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Maladie de Wolman : le premier essai d’enzymothérapie substitutive par lipase acide recombinante (sebelipase alpha)
améliore la survie et les manifestations de la maladie chez un nourrisson atteint.
Vassili Valayannopoulos, Anthony G Quinn, Anaïs Brassier, Kim-Hanh Le Quan Sang, Christine Broissand, Jean-Baptiste Arnoux,
Sandrine Le Verge, Sandrine Mary, David Grevent, Thierry Levade, Pascale Benlian, Pascale De Lonlay
SFEIM-Toulouse-21/06/2013
Présentation clinique: Lucas
• Lucas, 3 mois
• G1P1, non consanguins
– France, Tunisie
• G et accoucht: N
• Mens. naissance: N
• Motif de consult:
– Mouvts oculaires aN
– Distension abdo
– Susp neuroblastome
Présentation clinique
Interrogatoire
• Vomissements et diarrhée depuis la N
• TTT symptomatique, prokinétiques, lait sans PLV…
• Distension abdo depuis 1er mois de vie
Examen
• Pds: 5.530 (-1DS)
• Taille: 61.5 cm (+0.5) Pâle, dénutri
• Distension abdominale
• Hépatosplénomégalie
• Pas d’œdème
• Pas d’ascite
• Conscience et examen neuro N
Biologie-Imagerie
• Anémie microcytaire • Neutropénie • Thrombopénie • TP, TCA normaux • Protéines, PAL basses • Ferritine, LDH élevées • ALT, AST, GGT élevées • Cholestérol, LDLC, HDLC:
bas; TG: limite sup • Cortisol, ACTH: N • Urée, créatinine: N
• Calcifications surénnaliennes
Diagnostic positif: déficit en lipase acide (LAL)
• Lipase acide:
Activité: 5.1 nmol/h/mg de protéine
contrôle: 31
• Analyse moléculaire:
Lucas: Prise en charge
• Diététique
– Régime pauvre en graisses, pauvre en cholestérol
– Apport de TCM (MONOGEN®)
• Traitement médical
– Cholestyramine (Questran): chélateur des acides biliaires
– Favorise conversion du cholestérol en acides biliaires
Discussion de GMO: absence de donneur compatible Mortalité élevée de la GMO: terrain et complications
notamment hépatiques (SOS)
Essai clinique de rhLAL à NEM • 1ère enzymothérapie chez l’homme:
rhLAL= SBC-102= sebelipase alpha
(Synageva BioPharma)
• Système de production: œuf de poule
transgénique
• Initialement ATU à titre compassionnel
puis étude LAL-CL03 (Synageva)
• Actuellement traité pendant un total de
26 mois (âgé de 30 mois)
LAL Deficient
SBC-102 Treated
Normal
4 weeks 8 weeks
Croissance (poids)
2
4
6
8
10
12
14
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Weight (kg)
Days
Valayannopoulos et al. Lancet 2013, in press
Avant traitement Diét+ Questran rhLAL+diét+Questran rhLAL rhLAL+ diet+ Questran
Croissance (taille)
50
55
60
65
70
75
80
85
90
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Height
cm
Days
Valayannopoulos et al. Lancet 2013, in press
Avant traitement Diét+ Questran rhLAL+diét+Questran rhLAL rhLAL+ diet+ Questran
Enzymes hépatiques
0
50
100
150
200
250
300
50 150 250 350 450 550 650 750
Liv
er
en
zy
me
s (
U/L
)
Days
ALT
AST
GGT
ALP
(7-40)
(15-60)
(6-25)
(110-380)
Valayannopoulos et al. Lancet 2013, in press
Avant traitement Diét+ Questran rhLAL+diét+Questran rhLAL rhLAL+ diet+ Questran
Lipides plasmatiques
0
1
2
3
4
5
50 150 250 350 450 550 650
Days
total CT
LDL
HDL
TG
Se
rum
lip
ids
(m
mo
l/L
)!
(3.2-6.9)
(2-4.1)
(0.58-1.27)
(0.35-1.20)
Valayannopoulos et al. Lancet 2013, in press
Avant traitement Diét+ Questran rhLAL+diét+Questran rhLAL rhLAL+ diet+ Questran
Volume foie / rate
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
10
15
20
25
30
35
50 150 250 350 450 550 650
Spleen volume (cm3/kg)
Liver volume (cm3/kg)
days
Tolérance / sécurité
• Absence d’anticorps anti-sebelipase
• Quelques EI possiblement liés au traitement:
- fièvre, vomissements….
AU TOTAL
• Efficacité prolongée de la sébélipase alpha dans la maladie de Wolman – Survie prolongée +++
– Amélioration des paramètres nutritionnels
– Correction de l’hépatosplénomégalie
– Normalisation du bilan hépatique/ lipidique
– Rôle protecteur du régime+ cholestyramine
– Profil de tolérance satisfaisant ≠ GMO
Etude CL03 recrute: plusieurs patients en cours de traitement
A confirmer sur d’autres patients: potentiel de modifier l’histoire naturelle de la maladie
Nécessité de reconnaissance et de diagnostic rapide
Etude CL02:
maladie des esters du cholestérol (CESD)
recrute actuellement: Paris-Necker et Nancy
– Etude contrôlée/ randomisée/
double aveugle
– 20 semaines; injections par 15/j
– Suivie par 2 ans d’essai ouvert
1-3 mg/kg/jour /15j
– Critères: enzymes hépatiques,
enzymes lipidiques, histologie
hépatique (biopsies)
– Marqueurs inflammatoires
– IRM hépatique
[email protected] / 0171196468 Balwani et al. 2013
Merci de votre attention !
Remerciements
L’enfant et sa famille
– CENEM, AFSSAPS
– Equipe clinique CMR
MaMEA
– Infirmières Hospit et
HDJ
• Synageva (Lexington
USA)
– A Quinn
– M Goldberg
Collaborations
P Benlian (Lille)
T Levade (Toulouse)
Questions? Infos sur les protocoles en cours [email protected] / 0171196468