acs 更新指南中的抗栓治疗

ACSACS 更新指南中的抗栓治疗更新指南中的抗栓治疗

高炜北京大学第三医院心内科

急性冠脉综合征病理生理改变

肌钙蛋白升高肌钙蛋白升高 / 正常

ST 段抬高非 ST 段抬高

血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活

黏附黏附 // 聚集聚集黏附黏附 // 聚集聚集

富含血小板的血栓富含血小板的血栓富含血小板的血栓富含血小板的血栓

凝血瀑布凝血瀑布凝血瀑布凝血瀑布

纤维蛋白形成纤维蛋白形成纤维蛋白形成纤维蛋白形成

ASAASAASAASA

抵克力得抵克力得氯吡格雷氯吡格雷抵克力得抵克力得氯吡格雷氯吡格雷

GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa抑制剂抑制剂

GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa抑制剂抑制剂

肝素肝素LMWHLMWH肝素肝素

LMWHLMWH

直接凝血酶直接凝血酶抑制剂抑制剂

直接凝血酶直接凝血酶抑制剂抑制剂

斑块破裂斑块破裂

ACSACS 的抗血栓治的抗血栓治疗

2007 最新推荐的关于 ACS 的指南

UA/NSTEMI ACC/AHA Guidelines for the Management of

UA/NSTEMI — 2007 年 8 月， Circulation ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS

— 2007 年 6 月， European Heart Journal

STEMI ACC/AHA Guidelines for the Management of STEMI

— 2007 年 10 月， Circulation

抗凝药物应用新观点

• 药物治疗– 荟萃分析表明伊诺肝素比 UHF 更有效且同样安全– OASIS 5 研究显示磺达肝癸钠的疗效不劣于伊诺肝素– OASIS 5 研究显示磺达肝癸钠降低出血发生率近 50%

– 出血发生率降低可以显著降低死亡、 MI 和卒中的风险

• PCI 时的抗凝治疗– SYNERGY 研究显示伊诺肝素不优于 UHF

– ACUITY 研究显示比伐卢定优于 UHF/LMWH+ GP

IIb/IIIa 受体拮抗剂

ESC2007ESC2007

新型抗凝药物• 磺达肝癸钠– 获益明确优于依诺肝素– 出血和缺血的相对风险显著降低– 填补原先治疗建议中的空白– 导管血栓问题– PCI 患者使用 UFH 发生出血的风险“高于”磺达肝癸钠

• 比伐卢定– 非双盲试验– 非劣效性界值问题– 不同研究方案的比较存在偏倚– 随访结果表明，出血风险的降低对转归无影响

抗凝治疗抗凝治疗 UA / NSTEMI UA / NSTEMI 患者应尽快在抗血小板治患者应尽快在抗血小板治

疗的同时加用抗凝治疗疗的同时加用抗凝治疗

对选择侵入性治疗的患者，药物的有效性对选择侵入性治疗的患者，药物的有效性已经得到确认已经得到确认伊诺肝素伊诺肝素 ( ( Level of Evidence: ALevel of Evidence: A)) UHF ( UHF ( Level of Evidence: ALevel of Evidence: A)) bivalirudin and fondaparinux (bivalirudin and fondaparinux (Level of Level of

Evidence: BEvidence: B ))

III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII

III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII

New Drugs

NSTE-ACSNSTE-ACS 的抗凝治疗的抗凝治疗随机试验 —— 伊诺肝素 vs. UHF

30 天死亡或心肌梗死

有效性和出血性并发症 — 伊诺肝素 vs. UHF

The SYNERGY trial investigator, JAMA, 2004, 292:45-54. The SYNERGY trial investigator, JAMA, 2004, 292:45-54.

EnoxaparinEnoxaparin IV HeparinIV Heparin

主要终点主要终点 : : 3030 天死亡与天死亡与 MIMI主要终点主要终点 : : 3030 天死亡与天死亡与 MIMI

高危 ACS 患者以下 3 项至少具备 2 项 : Age 60; ST (transient) or ; (+) CK-MB or Troponin

高危 ACS 患者以下 3 项至少具备 2 项 : Age 60; ST (transient) or ; (+) CK-MB or Troponin

RandomizeRandomize(n = 10,000)(n = 10,000)

早期侵入治疗早期侵入治疗AHA/ACC AHA/ACC 指南建议的其他治疗指南建议的其他治疗

(ASA, (ASA, -blocker, ACE, clopidogrel, GP IIb/IIIa)-blocker, ACE, clopidogrel, GP IIb/IIIa)

早期侵入治疗早期侵入治疗AHA/ACC AHA/ACC 指南建议的其他治疗指南建议的其他治疗

(ASA, (ASA, -blocker, ACE, clopidogrel, GP IIb/IIIa)-blocker, ACE, clopidogrel, GP IIb/IIIa)

60 60 U/kg U/kg 12 12 U/kg/hrU/kg/hr

(aPTT 50-70 s)(aPTT 50-70 s)

1 1 mg/kg SC mg/kg SC Q12HQ12H

SYNERGYSYNERGY 设计设计

25% in 25% in Cath labCath labwithin 6hwithin 6h

伊诺肝素比 UHF 更有效且同样安全降低死亡率或心肌梗死

JAMA 2004;292:45 Am Heart J 2005;149:581

SYNERGY

Goodman, et al. Circulation, 2003, 107:238-44. Goodman, et al. Circulation, 2003, 107:238-44.

ACS Patients (n= 746) ACS Patients (n= 746)

ST ST >0.1mV, or Biomarker +ve (CKMB > 1x, Tn > 3x Ref) >0.1mV, or Biomarker +ve (CKMB > 1x, Tn > 3x Ref)

ASA +ASA +IV Eptifibatide for 48 hrsIV Eptifibatide for 48 hrs

UFHUFHTarget aPTT 1.5-2.5 xTarget aPTT 1.5-2.5 x

Enoxaparin Enoxaparin 1mg/kg q 12h1mg/kg q 12h

Baseline 48, 96 hr 12-lead ECGBaseline 48, 96 hr 12-lead ECG96 hr continuous 3 channel ST segment monitoring96 hr continuous 3 channel ST segment monitoring

30 day bleeding and ischemic events30 day bleeding and ischemic events

INTERACTINTERACT 研究研究

Goodman, et al. Circulation, 2003, 107:238-44. Goodman, et al. Circulation, 2003, 107:238-44. Goodman, et al. Circulation, 2003, 107:238-44. Goodman, et al. Circulation, 2003, 107:238-44.

INTERACTINTERACT 研究研究非非 CABGCABG 大出血大出血


INTERACTINTERACT 研究研究连续心电监测心肌缺血连续心电监测心肌缺血


INTERACTINTERACT 研究研究3030 日无事件（死亡与心肌梗死日无事件（死亡与心肌梗死））生存率生存率

Presented at ACC, 2005. Presented at ACC, 2005. Presented at ACC, 2005. Presented at ACC, 2005.

SYNERGY PCI SYNERGY PCI 研究研究46874687 例接受例接受 PCIPCI 的高危的高危 ACSACS 患者随机分为患者随机分为 UFHUFH 和依诺肝素组和依诺肝素组主要终点主要终点 : 30d: 30d 死亡与死亡与 MIMI

依诺肝素不优于 UHF

Presented at ACC, 2005. Presented at ACC, 2005. Presented at ACC, 2005. Presented at ACC, 2005.

SYNERGY PCI SYNERGY PCI 研究研究出血风险

依诺肝素不优于 UHF

随机试验 — 直接的凝血酶抑制剂与肝素

直接凝血酶抑制剂 LMWH/UHF

Xa 因子抑制剂

璜达肝癸钠 ( 戊糖 )

ArixtraArixtra （（ fondaparinux sodiumfondaparinux sodium ）戊聚糖钠）戊聚糖钠分子量为分子量为 17281728d, d, 是第一个发现是第一个发现 / / 人工合成人工合成的选择性的选择性 Xa Xa 因子抑制剂因子抑制剂

2-3 h 达峰值，半衰期 15 h 固定剂量（ 2.5mg/d) , 不需要监测

在结构上与肝素和低分子肝素同凝血酶的结合部位相似 - 五糖衍生物

选择性、迅速、可预测地抑制 Xa 因子

不引起凝血因子Ⅱ a 失活，对血小板功能也无作用

1 Xa 因子 ---- 50 凝血酶

在在 ACSACS 后后 99 天戊聚糖钠与伊诺肝素同样有效天戊聚糖钠与伊诺肝素同样有效

0 10

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

2 3

伊诺肝素

累计事件率

时间 (days)

戊聚糖钠

4 5 6 7 8 9

HR 1.01 (0.90-1.13)

OASIS-5 Investigators. N Engl J Med. 2006;354:1464-76.

OASIS 5

安全性：显著降低严重出血并发症显著降低严重出血并发症严重出血事件

0.04

0.03

0.02

0.01

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

HR 0.52 (0.44-0.61)P < 0.001

伊诺肝素

戊聚糖钠戊聚糖钠

Time (days)

0.06

累计事件率


OASIS 5

风险比（风险比（ HRHR ）） 0.52 (95% CI, 0.44 ~0.61)0.52 (95% CI, 0.44 ~0.61)P<0.001P<0.001风险比（风险比（ HRHR ）） 0.52 (95% CI, 0.44 ~0.61)0.52 (95% CI, 0.44 ~0.61)P<0.001P<0.001

OASIS-5: 临床获益死亡、心肌梗死、顽固性缺血、严重出血事件

0 1

0

0.02

0.04

0.06

0.08

2 3

伊诺肝素

Time (days)


4 5 6 7 8 9

HR 0.81 (0.73-0.89) P < 0.001

累计事件率


9 天

OASIS 5

明显降低明显降低 ACSACS 后后 11 个月的死亡率个月的死亡率*P = 0.13†P = 0.02

0.6 0.8 1 1.2

Death/MI/RI*

Death/MI

Death†

MI

RI

Hazard ratio

8.0

6.2

2.9

3.9

2.2

戊聚糖钠戊聚糖钠(n = 10,057)

8.6

6.8

3.5

4.1

2.2

伊诺肝素(n = 10,021)

%

戊聚糖钠戊聚糖钠better

伊诺肝素better


Day

Death at 30 days

OASIS 5

OASIS-5: 180 天的临床净效益戊聚糖钠优于伊诺肝素戊聚糖钠优于伊诺肝素

0 20

0

0.10

0.05

0.15

40 60

伊诺肝素

Time (days)


80 100 120 140 160 180

HR 0.86(0.81-0.93)P < 0.001

Cu

mu

lati

ve

ev

en

t ra

te

0.20


0.6 0.8 1 1.2

Hazard ratio (95% CI)

戊聚糖钠戊聚糖钠better

伊诺肝素better

Death/MI/RI*

死亡 / 心梗 I†

死亡†

MI

RI

*P = 0.06†P = 0.05

死亡、心肌梗死、顽固性缺血、严重出血事件

OASIS 5

OASIS-5: 180 天的严重出血事件戊聚糖钠少于伊诺肝素戊聚糖钠少于伊诺肝素

累计

风险

0.0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

HR 0.7295% CI 0.63-0.82

p<<0.00001

伊诺肝素


时间（天）

OASIS 5

严重出血患者 30/180 天死亡率

0.2

0.15

0.1

0.05

0 30 60 90 120 150 180

天数

累计风

险

出血性并发症减少可改善远期预后出血及远期死亡率降低

OASIS 5

OASIS-5: 临床获益

戊聚糖钠戊聚糖钠替代伊诺肝素治疗 1000 ACS 病人，可以预防 :

- 10 死亡或心肌梗死

- 4 卒中

- 25 严重出血事件

OASIS 5 研究明确证实了 Xa 因子抑制剂

（戊聚糖钠戊聚糖钠）在 ACS 病人具有良好的抗凝作用和安全

性

OASIS 5

OASIS-5

戊聚糖钠与伊诺肝素相比的有益作用（明显降低死亡、心戊聚糖钠与伊诺肝素相比的有益作用（明显降低死亡、心肌梗死或顽固性缺血的趋势、肌梗死或顽固性缺血的趋势、严重出血事件）在治疗的初）在治疗的初期即可显现，并且这种作用可持续到研究的结束期即可显现，并且这种作用可持续到研究的结束（（ 66 个月，个月，P = 0.06 )

6 个月的临床净效益（效益 / 风险比）：联合终点（死亡、心肌梗死、顽固性缺血、严重出血事件）戊聚糖钠戊聚糖钠优于伊诺肝素 ( P < 0.001)


OASIS 5

指南新观点

• 出血会增加死亡、心肌梗死和卒中的风险

• NSTE-ACS 的急性期，严重出血发生率与死亡率同样高

• 预防出血与预防缺血事件同等重要，并且可显著降低死亡、心肌梗死和卒中的风险

• 出血的风险分层应当成为决策过程中的一部分

ESC 2007

ACUITY TRIAL

复合事件

率

天数

7.3

5.7

11.7

7.7

5.3

11.8

0

2

4

6

8

10

12

14

复合事件主要缺血事件临床获益

UFH or Enoxaparin + GP IIb/IIIa

Bivalirudin + GP IIb/IIIa

ACUITY Clinical Outcomes at 30 d

Absolute Risk Reduction -0.4 0.4 -0.1Hazard Ratio 1.07 0.93 1.0195% CI 0.92–1.23 0.78–1.10 0.90–1.12p 0.007* < 0.001* < 0.001*

*p for noninferiority. Stone GW, et al. N Engl J Med 2006;355:2203–16.

指南抗凝治疗建议

• 除给予抗血小板治疗外，建议对所有患者进行抗凝治疗 (I-

A)

• 应根据缺血和出血事件发生的风险选择抗凝药物 (I-B)– 可供选择的抗凝药物： UFH 、 LMWH 、磺达肝癸钠、比伐卢定– 具体应用取决于所采取的策略：紧急侵入性治疗、早期侵入性治疗或保守治疗 ( I-B )

• 采取紧急侵入性治疗策略时，应该立即开始使用 UFH ( I-C

) 或依诺肝素 ( IIa-B ) 或比伐卢定 ( I-B )

抗凝治疗建议

• 非紧急情况下 , 只要尚未决定采取早期侵入性治疗亦或保守治疗策略：–基于疗效／安全性，建议使用磺达肝癸钠 ( I-A)– 依诺肝素的疗效／安全性低于磺达肝癸钠，仅当出血风险较低时才应该考虑使用 (IIa-B)

– LMWH( 依诺肝素除外 ) 或 UFH 相对于磺达肝癸钠的疗效／安全性尚不明确，故不建议这些抗凝药优先于磺达肝癸钠使用 (IIa--B)

抗凝治疗建议

• 行 PCI 时，若最初使用的抗凝药物是 UFH ( I-C) 、依诺肝素 ( IIa-B) 或比伐卢定 ( I-B) ，应在术中继续使用；若使用磺达肝癸钠，必须加用标准剂量的UFH( 50~100IU/kg ，单次注射 )( IIa-C)

• 侵入性治疗后 24h内可以停用抗凝药物 ( IIa-C)。采取保守治疗时，磺达肝癸钠、依诺肝素或其他LMWH 可继续使用至患者出院 ( I-B)

抗血小板治疗

氯吡格雷的负荷剂量是 600 mg还是 300 mg ，尚无定论

新型 ADP 受体拮抗剂正在研发中（正在进行的试验有TRITON, PLATO, CHAMPION ）

糖蛋白 IIb/IIIa 受体抑制剂– 预先使用或延期使用– ACUITY Timing 试验无明确结果

抗血小板治疗

建议阿司匹林用于所有无禁忌证的 NSTE-ACS 患者，起始负荷剂量为 160~325 mg( 非肠溶型 ) ( I-A) ，长期维持剂量为 75~100 mg ( I-A)

建议所有患者立即服用负荷剂量氯吡格雷 300 mg ，以后每日 75 mg ( I-A )。除非有极高的出血风险，氯吡格雷应该持续应用 12 个月 ( I-A )

有阿司匹林禁忌证的患者，均应该给予氯吡格雷替代 ( I- B)

•进行侵入性干预 /PCI 的患者，为了能更迅速地抑制血小板功能，可以使用氯吡格雷 600mg负荷剂量 (IIa-B)

• 已服用氯吡格雷又需要进行 CABG 的患者，在临床情况允许时，外科手术应推迟至停用氯吡格雷 5 天后进行 (IIa-C)

抗血小板治疗

糖蛋白 IIb/IIIa 受体抑制剂的应用建议

• 中高危患者，尤其是有肌钙蛋白升高、 ST 段压低、或糖尿病者，建议在使用口服抗血小板药物的基础上，加用依替巴肽或替罗非班作为早期初始治疗 (IIa-A)

• 应该根据缺血和出血的风险来选择抗血小板药物和抗凝药物的联合应用 (I-B)

• 在冠状动脉造影前接受依替巴肽或替罗非班初始治疗的患者， PCI术中和术后应该维持使用原来的药物 (IIa-B)

糖蛋白 IIb/IIIa 受体抑制剂的应用建议

• 未预先使用 GPIIb/IIIa 受体抑制剂而计划行 PCI 的高危患者，建议在血管造影后立即使用阿昔单抗 (I-A) 。依替巴肽或替罗非班的使用效果尚未确定 (IIa-B)

• 糖蛋白 IIb/IIIa 受体抑制剂必须与 1种抗凝药物联合应用 (I-A)

• 比伐卢定可以作为糖蛋白 IIb/IIIa 受体抑制剂 UFH / LMWH 的替代药物 (IIa-B)

• 当病变解剖已确定且计划 24 小时内行 PCI 时，应用的糖蛋白 IIb/IIIa 受体抑制剂中，阿昔单抗最为安全 (IIa-B)

2007 年 ESC NSTE-ACS 指南对氯吡格雷的推荐I IIa IIb III所有患者立即给予 300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天 75mg维持剂量治疗。除非有极高出血风险，否则应维持使用 12个月

阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷

考虑进行介入或 PCI治疗的患者，可采用 600mg负荷剂量以更快达到抑制血小板功能

BA

A

2007 年 AHA/ACC NSTE-ACS 指南对氯吡格雷的推荐

B

A

A如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量300～ 600mg，维持剂量 75mg/天）

采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷（负荷剂量 300～ 600mg，维持剂量 75mg/天）或静脉 GP IIb/IIIa受体抑制剂。

采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量 300～ 600mg，维持剂量 75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续 1 个月，最好持续 1 年

A

I IIa IIb III

20072007 年国际权威指南推荐对所有年国际权威指南推荐对所有 NSTE-ACSNSTE-ACS患者都应从急性期到长期持续使用氯吡格雷患者都应从急性期到长期持续使用氯吡格雷

acs 更新指南中的抗栓治疗

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