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O P C I O N E S T E R A P É U T I C A S
Metacam®
Acción COX-2 selectiva
Nuevo y potente antiinflamatorio
no esteroide de acción prolongada
para bovinos
Manual del Producto
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Introducción
Una revisión de la inflamación y los antiinflamatorios no esteroides
El desarrollo de Metacam, una nueva generación de AINEs
Resumen de las principales características de Metacam
Información básica de Metacam
Evidencia clínica
Trabajos clave que sustentan la eficacia clínica de Metacam
Efecto de Metacam en el curso de la enfermedad respiratoria aguda con consideración particular en el desarrollo de la ganancia de peso
Eficacia del Meloxicam en vacas en lactación con mastitis aguda inducida por endotoxinas de E coli
El antiinflamatorio no esteroide más moderno
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Metacam®
Indice
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Introducción
En el año 1996, Boehringer Ingelheim Vetmedica introduce Metacam Pets en el mercado
Veterinario Argentino. En el 2001, Metacam Cattle es lanzado en Europa. En el 2002,
Boehringer Ingelheim pone a disposición del Médico Veterinario el antiinflamatorio no
esteroide más moderno para Bovinos.
El propósito de este material es proveer toda la información farmacológica y de uso de Metacamnecesaria, para el tratamiento del Complejo Respiratorio Bovino, la Mastitis y la Diarrea de los terneros.
Este manual contiene un resumen de las características del producto, información técnica de Metacamy una compilación de los trabajos clave, que sustentan sus beneficios.
Una revisión de la inflamación y los antiinflamatorios no esteroides
Sumario
La inflamación es una respuesta de los tejidos vivos a la lesión. Se trata de un proceso complejo queimplica activación enzimática, liberación de los mediadores inflamatorios, edema, migración celular yruptura y reparación tisular.
Inicio de la inflamación
Cuando ocurre el daño de la célula, se liberan fosfolípidos de la membrana celular dañada, iniciándo-se la cascada del ácido araquidónico. Estos fosfolípidos activan la fosfolipasa A2 que produce ácidoaraquidónico (el sustrato de la Ciclooxigenasa COX). La acción de la COX lleva a un incremento de laproducción de prostaglandinas. Estas prostaglandinas son potentes mediadores biológicos e intervie-nen en el proceso inflamatorio.
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Papel de la COX en la inflamación
La Ciclooxigenasa COX es una enzima clave en la cascada del ácido araquidónico, y por lo tanto de lainflamación. Interviene convirtiendo el Acido Araquidónico en numerosos productos, involucrados enla inflamación, entre ellos podemos citar:
- Prostaglandina E2Es el principal mediador local en condiciones inflamatorias, se produce cuando la COX es activada porla inflamación.
Acciones de la PGE2 sobre la inflamación. Vasodilatación y eritema. Dolor por sensibilización de los receptores a la acción de la bradiquinina e histamina. Fiebre
- Otros productosEn la inflamación se detectan otros muchos productos formados por la acción de la COX:
. Prostaciclinas
. Prostaglandina F2∝
. Prostaglandina D2
. Tromboxano A2
Es importante mencionar que estos productos se encuentran en concentraciones menores a lasde PGE2. La prostaciclina es un hiperalgésico más potente que la PGE2.
La acción terapéutica de los AINEs
La mayoría de los AINEs son agentes antiinflamatorios. Además poseen efecto antipirético y analgé-sico. Sin embargo los AINEs difieren en su biodisponibilidad, metabolismo, vida media, distribucióntisular, unión a las proteínas, duración de la inhibición COX, etc.
Todos los AINEs, mas allá de su diversidad química actúan por inhibición de la COX, y por lo tanto re-ducen la producción de prostaglandinas inflamatorias. Las diferencias en la química, farmacocinéticay naturaleza de interacción con la COX, explican su diferencia en potencia y eficacia clínica.
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El problema de los efectos secundarios asociados a los AINEs
Los AINEs pueden producir efectos colaterales gastrointestinales, renales y otros signos clínicos.
Desde hace más de 20 años se está investigando en la búsqueda de agentes antiinflamatorios y anal-gésicos con un perfil de seguridad mejorado. Sin embargo para la mayoría de los compuestos descu-biertos, la inhibición de la COX, actividad antiinflamatoria y toxicidad gastrointestinal son insepara-bles. Se compromete su eficacia si se intenta mejorar su seguridad. La clave para resolver el proble-ma fue el descubrimiento de que existen dos isoformas de COX: la COX-1 y la COX-2.
Acciones terapéuticas y adversas de los AINEs
Actualmente se sabe que existen dos formas isómeras de la COX, la COX-1 y COX-2.
COX-1Se expresa en la mayoría de los tejidos, y su concentración permanece relativamente constante. La COX-1 sintetiza prostaglandinas que regulan la actividad celular normal. Reducir el nivel de estasprostaglandinas, por inhibición de la actividad COX, causa disturbios de la función celular normal. Enparticular secreción mucosa del tracto gastrointestinal, y mantenimiento del flujo sanguíneo por losriñones.
COX-2Es una isoforma inducible de la COX. Los tejidos sanos contienen cantidades mínimas o no contie-nen COX-2. Sin embargo su concentración se incrementa dramáticamente durante la inflamación. Losmediadores de la inflamación, asociados con daño de tejidos (como interleuquinas 1 y endotoxinas)inducen COX-2. Las prostaglandinas producidas por COX-2 causan un incremento del dolor y la infla-mación. Una respuesta inflamatoria apropiada es crucial en la curación del tejido dañado. La produc-ción inapropiada de prostaglandinas contribuye al dolor y a los procesos inflamatorios crónicos. La in-hibición de la COX-2 reduce la inflamación.
La inhibición COX-1 y COX-2 por los AINEs explica el efecto terapéutico y el efecto adverso de estosfármacos. El efecto terapéutico de reducir la inflamación es causado por la prevención de la sobrepro-ducción de prostaglandinas por la COX-2. Los efectos colaterales asociados a los AINEs se deben a lainhibición de COX-1, y por lo tanto a la reducción de las prostaglandinas que mantienen la funcióncelular normal.
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estímulos fisiológicos estímulos inflamatorios
ácido araquidónicoliberado en membranas
aines clásicos
tromboxanosplaquetas
Funciones Citoprotectivas y "mantenimiento"
Promoción de la Inflamación
prostaglandinasej. pge2 en macrofagos y células sinoviales
pgi2endoteliomucosa gástrica
pge2riñón
meloxicam
cox-1enzima
presenteen tejidos
cox-2enzima
inducida
efectos colateralesde los no-corticoides
aines clásicos
efecto antiinflamatoriode los no-corticoides
El desarrollo de Metacam, una nueva generación de AINEs
El descubrimiento de las dos formas de la COX presentó la oportunidad de desarrollar una nueva ge-neración de AINEs. La búsqueda se centró en compuestos que mostraran una inhibición selectiva de laCOX-2, sin acción sobre la COX-1. Metacam es un inhibidor selectivo de la COX-2. Inhibe la isoenzimainvolucrada en la formación de prostaglandinas inflamatorias (COX-2). Esta inhibición COX-2 selectivaexplica la potente acción antiinflamatoria y el bajo margen de efectos colaterales.
Modo de acción de los AINEs en función de la COX-1 y de la COX-2
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Resumen de las principales características de Metacam
Especie Target Bovinos
indicaciones Como coadyuvante en el tratamiento:. Enfermedad respiratoria aguda. Diarreas. Mastitis
dosis y administración 0,5 mg/kg peso - 2,5 ml/100 kgVía: Subcutánea o endovenosa
composición 20 mg meloxicam/ml
duración de la acción Una sola dosis brinda efecto terapéutico por 72 hs.
efectos no deseados La aplicación SC o EV es bien tolerada, sin reacciones adversas sistémicas o locales
precauciones especiales Ninguna
tiempo de retiro Carne: 15 días / Leche: 5 días
Información básica de Metacam
Química: Metacam es una droga antiinflamatoria no esteroide (AINEs) pertenece al grupo de los enoles.
Farmacología: Las siguientes propiedades son clínicamente relevantes:
. Efecto antiinflamatorio
. Efecto antipirético
. Efecto analgésico
efecto anti inflamatorioEstudios en donde se indujo edema, determinaron que el efecto antiinflamatorio de Metacam es mayorque el del piroxicam, indometacina, diclofenac y naproxeno.
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La inflamación del tejido pulmonar y mamario es una característica de la infección respiratoria y de lamastitis respectivamente. Como el proceso inflamatorio estimula la exudación, el efecto antiexudativode Metacam contribuye en la eficacia terapéutica en estas situaciones patológicas.
efecto antipiréticoLa fiebre es uno de los mecanismos de defensa más importantes del organismo frente a los patógenosinfecciosos. Sin embargo, la fiebre excesiva puede afectar las reacciones defensivas y por lo tanto debe ser controlada. Metacam reduce y controla la temperatura corporal.
efecto analgésicoMetacam inhibe el dolor inflamatorio mediante una acción analgésica periférica. El valor terapéuticode la analgesia en el tratamiento de las enfermedades de los bovinos, está todavía por determinarse.No obstante, la analgesia contribuye a mejorar el comportamiento general que se observa en los ensayos clínicos a campo.
FarmacocinéticaLuego de su aplicación, Metacam se une fuer-temente a la albúmina plasmática. Esta es unaventaja ya que la álbumina se acumula enel sitio de la inflamación. Lo cual significa queMetacam puede permanecer en estos sitiosa niveles efectivos, aún cuando los niveles enplasma sean bajos o indetectables.
Niveles plasmáticos: La concentración plas-mática de una sola dosis de Metacam EV o SCmantiene niveles terapéuticos hasta las 72 hspost aplicación (ver gráfico).
Eficacia terapéutica de Metacam
Estudios en la endotoxemia inducida experimentalmente (shock endotóxico)El nivel de tromboxanos A2 en plasma de los animales enfermos es un parámetro objetivo que indicael grado de la respuesta antiinflamatoria. Es también un parámetro indirecto para medir el efectoantiinflamatorio de una droga. Los tromboxanos son responsables del inicio del shock endotóxico, lainhibición de los mismos reduce la magnitud y severidad del shock.
Metacam previene la formación de tromboxanos A2 por inhibición de la actividad COX. En los bovinos,las endotoxinas de las bacterias Gram negativas (como Escherichia coli, Salmonella y Pasteurella)estimulan la formación de tromboxanos, que desencadenan el shock endotóxico.
10.000
5.000
2.000
1.000
500
200
100
50
200 12 24 36 48 72 96 120
387,9Concentraciónterapéuticamínima
144
Subcutáneo
Conc
entr
ació
n de
Met
acam
® e
n pl
asm
a (n
g/m
l)(e
scal
a lo
g)
Tiempo postratamiento (horas)
Intravenoso
Concentración de Meloxicam en plasma
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Efecto de Metacam en las concentraciones delos tromboxanos inducidos por endotoxinasEn estudios realizados se comprobó queMetacam reduce significativamente el incre-mento de tromboxanos (ver gráfico) y por lotanto la magnitud del shock endotóxico.
Metacam también reduce significativamentelos efectos clínicos producidos por las endo-toxinas.
Lo anteriormente señalado muestra que Meta-cam previene efectivamente la respuesta infla-matoria asociada con la infección bacteriana.
Evidencia Clínica
Efecto antipirético de MetacamMetacam es un efectivo antipirético cuando es utilizado en conjunción con antibióticos. En combina-ción con una dosis de OTC Larga acción, Metacam en bovinos con enfermedad respiratoria es signifi-cativamente más efectivo en reducir la fiebre que la oxitetraciclina sola.
Efecto de Metacam en la frecuencia respiratoriaLa frecuencia respiratoria es otro parámetro para evaluar la eficacia de una droga para el tratamientode la infección respiratoria aguda. Esto es porque la tasa respiratoria se incrementa como consecuen-cia del proceso inflamatorio asociado con la in-fección. La condición clínica de los terneros quesufren la enfermedad respiratoria se deterioracon el stress, el no consumo de alimentos y elincremento de la tasa respiratoria.
Metacam puede mejorar esta frecuencia me-diante sus propiedades antiinflamatorias. Elpromedio de la frecuencia respiratoria decrecemás en bovinos tratados con Metacam más an-tibiótico que en aquellos tratados solamentecon antibiótico.
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12
10
8
6
4
2
00 2 4 6 8
Endotoxina + Metacam
Conc
entr
ació
n de
trom
boxa
no B
2 (n
g/m
l)
Tiempo post administración (horas)
Endotoxina + placebo
Concentración de tromboxanos
59
57
55
53
51
49
47
45
43
41
390 12 24 36 72
Frec
uenc
ia re
spira
tori
a (i
nspi
raci
ones
/min
uto)
Tiempo post administración de Metacam® (horas)
Metacam® + antibióticoAntibióticos
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Efecto de Metacam en el consumo de alimentoUno de los principales objetivos de un tratamiento en terneros con enfermedad respiratoria es la norma-lización del consumo de alimento. Esto previene las pérdidas extremas de peso de los terneros duranteel curso de la enfermedad. El número de terneros que muestran incrementos en el consumo de alimen-to 24 hs luego del tratamiento, se incrementó significativamente en los grupos tratados con Metacammás antibiótico que en aquellos solo tratados con antibiótico. Además 72 hs post dosificación, el núme-ro de animales con consumo de alimento normalizado fue mayor en el grupo Metacam + antibiótico.
Efecto de Metacam en los parámetros clínicosLas descargas nasales, la tos y los sonidos pulmonares patológicos mejoraron más rápidamente y másconsistentemente en los terneros que recibieron la terapia combinada en comparación a aquellos querecibieron sólo antibióticos.
Eficacia clínica general de MetacamCuatro días luego de iniciada la terapia, los veterinarios determinaron que había más animales clíni-camente curados en el grupo Metacam + antibiótico (72%), que en el grupo antibiótico solo (49%).Además en el grupo de tratamiento combinado hubo menos animales que no respondieron al trata-miento (2,5%), en comparación con el grupo de antibiótico solo (7,7%). Estos hallazgos confirman laeficacia general de Metacam para el tratamiento de la enfermedad respiratoria aguda.
Resumen de la eficacia clínica de Metacamdatos pre-cl ínicosLuego de la infección, Metacam inhibe efectivamente la formación de tromboxanos A2 (un compuestoclave en el proceso inflamatorio), y por lo tanto reduce la inflamación asociada con la enfermedadrespiratoria de los terneros.datos cl ínicosLos resultados de los estudios de medición de dosis, ensayos clínicos y modelos de infección experi-mental, demostraron que Metacam usado junto a antibióticos mejora efectivamente los siguientessignos asociados con enfermedad respiratoria bovina:. Temperatura rectal - Fiebre. Tasa respiratoria. Caída del apetito - Caída del consumo. Descarga nasal. Sonidos pulmonares patológicos. Tos. Lesiones inflamatorias del pulmónDuración de la acción antiinflamatoria: En base a los datos farmacocinéticos y clínicos, la duración dela acción antiinflamatoria de Metacam es de 72 hs.
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Trabajos clave que sustentan la eficacia clínica de Metacam
1. Efecto de Metacam en el curso de la enfermedad respiratoria aguda conconsideración particular en el desarrollo de la ganancia de peso Schmidt, H. y col. (2000) XXI. World Buiatric Congress, Uruguay
Objetivo: Investigar el efecto de Metacam en el curso de la enfermedad respiratoria aguda conconsideración particular en el desarrollo de la ganancia de peso.
Tipo del estudio: Ensayo clínico randomizado, ciego, controlado, multicéntrico, realizado según GCP.
Ubicación: 5 campos distintos en Alemania.
Número de animales: En total 289 animales separados igualmente en 3 grupos según sexo y raza;de 15 semanas de edad con un peso promedio de 130 kg al inicio del ensayo.
Duración del ensayo: 90 días (130-220 kg de peso vivo).
Diseño del ensayocontrol metacam flunixin
Sc Salina isotónica Meloxicam Flunixin EV
Antibiótico sc 10 mg/kg sc 10 mg/kg sc 10 mg/kg
Desde el diagnóstico (día 0), los animales enfermos fueron tratados una vez con antibiótico combinadocon solución salina, con Metacam y con Flunixin.
Mediciones realizadas: Examen clínico regular hasta el día 7 (los animales que requirieron tratamientoadicional se excluyeron de la evaluación).
Parámetros medidos
parámetros cl ínicosTemperatura rectal, frecuencia respiratoria, consumo de alimento, comportamiento, disnea.Índice de Score Clínico (ISC) - todos los parámetros clínicos arriba mencionados fueron sumados en elISC con una escala que va de 5 (sin hallazgos patológicos en ningún parámetro) a 18 (los hallazgos másseveros en todos los parámetros).
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parámetros zootécnicosPeso corporal en el día 0, 7, 14, 28 y 90; y calculando ganancia de peso por período.
Análisis estadísticoAnálisis de la variación para detectar el efecto del tratamiento test de Dunnett para comparar los grupos tratados y el control.
1100
1000
900
800
GD
PV
(gs)
Ganancia diaria acumulada
0-7
1071
1014
843836
850
1029
986
1007
946
1050
1024
979
0-14
Flunixin
0-28 0-90
Control Metacam
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0-7 15-288-14
Flunixin
29-90 0-90
5,9 kg 12,1 kg5,8 kg 64,3 kg 88,1 kg
Diferencia de ganancia de peso acumulada
Kg
Período
(día) Ganancia de Peso del Grupo Control
Ganancia adicional del grupo tratado sobre elgrupo control
Metacam
+1,6 +1,7
+2,5
+6,9
+1,1
1100
1000
900
800
0-7
1071
1014
843829
864
986
957907
986
10771060
1037
8-14
Flunixin
15-28 29-90
Control
Período(días)
GD
PV
(gs)
Metacam
Ganancia diaria de peso vivo por período
Re-tratamientos requeridos
control metacam flunixin
# % # % # %
Total animales 93 100 91 100 93 100
No re-tratados 76 82 81 89 77 83
Re-tratados
. Entre día 1-3 10 11 10 11 11 12
. Entre días 4-90 7 8 0 0 5 5
Total re-tratamientos 17 18 10 11 11 12
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ResumenMetacam usado en combinación con terapia antibiótica en la enfermedad respiratoria en terneros, demostró ser altamente eficaz en reducir:
. Score clínico (todo el período)
. Tasa respiratoria (todo el período)
. Temperatura rectal (días 1, 2 y 3)
. Los animales tratados con Metacam mostraron ganancia de peso significativamente mayor que los ani-males del grupo control. La ganancia de peso fue significativamente mayor en cada período, indicando quelas ganancias adicionales fueron efectos permanentes no equiparados por crecimiento compensatorio.
ConclusionesLos animales que recibieron Metacam, mostraron menores caídas en performance, se recuperaron másrápido y retornaron antes a los niveles de salud.
El uso de Metacam brinda beneficios económicos sustanciales y ayuda a proteger la rentabilidad encasos de enfermedad respiratoria.
2. Eficacia del Meloxicam en vacas en lactación con mastitis aguda inducidapor endotoxinas de E coli (2000) J. Vet. Pharmacol. - Therap 23, Suppl. 1, E4 A. Banting, H. Schmidt and S. Banting
Objetivo: Investigar la eficacia del Meloxicam en un modelo de mastitis endotóxica aguda a E coli.
Tipo de estudio: Estudio ciego controlado.
Animales: 10 vacas Holando en lactación distribuidas en dos grupos de tratamiento (promedio de producción 17 lt/día. 2º - 10º lactación).
Diseño del ensayo:
Grupo Endotoxina de E.coli Tratamiento E.V. (4 hs luego intracisternal de la aplicación de la endotoxina)
I Sí Sc salina isotónica 0,05 ml/kg
II Sí Meloxicam 0,5 mg/kg
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Temperatura rectal (valores promedio)
41,5
41
40,5
40
39,5
39
38,5
38
37,5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Control Metacam
ºC
[ tratamiento ]
Horas
Frecuencia cardíaca (valores promedio)
120
110
100
90
80
70
60
50
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Control
Lati
dos
/ Min
uto
Metacam[ tratamiento ]
Horas
Determinaciones: Se realizaron controles clínicos y se tomaron muestras de leche antes de la infusióny 2, 4, 6, 8, 10, 14, 24, 30, 34 y 48 horas después de la infusión.
Parámetros:
parámetros cl ínicos de los s íntoma s generales. Temperatura rectal. Frecuencia cardíaca. Frecuencia respiratoria. Actividad ruminal
parámetros cl ínicos de reacción local. Temperatura superficial de la ubre. Dolor. Tamaño de la ubre. Aspecto de la leche
parámetros bioquímicosTromboxanos B2 de las muestras de leche.
Análisis estadístico: Temperatura rectal, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, actividad ruminal,y niveles de Tromboxanos B2. Se analizaron como parámetros cuantitativos y se realizaron análisis esta-dísticos sobre los mismos.
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Actividad ruminal (promedio)
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Control
Núm
ero
de s
onid
os ru
min
ales
cad
a 2
min
utos
Horas
Metacam[ tratamiento ]
Frecuencia respiratoria (valores promedio)
50
40
30
20
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Control
Resp
iraci
ones
/ M
inut
o
Horas
Metacam[ tratamiento ]
Nivel de Tromboxanos2 [valores relativos sobre los valores pre-tratamiento (=100%)]
150
125
100
75
50
25
0
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Control
%
Horas
Metacam[ tratamiento ]
Dolor en los cuartos mamarios(Score, valores promedio)
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Control
Scor
e
Metacam[ tratamiento ]
40 44 48 Horas
ResumenEl uso de Metacam resultó en:. Recuperación más rápida de la actividad ruminal. Reducción de la frecuencia respiratoria y cardíaca. Reducción más rápida del dolor en los cuartos. Reducción clara de los niveles en leche de los Tromboxanos B2
ConclusiónMetacam mostró un alivio de los síntomas generales y locales de la mastitis inducida.Al recuperar la actividad ruminal más rápidamente, se incrementa la ingestión de nutrientes y por endela caída en la producción de leche es menor.
Boehringer Ingelheim S.A. - VetmedicaTronador 4890 Piso 6 (C1430DNN) Buenos Aires
Tel.: (54-11) 4546-8613/5 Fax: (54-11) 4546-8616
e-mail: [email protected]
www.bai.boehringer-ingelheim.com
Nuevo y potente antiinflamatorio
no esteroide de acción prolongada
para bovinos
Metacam®
Una sola dosis
• 3 días de efecto sostenido
• Aplicación subcutánea y endovenosa
• Bajo volumen de aplicación
• Favorece la acción de los antibióticos
• Rápido retorno a la producción
• Reduce el riesgo de lesión pulmonar