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ACS 관리의 경구 항혈전 치료 및 출혈 위험: 최근 임상 실험 데이터 검토

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Jean-Pierre Bassand, MD: 안녕하십니까? 저는 Jean-Pierre Bassand입니다. 프랑스 브장송

대학(University of Besançon)의 심장학 교수입니다. 오늘의 주제는 급성 관상동맥 증후군에 수반되는

출혈입니다.


출혈은 급성 관상동맥 증후군 발병 시 모든 시술에서 가장 흔히 발생하는 부작용입니다. 출혈은 약물

치료 때문에 발생하며 항혈소판제나 항응고제 등 사용하는 약의 수가 많을수록 환자에게 출혈이

발생할 가능성도 큽니다. 또한 급성 관상동맥 증후군 관리에서 침습성 치료 시 가장 흔한 부작용이나

합병증입니다. 얼마 전까지만 해도 출혈은 큰 사건으로 생각하지 않았습니다. 출혈이 발생하면

의사들은 수혈하고 동맥을 고정하는 것이 전부였습니다. 하지만 지난 5~10 년 동안 출혈이 ACS 수술

결과에 큰 영향을 준다는 사실이 밝혀졌습니다.


이 슬라이드는 John Eikelboom이 OASIS 레지스트리, OASIS-2 및 CURE의 OASIS 그룹의 대형

데이터베이스에서 집계한 일부 데이터를 요약한 것입니다. 여기서 파란색 선을 보면 급성 관상동맥

증후군 초기 단계에서 출혈을 일으킨 환자가 30일 내에 사망할 확률이 출혈이 없는 환자에 비해 5배

높다는 것을 알 수 있습니다. 30일 동안 관찰된 내용은 이후 장기적으로도 적용할 수 있습니다. 출혈은

첫 30일 이내 사망률에 영향을 줄 뿐 아니라 그 이후에도 영향을 줍니다.

출혈이 ACS 결과에 그렇게 영향을 미치는 이유는 완전히 밝혀지지 않았지만 수많은 잠재 요인을

추측해 볼 수 있습니다. 대부분은 과아드레날린성 상태 또는 염증 반응과 같은 단순한 가정이지만 출혈

시 항혈전제 및 항응고제의 조기 투여도 결과에 영향을 주는 것이 분명합니다. 출혈이 발생하고

항혈전제를 쓸 수 없는 환자에게 스텐트 삽입을 해야 하는 경우 급성 스텐트 혈전증, 경색증이

발생하거나 사망에 이를 수 있습니다. 하지만 다른 요인도 있습니다. 또한 수혈로 출혈 위험이 높아질

수도 있습니다. 반드시 수혈이 필요하지 않은 환자, 혈역학적 손상 없이 헤모글로빈 수치가 감소한

환자에게 수혈하는 것이 위험하다는 것은 잘 알고 계실 것입니다.


급성 관상동맥 증후군의 초기 단계에서 발생할 수 있는 다른 합병증을 살펴보겠습니다. 이

슬라이드에서는 급성 관상동맥 증후군에서 두 번째로 자주 발생하는 합병증인 재발 심근경색증의

영향을 다량 출혈 및 수혈의 경우와 비교합니다. 사망 위험은 재경색이 일어난 환자가 3.1배 높고, 다량

출혈이 발생한 환자는 3.5배 높다는 것을 알 수 있습니다. 즉, 이 두 합병증은 결과에 동일한 영향을

줍니다. 뿐만 아니라 수혈도 영향을 미칩니다. 여기서 수혈 받은 환자의 경우 30일 내 사망 위험 및

장기적인 사망 위험이 4.5배 높아진다는 것을 확인할 수 있습니다. 따라서 출혈 및 출혈 처치가 결과에

영향을 주는 것이 분명합니다.


하지만 최근 출혈 감소로 사망률이 줄어든다는 사실을 확인하지 않았다면 오늘의 논의는 불필요한

것이 될 것이고 이것이 바로 급성 관상동맥 증후군 환자를 치료할 때 출혈에 중점을 두는 것이

무엇보다 중요한 이유이기도 합니다. 출혈이 결과에 부정적인 영향을 주기 때문에 출혈 위험을 줄이는

데 성공하고 출혈이 감소하면 좋은 결과를 얻을 수 있습니다. 이를 분명하게 보여주는 실험이 적어도

둘 이상 있습니다.


OASIS-5는 비-ST-상승 ACS 환자를 대상으로 폰다파리녹스(fondaparinux) 및

에녹사파린(enoxaparin)을 테스트한 실험입니다. 실험 결과 폰다파리녹스로 9일 동안 치료한 후 출혈

위험이 47% 감소했음이 밝혀졌는데 이는 30일 이내 사망 위험이 17% 감소한 것에 해당합니다. 사망

위험 감소는 장기간 지속되었습니다. 이는 출혈 위험 감소가 결과에 긍정적인 영향을 준다는 것을

최초로 입증한 실험입니다.

두 번째 실험은 HORIZONS로 ST-상승 심근경색증 발생 시 비발리루딘(bivalirudin) 처치와 전형적인

항응고제+당단백질 IIb/IIIa 억제제 처치를 비교한 실험입니다. 여기서도 비발리루딘(bivalirudin) 처치 시

출혈 위험이 60% 감소한 것을 확인했고 이는 사망 위험이 대폭 감소한 것으로 볼 수 있습니다.

그렇다면 의사들에게 다음 메시지를 전해야 할 것 같습니다. 출혈은 위험하므로 출혈을 감소하면

결과는 개선됩니다.


출혈은 초기 단계에만 발생하는 것이 아니라 장기적으로도 발생할 수 있다는 점을 이해해야 합니다.

CURE 및 CHARISMA와 같은 다른 실험의 데이터를 보면 시간이 흐를수록 강력한 항혈소판 요법에

노출된 환자가 아스피린만 복용한 환자보다 출혈을 일으킬 가능성이 크다는 것이 분명해 집니다.

다음은 만성 죽상동맥경화증 환자 및 고위험 요인을 가진 환자를 모두 포함한 대규모 실험인


CHARISMA의 데이터입니다. 환자는 아스피린만 복용하거나 이중항혈소판 요법인 클로피도그렐과

아스피린을 함께 복용하는 치료를 받았습니다. 실험은 중립적이었으며 여기 출혈 위험이 나와

있습니다. 1년 간의 무작위 추출 결과 두 약 모두 출혈 위험이 점진적으로 증가하였고 클로피도그렐과

아스피린 조합의 경우가 더 크게 증가한 것을 알 수 있습니다. 따라서 환자가 강력한 항혈소판 요법에

장기간 노출될 경우 출혈 위험이 커지고 1년의 치료 기간 내내 위험이 증가합니다. 만 1년 후 두 요법의

위험은 거의 동일합니다.

이제 지난 이십여년 간 발표되거나 보고된 최근 실험을 간략하게 살펴보겠습니다.

첫 번째 실험은 TRITON-TIMI 38입니다. TRITON은 비-ST-상승 ACS 및 STEMI 환자를 포함하여

13,000명의 환자를 대상으로 한 실험입니다. 이 실험은 캐스 랩에서 해부학적 구조가 알려진 다음 연구

약물을 환자에게 투여했기 때문에 급성 관상동맥 증후군의 관상동맥 중재술 실험이 됩니다. 즉, 이

실험은 급성 관상동맥 증후군의 PCI 실험이었고 주요 결과도 알려져 있습니다. 사망, MI 및 뇌졸중

위험이 대폭 감소했지만 여기서도 문제가 발생했는데 바로 TIMI 다량 출혈이 35% 증가했다는

사실입니다.


여러가지 출혈을 분석한 자료입니다. TIMI 다량 출혈, 생명을 위협하는 출혈, 비치명적 출혈, 치명적인

출혈 및 모든 종류의 출혈이 증가했습니다. 증가가 나타나지 않은 두 그룹 간에 유의한 차이가

발생하지 않은 유일한 출혈은 두개내 출혈뿐입니다. TRITON에서도 가장 강력한 티에노피리딘계

약물이자 클로피도그렐보다 강한 프라수그렐과 클로피도그렐을 비교하였습니다.


TRITON 실험이 의사들에게 주는 메시지는 일부 환자 혹은 일부 환자군에게 클로피도그렐과 비교할 때

프라수그렐이 별다른 이점이 없다는 점입니다. 특히 과거 뇌졸중 또는 일과성허혈발작의 병력이 있는

환자가 대표적입니다. 이 환자들은 결과가 양호하지 못하고 출혈이 많이 발생하는데 특히 두개내

출혈이 높습니다. 따라서 과거 뇌졸중 또는 일과성허헐발작의 병력이 있는 환자는 프라수그렐 사용을

금해야 합니다. 프라수그렐이 이점이 없는 다른 환자군으로는 75세 이상의 고령 환자 및 저체중 환자

특히, 60킬로그램 미만의 저체중 환자가 있습니다. 이 세 환자군은 프라수그렐을 사용한 치료 시

심각하게 고민해야 할 그룹입니다.

CURRENT-OASIS 7은 보고되기는 했지만 아직 발표되지는 않았습니다. CURRENT-OASIS 7은 대규모

임상실험으로 25,000명 이상의 환자를 대상으로 ST 분절 상승이 있는 경우와 없는 경우의 급성

관상동맥 증후군 사례를 모두 포함하여 클로피도그렐 두 배 투여와 표준 투여를 비교했습니다. 여기서도

메시지는 아주 명료합니다. 중립적으로 실시된 세계적인 규모의 실험이었지만 미리 정의된 PCI

환자군에서 사망, MI 및 뇌졸중 위험이 15% 감소했으며 이는 일부 환자군에서는 긍정적이었습니다.


출혈에 관한 두 번째 메시지는 좀 복잡합니다. 클로피도그렐을 고용량 투여했을 때 출혈 과다가 있지만

이 과도한 출혈은 TIMI 다량 출혈 기준이 아닌 현재 출혈 기준에 따라 출혈을 고려할 때에만 관찰되기

때문입니다. 다시 말해, 출혈을 측정할 때 사용하는 기준별로는 항상 동일합니다. 기준에 따라 일부

차이와 모순이 있을 수 있는데 이것이 바로 그 예입니다. 하지만 주된 메시지는 PCI 환자의 결과가 대폭

개선되었고 일부 과다 출혈이 있지만 이는 현재 기준을 적용하여 출혈을 측정할 때에 해당된다는

점입니다.


마지막으로 PLATO 실험을 보겠습니다. PLATO는 아주 최근에 보고되고 발표되었습니다. 이

실험에서는 티에노피리딘계가 아니고 신속하게 가역 반응하는 ADP 수용체 차단제인 티카그렐로를

비교했습니다. 18,000명 이상의 환자를 대상으로 실시한 연구에서 티카그렐로와 클로피도그렐 표준

투여량을 비교했습니다. 결과는 마찬가지로 사망, MI, 뇌졸중 위험이 실질적으로 대폭 감소했고 과도한

다량 출혈이 없으며, CABG 출혈 과다도 없고 비-CABG TIMI 다량 출혈 위험만 25% 증가했을 뿐입니다.

이 출혈 위험 증가는 자연 출혈과 관련된 것입니다. 즉, 강력한 항혈전제를 복용하는 환자가

티카그렐로에 노출되면 장기적인 출혈 위험에 영향을 줄 수 있다는 뜻입니다.


다음은 티카그렐로 및 클로피도그렐 두 그룹 간에 출혈 합병증에 유의한 차이가 없다는 것을 보여주는

PLATO 실험 슬라이드입니다.

다시 여러 출혈 합병증 분석 내용을 보면 별 다른 차이를 발견할 수 없습니다. 유일한 차이를 관찰할 수

있는 곳은


비-CABG TIMI 다량 출혈뿐입니다. 출혈 측정에 사용한 기준에 관계 없이 티카그렐로를 사용할 때

출혈이 증가합니다. 반복하지만 환자가 강력한 항혈전제에 장기간 노출될 때 이런 종류의 출혈이

발생합니다.


요약하자면 과다 출혈은 아스피린만 사용하는 환자에 비해 이중항혈전 요법을 사용하는 환자에서 흔히

발생합니다. 또한 최소 1년 이상 장기간 지속됩니다. 고용량 클로피도그렐 요법 및 프라수그렐 모두

표준 이중 항혈전 요법에 비해 출혈 위험이 높지만, 티카그렐로의 경우 표준 이중 항혈전 요법에 비해

전반적인 출혈 위험이 증가하는 것이 관찰되지 않았습니다. 하지만 이 실험에서 비-CABG 자연 출혈

위험이 높다는 것이 확인되었습니다. 감사합니다.

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