accumuli intracellulari indicano un processo patologico allinterno della cellula metabolismo della...
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Accumuli Intracellulariindicano un processo patologico all’interno della
cellula
Metabolismo dellacellula
compartimentoextracellulare
Ambiente esterno
Es. stravaso ematico
Es. polvere
Accumuli intracellulari• Acqua ed
elettroliti• Lipidi• Carboidrati• Proteine• Pigmenti vari
Se la cellula è incapace di metabolizzare una sostanza, essa sarà condannata a convivere con tale sostanza
Accumulo di Liquidi
• Gocce isolate (vacuoli)
• Inondazione diffusa (Rigonfiamento idropico)
Accumulo di liquidi
Vacuoli si possono formare per• Pinocitosi• Fagocitosi• Erniazione
Fisiologico:Macrofagi attivati
Patologico:Nefrosi osmotica:Infusione di soluzioniIpertoniche di saccarosio
Vacuolizzazione massiva
dei tubuli contorti del rene
Accumulo di liquidi• Rigonfiamento degli
organuli:
Cisterna perinucleare
Fusione lisosomiale
Accumulo di liquidi
Vacuoli si possono formare per
• Erniazione: la cellula emette una protuberanza fungiforme (ernia) che si infiltra in un’altra cellula
• Invaginazione della membrana cellulare
Cellule muscolari lisceEs: nella media delle arterieIn seguito ad una contrazionesostenuta (spasmo)Ernie mioendoteliali
Vacuoli extracellulari
Es: tubuli contorti del rene da ipopotassiemia (diarrea o vomito) o da sovraccarico di soluzione fisiologica
Sacco erniario
Rigonfiamento cellulare(cellule idropiche)
Avviene in seguito ad alterazione osmotica
Le cellule si ingrandiscono ma non sono ipertrofiche
• Rigonfiamento cellulare acuto
• Rigonfiamento cellulare cronico
Rigonfiamento cellulare acuto
Rigonfiamento cellulare acutoLe pompe di membrana cessano di
funzionare. In seguito:
• ad interruzione di fonti di energia • per deficit di irrorazione • a causa di avvelenamento
metabolico.
Rigonfiamento cellulare acuto
E’ indice di grave alterazione cellulare perché può causare riduzione
del flusso ematico
Conseguenze gravi nell’encefalo
Rigonfiamento cellulare acuto
Riduzione del flusso ematico
Tossiemia gravidica o eclampsia:
Proteinuria, Edema Ipertensione,
Le cellule endoteliali dei glomeruli si rigonfiano e riducono il flusso del sangue attraverso il rene (Ischemia),
eclampsia
• Le cellule endoteliali dei glomeruli si rigonfiano e riducono il flusso del sangue attraverso il rene (Ischemia),
provocando ipertensione
riduzione del flusso ematico
Fegato dopo intossicazione da tetracloruro di carbonio
Fegato normale
Intossicazione sperimentale l’inchiostro di china iniettato nel sangue portale no defluisce per rigonfiamento epatico
Rigonfiamento cellulare cronicoComplicanze del
diabete:• Cataratta
Cellule colpite:• Cristallino• Cellule di Schwann
Consentono l’ingresso del glucosio indipendentemente dal controllo insulinicoPertanto quando la glicemia sale esse si sovraccaricano diglucosio
• Neuropatie
Glucosio
Sorbitolo
FruttosioAldoso-riduttasi
Incapacità di metabolizzare glucosio
Permeabilizzazione della membrana
Glucosio
Rigonfiamento per osmosi
Morte cellulare
Accumulo di Lipidi
TrigliceridiRivestiti di membrana
Esteri del colesterolo
Intralisosomiali
Fosfolipidi“figure
mieliniche”Intra ed extra
cellulari
LipofuscinaCorpi residui
Accumulo di Trigliceridi
• Presenza fisiologica: nel fegato, nel cuore, nel muscolo, nei condrociti
• Presenza in eccesso steatosi
Organi colpiti dalla steatosi
Organi la cui energia deriva dall’ossidazione degli ac. grassi:
• Corticale del rene• Cuore • Muscolo
• Fegato
Caratteristiche macroscopiche della steatosi
• Pallore e sfumature giallastre dell’organo
• Aumento della massa dell’organo• Riduzione della densità (TAC-Risonanza magnetica)• Al taglio autoptico l’organo e morbido ed il bisturi
rimane unto
• Steatosi focale in caso di anossia (le variazioni locali di rifornimento di ossigeno si riflettono sulla deposizione di lipidi)
es.: anemia grave: gli epatociti steatosici si concentrano nella zona centrolobulare dove c’e meno ossigeno
steatosi intorno agli infarti miocardici
Caratteristiche microscopiche della steatosi
“Steatosi microvescicolare”Gocce di grasso numerose, piccole, e rivestite di membrana è tipica nella steatosi tossica
Gocce libere nel citoplasma e tendono a fondersi in unica grossa goccia (altre forme)
GRADAZIONEA) Grado 0: Fegato normale, senza deposito di grasso; B) Grado 1: steatosi lieve
C) Grado 2: interemedio fra steatosi lieve e severa; D) Grado 3 steatosi grave quasi tutte le cellule hanno molti e grandi vacuoli di grasso
Steatosi nelle cellule muscolari
• Nelle cellule muscolari le gocce sono piccole e si allineano come perle lungo file di mitocondri
Meccanismi Biochimici della steatosi
La steatosi richiede il rifornimento di acidi grassi da altri tessuti. Essi possono pervenire:
• Grassi della dieta chilomicroni• Grassi dai depositi adiposi dai
trigliceridi si formano FFA (free fatty acids) trasportati in circolo da albumina
• Sintesi de novo dall’acetato
Gli ac. grassi liberi vengono assorbiti:• dal fegato (30%)• dal muscolo
I chilomicroni• Tessuto adiposo (40%)• Fegato (metabolizzati dai lisosomi)Gli Ac grassi si uniscono al pool dei
FFAs
Dal sangue
Dalla sintesi intracellulare
Epatocita
+ Glicerolo
+ Fosfato
+ Colina
Fosfolipidi
Esteri del colesterolo
Trigiceridi
+ Apolipoproteine
Metabolismo degli acidi grassi liberi nell’epatocita
Ossidazione
mitocondriale
Lipoproteine
FFA
FFA
FFA+ Glicerolo
+ Colesterolo
FFA
Struttura delle lipoproteine
Cause di steatosi• Carenza di ossigeno: meno acidi grassi vengono ossidati più ne rimangono
per la sintesi dei trigliceridi
• Anossia anossica• Ostacolo nell’albero bronchiale• Difetto della membrana alveolare• Difetto del trasporto per insufficiente flusso
sanguigno o insufficiente # di GB (anossia anemica) o difetto di Hb
• Carenze Vitaminiche (niacina, riboflavina) importanti per la catena respiratoria
• Anossia tossica (effetto tossico sul metabolismo ossidativo) es. tossina difterica riduce l’ossidazione degli ac.grassi per carenza di carnitina
Cause di steatosi
Alterazioni Nutrizionali:• Ipernutrizione• Digiuno : steatosi del fegato e cuore (Es: Kwashiorkor= la malattia che il
promogenito prende quando nasce il secondo)
Ciò perché avviene? Il calo della sintesi proteica blocca la sintesi
e l’esportazione delle LDL per carenza di apolipoptoteina con conseguente ritenzione dei componenti lipidici
Cause di steatosi
• Effetti tossici e ormonaliPossono agire in diversi modi, bloccando vie
metaboliche diverse
• Intossicazione da etanolo:1. Riduzione nella secrezione di lipoproteine2. Aumentata lipolisi nel tessuto adiposo3. Aumentata sintesi di ac.grassi e glicerolo4. Ridotta ossidazione dei FFA per danno
mitocondriale
• La steatosi è reversibile se si rimuove la causa
• Quali danni provoca la steatosi?La steatosi persistente degli alcolisti
porta alla fibrosi cirrosi
Danno indiretto: Ridotto flusso sanguigno
Fegato sano Fibrosi
Cirrosi Epatocarcinoma
Evoluzione del danno epatico cronico
Ridotto flusso sanguigno
La steatosi da acidi grassi
Farmaci che hanno in comune la capacità di inibire la beta-ossidazione mitocondriale degli acidi grassi
Si arriva all’atrofia giallo acuta
Metaboliche Tossiche-Farmacologiche
Obesità
Diabete mellito
Bypass digiuno-ileale
Malnutrizione
Malassorbimento
Nutrizione parenterale totale
Malattie infiamm. croniche intestinali
Iperlipidemia
Dismetabolismo congenito(abetalipoproteinemia, galattosemiaTirosinemi, ecc.)
Alcool
Corticosteroidi
Tetracicline
Antivirali
Ac. Valproico (antiepilettico)
Amiodarone (antiaritmico)
Metotrexate
Aspirina
Tetracloruro di Carbonio
Tricloroetilene
Fosforo giallo
Life stile
Obesity
IR
First hit
Hyperinsulinemia
NASH
Geneticdefects
Second hit: ROS Activity of Cytochrome P450Lipid peroxidationMitochondrial and peroxisomal abnormalityGut-derived LPS, soluble mediators (cytokines - adipokines)
Hepatocytes Activated hepatocytesFFAs
FFAs
Kupffer cell Activated kupffer cells
Stellate cell Activated stellate cells
Activated hepatocytes
Activated stellate cells
Activated Kupffer cells
NAFLD Cirrhosis
MTP PEMT ? HFE
Apolipoprotein B-100
Steatosi acuta della gravidanza
Insorge a gravidanza avanzata: Cefalea, ittero, dolori addominali, coma
epatico
Difetto genico latente dell’enzima 3-idrossiacilCoA-deidrogenasi degli acidi grassi a catena lunga
La madre non è in grado di metabolizzare i grassi perché negli ultimi mesi si aggiungono quelli provenienti dal feto
La steatosi può insorgere con meccanismi di tipo ereditario
• Deficienza congenita di lipasi acida (malattia di Wolman nei bambini; malattia da accumulo di esteri del colesterolo negli adulti). Si ha accumulo di Tg e di esteri del colesterolo nei lisosomi
• Miopatia da accumulo di lipidi per un difetto
ossidativo che causa deficienza da carnitina
Sindrome di ReyeSteatosi microvescicolare da aspirina
In bambini con questa sindrome (30%) trattati con aspirina si sviluppa:
Sintomatologia neurologica da edema cerebrale,
Letargia, delirio, attacchi epilettici