531 Cas isoleacutes






































pathologique [50]























































au 31 octobre 2015)






















160 millions





survenue de MFM





























































lrsquoaluminium














50]




sect 62)



































MFM









































Acquis







Interrogations





Propositions







61 INTRODUCTION


















On citera notamment

















63 DISCUSSION






























[56]














































Acquis






importants

Interrogations







Proposition





CONCLUSION



la rougeole













vaccinations







plus de 80 ans









mondiales
































expeacuterimentaux









Alain ASTIER

Monique CAPRON

Franccedilois CHAST

Jean-Paul CHIRON

Claude CHOISY

Michegravele GERMAN




Philippe MOINGEON

Claude MONNERET




Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81











192 p



79-95




pdf















Biol Cell 1992 74 109-18






43 6







Infect Dis J 2015 34 1395-8





2008 38 2068-71



869-82































1821-31



2009 103 1571-8



Inpes editions

httpwwwinpessantefr














21 184-9








One 2015 10 e0128353



45



Biochem 2011 105 1457-63







Discov 2005 4 834-44







2013 11 99













2015 24 1012-8



60 366-75



Rheumatol 2000 18 753-4







Rheum 2002 47 543-5






Dis 2000 59 927-8








de deacutebats





httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9














2006 16 347-52


6 716-26







199-205




Immunol 2000 164 6166-73


ANNEXE


Franccedilois CHAST


Avant-propos






























drsquoanticorps











































29 31-40



1934 49 462-4






























































Meacuterieux




















Afssaps















en France


chimique Forme







ou poudre amorphe


ou poudre amorphe





























































drsquoinjections












pathologique
















individuelle


3 ALUMINIUM





















312 Distribution
















poumon = 470 ngg (130-1570)

cerveau = 190 ngg (20-400)

foie = 150 ngg (50-280)

cœur = 100 ngg (50-240)

muscle = 80 ngg (40-250)

rein = 60 ngg (20-130)














32 TOXICOLOGIE




































































Acquis








Propositions











1990
























[21-33]







nanoparticulaires


















France en 2015




Cervarixreg






phosphate

030 mg


phosphate +


040 mg

005 mg Twinrixreg

phosphate +


032 mg


sulfate


0225 mg Gardasilreg

sulfate


025 mg HBVAXPROreg























constateacutee [35]






43 TOLEacuteRANCE






phlegmoneuses [36]
































dans le quadriceps
























45 COMMENTAIRES























Acquis







de discussions


aluminique

Interrogations







Propositions





5 1 INTRODUCTION









































































































patients choisis






















MFM










































































































validation




































531 Cas isoleacutes






































pathologique [50]























































au 31 octobre 2015)






















160 millions





survenue de MFM





























































lrsquoaluminium














50]




sect 62)



































MFM









































Acquis







Interrogations





Propositions







61 INTRODUCTION


















On citera notamment

















63 DISCUSSION






























[56]














































Acquis






importants

Interrogations







Proposition





CONCLUSION



la rougeole













vaccinations







plus de 80 ans









mondiales
































expeacuterimentaux









Alain ASTIER

Monique CAPRON

Franccedilois CHAST

Jean-Paul CHIRON

Claude CHOISY

Michegravele GERMAN




Philippe MOINGEON

Claude MONNERET




Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81











192 p



79-95




pdf















Biol Cell 1992 74 109-18






43 6







Infect Dis J 2015 34 1395-8





2008 38 2068-71



869-82































1821-31



2009 103 1571-8



Inpes editions

httpwwwinpessantefr














21 184-9








One 2015 10 e0128353



45



Biochem 2011 105 1457-63







Discov 2005 4 834-44







2013 11 99













2015 24 1012-8



60 366-75



Rheumatol 2000 18 753-4







Rheum 2002 47 543-5






Dis 2000 59 927-8








de deacutebats





httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9














2006 16 347-52


6 716-26







199-205




Immunol 2000 164 6166-73


ANNEXE


Franccedilois CHAST


Avant-propos






























drsquoanticorps











































29 31-40



1934 49 462-4






























































Meacuterieux












en France


chimique Forme







ou poudre amorphe


ou poudre amorphe





























































drsquoinjections












pathologique
















individuelle


3 ALUMINIUM





















312 Distribution
















poumon = 470 ngg (130-1570)

cerveau = 190 ngg (20-400)

foie = 150 ngg (50-280)

cœur = 100 ngg (50-240)

muscle = 80 ngg (40-250)

rein = 60 ngg (20-130)














32 TOXICOLOGIE




































































Acquis








Propositions











1990
























[21-33]







nanoparticulaires


















France en 2015




Cervarixreg






phosphate

030 mg


phosphate +


040 mg

005 mg Twinrixreg

phosphate +


032 mg


sulfate


0225 mg Gardasilreg

sulfate


025 mg HBVAXPROreg























constateacutee [35]






43 TOLEacuteRANCE






phlegmoneuses [36]
































dans le quadriceps
























45 COMMENTAIRES























Acquis







de discussions


aluminique

Interrogations







Propositions





5 1 INTRODUCTION









































































































patients choisis






















MFM










































































































validation




































531 Cas isoleacutes






































pathologique [50]























































au 31 octobre 2015)






















160 millions





survenue de MFM





























































lrsquoaluminium














50]




sect 62)



































MFM









































Acquis







Interrogations





Propositions







61 INTRODUCTION


















On citera notamment

















63 DISCUSSION






























[56]














































Acquis






importants

Interrogations







Proposition





CONCLUSION



la rougeole













vaccinations







plus de 80 ans









mondiales
































expeacuterimentaux









Alain ASTIER

Monique CAPRON

Franccedilois CHAST

Jean-Paul CHIRON

Claude CHOISY

Michegravele GERMAN




Philippe MOINGEON

Claude MONNERET




Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81











192 p



79-95




pdf















Biol Cell 1992 74 109-18






43 6







Infect Dis J 2015 34 1395-8





2008 38 2068-71



869-82































1821-31



2009 103 1571-8



Inpes editions

httpwwwinpessantefr














21 184-9








One 2015 10 e0128353



45



Biochem 2011 105 1457-63







Discov 2005 4 834-44







2013 11 99













2015 24 1012-8



60 366-75



Rheumatol 2000 18 753-4







Rheum 2002 47 543-5






Dis 2000 59 927-8








de deacutebats





httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9














2006 16 347-52


6 716-26







199-205




Immunol 2000 164 6166-73


ANNEXE


Franccedilois CHAST


Avant-propos






























drsquoanticorps











































29 31-40



1934 49 462-4






























































Meacuterieux






































drsquoinjections












pathologique
















individuelle


3 ALUMINIUM





















312 Distribution
















poumon = 470 ngg (130-1570)

cerveau = 190 ngg (20-400)

foie = 150 ngg (50-280)

cœur = 100 ngg (50-240)

muscle = 80 ngg (40-250)

rein = 60 ngg (20-130)














32 TOXICOLOGIE




































































Acquis








Propositions











1990
























[21-33]







nanoparticulaires


















France en 2015




Cervarixreg






phosphate

030 mg


phosphate +


040 mg

005 mg Twinrixreg

phosphate +


032 mg


sulfate


0225 mg Gardasilreg

sulfate


025 mg HBVAXPROreg























constateacutee [35]






43 TOLEacuteRANCE






phlegmoneuses [36]
































dans le quadriceps
























45 COMMENTAIRES























Acquis







de discussions


aluminique

Interrogations







Propositions





5 1 INTRODUCTION









































































































patients choisis






















MFM










































































































validation




































531 Cas isoleacutes






































pathologique [50]























































au 31 octobre 2015)






















160 millions





survenue de MFM





























































lrsquoaluminium














50]




sect 62)



































MFM









































Acquis







Interrogations





Propositions







61 INTRODUCTION


















On citera notamment

















63 DISCUSSION






























[56]














































Acquis






importants

Interrogations







Proposition





CONCLUSION



la rougeole













vaccinations







plus de 80 ans









mondiales
































expeacuterimentaux









Alain ASTIER

Monique CAPRON

Franccedilois CHAST

Jean-Paul CHIRON

Claude CHOISY

Michegravele GERMAN




Philippe MOINGEON

Claude MONNERET




Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81











192 p



79-95




pdf















Biol Cell 1992 74 109-18






43 6







Infect Dis J 2015 34 1395-8





2008 38 2068-71



869-82































1821-31



2009 103 1571-8



Inpes editions

httpwwwinpessantefr














21 184-9








One 2015 10 e0128353



45



Biochem 2011 105 1457-63







Discov 2005 4 834-44







2013 11 99













2015 24 1012-8



60 366-75



Rheumatol 2000 18 753-4







Rheum 2002 47 543-5






Dis 2000 59 927-8








de deacutebats





httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9














2006 16 347-52


6 716-26







199-205




Immunol 2000 164 6166-73


ANNEXE


Franccedilois CHAST


Avant-propos






























drsquoanticorps











































29 31-40



1934 49 462-4






























































Meacuterieux








pathologique
















individuelle


3 ALUMINIUM





















312 Distribution
















poumon = 470 ngg (130-1570)

cerveau = 190 ngg (20-400)

foie = 150 ngg (50-280)

cœur = 100 ngg (50-240)

muscle = 80 ngg (40-250)

rein = 60 ngg (20-130)














32 TOXICOLOGIE




































































Acquis








Propositions











1990
























[21-33]







nanoparticulaires


















France en 2015




Cervarixreg






phosphate

030 mg


phosphate +


040 mg

005 mg Twinrixreg

phosphate +


032 mg


sulfate


0225 mg Gardasilreg

sulfate


025 mg HBVAXPROreg























constateacutee [35]






43 TOLEacuteRANCE






phlegmoneuses [36]
































dans le quadriceps
























45 COMMENTAIRES























Acquis







de discussions


aluminique

Interrogations







Propositions





5 1 INTRODUCTION









































































































patients choisis






















MFM










































































































validation




































531 Cas isoleacutes






































pathologique [50]























































au 31 octobre 2015)






















160 millions





survenue de MFM





























































lrsquoaluminium














50]




sect 62)



































MFM









































Acquis







Interrogations





Propositions







61 INTRODUCTION


















On citera notamment

















63 DISCUSSION






























[56]














































Acquis






importants

Interrogations







Proposition





CONCLUSION



la rougeole













vaccinations







plus de 80 ans









mondiales
































expeacuterimentaux









Alain ASTIER

Monique CAPRON

Franccedilois CHAST

Jean-Paul CHIRON

Claude CHOISY

Michegravele GERMAN




Philippe MOINGEON

Claude MONNERET




Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81











192 p



79-95




pdf















Biol Cell 1992 74 109-18






43 6







Infect Dis J 2015 34 1395-8





2008 38 2068-71



869-82































1821-31



2009 103 1571-8



Inpes editions

httpwwwinpessantefr














21 184-9








One 2015 10 e0128353



45



Biochem 2011 105 1457-63







Discov 2005 4 834-44







2013 11 99













2015 24 1012-8



60 366-75



Rheumatol 2000 18 753-4







Rheum 2002 47 543-5






Dis 2000 59 927-8








de deacutebats





httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9














2006 16 347-52


6 716-26







199-205




Immunol 2000 164 6166-73


ANNEXE


Franccedilois CHAST


Avant-propos






























drsquoanticorps











































29 31-40



1934 49 462-4






























































Meacuterieux





3 ALUMINIUM





















312 Distribution
















poumon = 470 ngg (130-1570)

cerveau = 190 ngg (20-400)

foie = 150 ngg (50-280)

cœur = 100 ngg (50-240)

muscle = 80 ngg (40-250)

rein = 60 ngg (20-130)














32 TOXICOLOGIE




































































Acquis








Propositions











1990
























[21-33]







nanoparticulaires


















France en 2015




Cervarixreg






phosphate

030 mg


phosphate +


040 mg

005 mg Twinrixreg

phosphate +


032 mg


sulfate


0225 mg Gardasilreg

sulfate


025 mg HBVAXPROreg























constateacutee [35]






43 TOLEacuteRANCE






phlegmoneuses [36]
































dans le quadriceps
























45 COMMENTAIRES























Acquis







de discussions


aluminique

Interrogations







Propositions





5 1 INTRODUCTION









































































































patients choisis






















MFM










































































































validation




































531 Cas isoleacutes






































pathologique [50]























































au 31 octobre 2015)






















160 millions





survenue de MFM





























































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50]




sect 62)



































MFM









































Acquis







Interrogations





Propositions







61 INTRODUCTION


















On citera notamment

















63 DISCUSSION






























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Acquis






importants

Interrogations







Proposition





CONCLUSION



la rougeole













vaccinations







plus de 80 ans









mondiales
































expeacuterimentaux









Alain ASTIER

Monique CAPRON

Franccedilois CHAST

Jean-Paul CHIRON

Claude CHOISY

Michegravele GERMAN




Philippe MOINGEON

Claude MONNERET




Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81











192 p



79-95




pdf















Biol Cell 1992 74 109-18






43 6







Infect Dis J 2015 34 1395-8





2008 38 2068-71



869-82































1821-31



2009 103 1571-8



Inpes editions

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21 184-9








One 2015 10 e0128353



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Biochem 2011 105 1457-63







Discov 2005 4 834-44







2013 11 99













2015 24 1012-8



60 366-75



Rheumatol 2000 18 753-4







Rheum 2002 47 543-5






Dis 2000 59 927-8








de deacutebats





httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9














2006 16 347-52


6 716-26







199-205




Immunol 2000 164 6166-73


ANNEXE


Franccedilois CHAST


Avant-propos






























drsquoanticorps











































29 31-40



1934 49 462-4






























































Meacuterieux

















32 TOXICOLOGIE




































































Acquis








Propositions











1990
























[21-33]







nanoparticulaires


















France en 2015




Cervarixreg






phosphate

030 mg


phosphate +


040 mg

005 mg Twinrixreg

phosphate +


032 mg


sulfate


0225 mg Gardasilreg

sulfate


025 mg HBVAXPROreg























constateacutee [35]






43 TOLEacuteRANCE






phlegmoneuses [36]
































dans le quadriceps
























45 COMMENTAIRES























Acquis







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aluminique

Interrogations







Propositions





5 1 INTRODUCTION









































































































patients choisis






















MFM










































































































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531 Cas isoleacutes






































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au 31 octobre 2015)






















160 millions





survenue de MFM





























































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50]




sect 62)



































MFM









































Acquis







Interrogations





Propositions







61 INTRODUCTION


















On citera notamment

















63 DISCUSSION






























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Acquis






importants

Interrogations







Proposition





CONCLUSION



la rougeole













vaccinations







plus de 80 ans









mondiales
































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Alain ASTIER

Monique CAPRON

Franccedilois CHAST

Jean-Paul CHIRON

Claude CHOISY

Michegravele GERMAN




Philippe MOINGEON

Claude MONNERET




Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81











192 p



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pdf















Biol Cell 1992 74 109-18






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Infect Dis J 2015 34 1395-8





2008 38 2068-71



869-82































1821-31



2009 103 1571-8



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21 184-9








One 2015 10 e0128353



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Biochem 2011 105 1457-63







Discov 2005 4 834-44







2013 11 99













2015 24 1012-8



60 366-75



Rheumatol 2000 18 753-4







Rheum 2002 47 543-5






Dis 2000 59 927-8








de deacutebats





httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9














2006 16 347-52


6 716-26







199-205




Immunol 2000 164 6166-73


ANNEXE


Franccedilois CHAST


Avant-propos






























drsquoanticorps











































29 31-40



1934 49 462-4






























































Meacuterieux









































Acquis








Propositions











1990
























[21-33]







nanoparticulaires


















France en 2015




Cervarixreg






phosphate

030 mg


phosphate +


040 mg

005 mg Twinrixreg

phosphate +


032 mg


sulfate


0225 mg Gardasilreg

sulfate


025 mg HBVAXPROreg























constateacutee [35]






43 TOLEacuteRANCE






phlegmoneuses [36]
































dans le quadriceps
























45 COMMENTAIRES























Acquis







de discussions


aluminique

Interrogations







Propositions





5 1 INTRODUCTION









































































































patients choisis






















MFM










































































































validation




































531 Cas isoleacutes






































pathologique [50]























































au 31 octobre 2015)






















160 millions





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50]




sect 62)



































MFM









































Acquis







Interrogations





Propositions







61 INTRODUCTION


















On citera notamment

















63 DISCUSSION






























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Acquis






importants

Interrogations







Proposition





CONCLUSION



la rougeole













vaccinations







plus de 80 ans









mondiales
































expeacuterimentaux









Alain ASTIER

Monique CAPRON

Franccedilois CHAST

Jean-Paul CHIRON

Claude CHOISY

Michegravele GERMAN




Philippe MOINGEON

Claude MONNERET




Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81











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Biol Cell 1992 74 109-18






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Infect Dis J 2015 34 1395-8





2008 38 2068-71



869-82































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2009 103 1571-8



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21 184-9








One 2015 10 e0128353



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Biochem 2011 105 1457-63







Discov 2005 4 834-44







2013 11 99













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60 366-75



Rheumatol 2000 18 753-4







Rheum 2002 47 543-5






Dis 2000 59 927-8








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2006 16 347-52


6 716-26







199-205




Immunol 2000 164 6166-73


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Franccedilois CHAST


Avant-propos






























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29 31-40



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académie nationale de pharmacie · 2019. 10. 2. · « aluminium et vaccins ». rapport du haut...

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