1

Ignjatović S, Majkić-Singh N. Klinička korisnost i ograničenja tumorskih markera. Acta Clinica 2010; 2: 98-108.

KLINIČKA KORISNOST I OGRANIČENJA TUMORSKIH MARKERA

Svetlana Ignjatović i Nada Majkić-Singh

Centar za medicinsku biohemiju, Klinički centar Srbije i Katedra za medicinsku biohemiju,

Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu, Beograd, Srbija * Adresa autora: Prof. dr Svetlana Ignjatović Centar za medicinsku biohemiju, Klinički centar Srbije i Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu, Višegradska 26, 11129 Beograd, Srbija e-mail: itana@sbb.rs

2

KLINIČKA KORISNOST I OGRANIČENJA SERUMSKIH TUMORSKIH MARKERA

SAŽETAK

U poslednjih dvadeset godina, razvoj molekularnih i imunoloških tehnologija doveo je do identifikacije brojnih tumorskih markera. Uprkos očiglednom napretku, mali je broj tumorskih markera koji su široko prihvaćeni u rutinskoj kliničkoj praksi. Preporučuju se samo oni tumorski markeri koji će uticati na kliničku odluku koja može dovesti do poboljšanja ishoda kod pacijenata obolelih od kancera. Sistemom bodovanja kliničke korisnosti tumorskih markera Hayesa i saradnika (Tumor Marker Utility Grading System, TMUGS) preporučeni su oni tumorski markeri koji mogu da pomognu pri donošenju pouzdanih kliničkih odluka čiji će rezultat poboljšati jedan od četiri klinička ishoda: obuhvatno preživljavanje, preživljavanje bez bolesti, kvalitet života ili koštanje lečenja. Kao dijagnostičke alatke, tumorski markeri imaju velika ograničenja: skoro svi tumorski markeri mogu biti povišeni i u benignim bolestima, dok većina tumorskih markera nije povišena u ranim fazama maligniteta. Ekstremno visoki nivoi tumorskih markera često ukazuju na lošu prognozu a u nekim malignim bolestima vrednosti mogu da ukažu na potrebu za još agresivnijim lečenjem. Tumorski markeri imaju najveću vrednost kada se koriste za praćenje terapije. Skoro svi tumorski markeri pokazuju nekakvu korelaciju sa kliničkim tokom bolesti i po uspešnoj intervenciji može se pratiti opadanje njihovog nivoa. Ponavljanje bolesti može biti praćeno povećanjem nivoa tumorskih markera. Znanja o mogućnostima i ograničenjima postojećih tumorskih markera će nam omogućiti da ih pravilno koristimo u lečenju kancera. Ključne reči: tumorski markeri, klinička korisnost, prognostički markeri, prediktivni markeri

3

UVOD Tumorski markeri su supstance koje produkuju tumorske ćelije ili druge ćelije u

organizmu kao odgovor na kancer ili na izvesna benigna (nekancerozna) stanja. Ove supstance mogu se naći u krvi, urinu, tumorskom tkivu ili u drugim tkivima. Različiti tumorski markeri se nalaze u različitim tipovima kancera a nivoi istog tumorskog markera mogu biti promenjeni u više tipova kancera. Takođe, nivoi tumorskog markera se ne menjaju kod svih osoba sa kancerom, posebno u ranom stadijumu. Nivoi nekih tumorskih markera mogu biti promenjeni i kod pacijenata sa nekanceroznim stanjima. Do danas je otkriveno na desetine supstanci koje pokazuju abnormalnu ekspresiju ukoliko su prisutni neki tipovi kancera. Neke od tih supstanci su takođe nađene u drugim stanjima i bolestima. Do sada nisu pronađeni markeri za svaki tip kancera.

Kod nekih osoba postoji veća mogućnost da će doći do razvoja izvesnih tipova kancera zbog promene označene kao mutacija ili alteracija (izmena) u specifičnim genima. Prisustvo ovakve promene je označeno kao marker rizika. Određivanje markera rizika može da pomogne u proceni verovatnoće razvoja izvesnog kancera. Markeri rizika ukazuju na veću mogućnost pojave kancera, dok tumorski markeri ukazuju na prisustvo kancera (1, 2).

Tumorski markeri se koriste za skrining, diferencijalnu dijagnozu, prognozu i praćenje kliničkog toka izvesnih tipova kancera. Mada povišeni nivo tumorskog markera može da ukaže na kancer, ovaj podatak obično sam po sebi nije dovoljan za postavljanje dijagnoze kancera. Iz ovih razloga, određivanje tumorskih markera obično se kombinuje s drugim testovima, kao što je biopsija, kako bi se kancer dijagnostikovao.

Određivanje nivoa tumorskog markera pre tretmana može biti korisno za planiranje odgovarajuće terapije. Kod nekih tipova kancera, nivoi tumorskog markera mogu reflektovati stadijum (obim) oboljenja. Takođe, nivoi tumorskog markera mogu se koristiti za proveru odgovora pacijenta na tretman. Smanjenje ili vraćanje na normalni nivo može ukazati na postojanje odgovora kancera na terapiju, dok povećanje može da ukaže na to da nema odgovora. Po završetku tretmana nivoi tumorskog markera mogu da se koriste za proveru ponovnog javljanja kancera. Ukoliko se tumorski marker koristi radi dobijanja informacije o uspešnosti tretmana, ili je došlo do ponovnog javljanja kancera, preporučuje se određivanje nivoa tumorskog markera u datom vremenskom intervalu kako bi se videlo da li dolazi do smanjenja ili povećanja njegovog nivoa. Obično je ovo serijsko određivanje značajnije od pojedinačnog određivanja.

Skrining testovi omogućavaju ranu detekciju kancera, i to pre pojave bilo kojih simptoma. Da bi skrining test bio koristan, potrebno je da ima visoku osetljivost i visoku specifičnost. Većina tumorskih markera nisu dovoljno osetljivi ili specifični da bi se mogli koristiti za skrining kancera.

Nova istraživanja na polju tumorskih markera usmerena su na primenu “proteomic” tehnologije (proučavanje oblika proteina, funkcije i vrste ekspresije) kako bi se omogućio bolji skrining kancera i utvrdile opcije tretmana. “Proteomic” tehnologija koristi se za otkrivanje proteina koji mogu da se koriste kao markeri oboljenja u ranim stadijumima, za predviđanje efikasnosti tretmana ili verovatnoće ponovnog javljanja oboljenja po završetku tretmana. Takođe se radi na evaluaciji ekspresije gena (ono što je u genima potrebno za translaciju do proteina) i njihove sposobnosti predviđanja prognoze za pacijenta (verovatan ishod ili tok oboljenja) ili odgovora na terapiju (3–6). Povezanost kliničkog ishoda i pouzdanosti korišćenja tumorskih markera

Kao svi dijagnostički testovi, tumorski markeri su surogat indikatori koji klinički mogu da se upotrebe za povećanje ili smanjenje sumnje lekara da neki važan događaj u budućnosti, kao što je novi kancer, ponovno javljanje kancera, njegova progresija ili smrt pacijenta, može da se dogodi ili ne dogodi, kao i/ili da će se specifičnim tretmanom smanjiti rizik (7). Vrednost tumorskih markera je u tome što se na osnovu rezultata njihovih određivanja može obezbediti primena efikasnije terapije kod pacijenata kod kojih postoji najveća verovatnoća da može biti od koristi, kao i to da neki pacijenti ne budu izloženi toksičnom efektu terapije, budući da ona ne

4

može biti od koristi (8, 9). Prihvatanje tumorskog markera za kliničko korišćenje zahteva pažljivo i smisleno proučavanje, kako bi rezultati njegovog određivanja imali značaj u datoj kliničkoj situaciji. Osim toga, mada je statistička analiza važna za procenu pouzdanosti razdvajanja dve grupe pacijenata kod kojih je dati marker određivan, p-vrednost sama po sebi ne ukazuje na kliničku korisnost. Za kliničku korisnost mnogo je važnije da jedna populacija (marker pozitivna ili marker negativna) bude ekstremno “dobra”, a druga veoma “loša”, tako da jedna grupa može prihvatiti datu terapiju, dok druga ne može. U takvom slučaju, veoma je važno da p-vrednost ukazuje na statistički značaj, ali nije faktor koji određuje kliničku korisnost (10). Sistem za bodovanje kliničke korisnosti tumorskih markera

U poslednjih dvadeset godina, nagli razvoj molekularnih i imunoloških tehnologija doveo je do identifikacije velikog broja tumorskih markera. Uprkos očiglednom napretku, svega nekoliko tumorskih markera je široko prihvaćeno u rutinskoj kliničkoj praksi, i to samo kod solidnih tumora (1, 2, 11, 12). S obzirom na postojanje konsenzusa o kliničkoj primeni novih terapijskih agenasa, nametnula se potreba i za objektivnom evaluacijom tumorskih markera. TMUGS (Tumor Marker Utility Grading System) (7) i TMUGS PLUS (10) sistemi su dizajnirani kako bi pomogli kliničkim ekspertima u evaluaciji podataka o tumorskom markerima koji su trenutno na raspolaganju, uz korišćenje metoda medicine zasnovane na dokazima.

TMUGS (7) uključuje semikvantitativnu klasifikacionu skalu (0 – 3+) koja se koristi za označavanje skora za dati tumorski marker za dati ishod. Preporučuju se samo oni tumorski markeri koji su dovoljno “jaki” da mogu uticati na terapeutsku odluku koja može da rezultira poboljšanjem kliničkog ishoda pacijenta. Studije koje koriste podatke za označavanje po TMUGS skali mogu da se smeste u jedan od pet nivoa dokaza (Levels of Evidence, LOE).

TMUGS PLUS (10) predstavlja proširenje TMUGS sistema i uključuje relativnu snagu prognostičkog ili prediktivnog tumorskog markera, koja se procenjuje i izražava kao odnos rizika (risk ratio, RR) za prognostičke markere ili odnos koristi (benefit ratio, BR) za prediktivne markere. Preporučuju se tri kategorije prognostičkih markera i tri kategorije prediktivnih markera (jak, umeren i slab). Prognostički i prediktivni markeri

Jedan od razloga da se razvije TMUGS sistem bio je da se pomogne istraživačima pri planiranju budućih ispitivanja tumorskih markera. Da bi se to postiglo, neophodno je fundamentalno razumevanje toga kako tumorski marker može da korelira sa kliničkim ishodima u budućnosti. Iz ovih razloga, tumorski markeri mogu se podeliti na prognostičke i prediktivne markere (13, 14). Prognostički marker reflektuje osnovu biologije tumora, tj. govori o verovatnoći da kancer proliferira, napada i širi se. Prognostički markeri mogu da pomognu pri razlikovanju primarnog kancera kod kojeg postoji veliki rizik od relapsa ili progresije. Zbog toga što prognostički markeri reflektuju biologiju specifičnog tumora, oni se optimalno evaluiraju u grupi pacijenata koja nije tretirana i kod kojih se poredi prognoza “marker pozitivne” grupe s “marker negativnom” grupom. Ukoliko je marker prognostički, i “marker pozitivna” i “marker negativna” grupa pacijenata će imati sličnu proporcionalnu korist od istog tretmana. Nasuprot tome, prediktivni markeri ukazuju na relativnu osetljivost ili na rezistenciju na specifičan tretman ili intervenciju. Preanalitički i postanalitički zahtevi za primenu tumorskih markera

Kvalitet krajnjeg rezultata određivanja tumorskog markera odražava sve događaje nastale u toku preanalitičke, analitičke i postanalitičke faze. Zadovoljavajuće određivanje tumorskih markera zahteva ispravan i odgovarajući uzorak koji se analizira metodom za koju su definisani zahtevi za unutrašnju i spoljašnju kontrolu kvaliteta. Takođe, treba imati na umu prisustvo analitičkih interferencija specifičnih za određeni tumorski marker. Kod visokih koncentracija

5

može doći do izražaja efekat prozone, postoji mogućnost carry-overa uzorka, kao i prisustva interferencije od strane heterofilnih antitela ili humanih antimišjih antitela. Napredak u automatizaciji je značajno povećao analitičku pouzdanost većine najčešće određivanih tumorskih markera. Kratak pregled preporuka koje treba primenjivati u postanalitičkoj fazi dat je u Tabelama 1 i 2 (15).

Klinička informacija od strane ordinirajućeg lekara

Kliničari treba da daju kratke kliničke informacije (npr. „postoperativno“, „posle hemoterapije“) zbog interpretacije rezultata i identifikacije slučajnih laboratorijskih grešaka.

Upotrebljivost odgovarajućih referentnih opsega

Pre početnog tretmana pacijenta važno je poznavati referentni opseg tumorskog markera koji je dobijen iz odgovarajuće zdrave populacije. Takođe, pacijentova bazalna vrednost je najvažniji podatak za interpretaciju rezultata tumorskog markera zato što porast i u okviru referentnog opsega može da bude klinički značajan.

Prepoznavanje značajnih ili klinički važnih promena

Treba uzeti u obzir i biološku i analitičku varijaciju. Često se smatra da je povećanje ili sniženje vrednosti markera od ±25% od kliničkog značaja.

Definisanje protokola pri promeni metoda

Laboratorija bi trebalo da izvesti ukoliko promeni metodu određivanja, odnosno da naznači da li promena utiče na interpretaciju rezultata.

Poznavanje poluvremena života tumorskog markera

Od posebnog značaja je za interpretaciju serumskih koncentracija izvesnih tumorskih markera, kao što su AFP i hCG.

Realno poređenje korisnosti tumorskog markera

Dobijanje objektivne kliničke informacije o korisnosti tumorskog markera je prioritet i razmatra se od strane brojnih profesionalnih organizacija.

Tabela 1. Preporuke koje treba primenjivati u postanalitičkoj fazi prilikom određivanja tumorskih markera (15). • Kompletni pregled svih vrednosti, pošto trend kretanja u koncentraciji markera daje

najbolju informaciju. • Preporuke za frekvenciju određivanja tumorskih markera. • Očigledan porast u koncentraciji markera trebalo bi uvek potvrditi ponovnim merenjem. • Dobra komunikacija između laboratorije i kliničkog osoblja, što olakšava odgovarajuću

upotrebu ovih testova. Tabela 2. Važni zahtevi pri izdavanju rezultata tumorskih markera (15).

PROMENE TUMORSKIH MARKERA U OBOLJENJIMA U Tabeli 3 dat je prikaz analita koji se koriste kao tumorski markeri i imaju kliničku

primenu.

6

Vrsta analita Primeri Primena Mesto tumora Onkofetalni proteini

CEA AFP SCC

potvrda, praćenje potvrda, praćenje potvrda, praćenje

kolorektalni testisi, jetra

cerviks Mucin glikoproteini

CA-125 Ca-19-9 CA-15-3 i CA-27-29

potvrda, praćenje potvrda, praćenje potvrda, praćenje

ovarijum pankreas

dojka Enzimi PSA

NSE skrining, potvrda, praćenje potvrda, praćenje

prostata pluća

Hormoni ACTH i drugi hCG

potvrda, praćenje potvrda, praćenje

specifično mesto testisi

Receptori estrogenski i progesteronski receptori HER-2

prognoza, tretman tretman

dojka

DNK markeri BRCA-1 i BRCA-2 procena rizika dojka

Tabela 3. Vrste analita koji se koriste kao tumorski markeri (ACTH, adrenokortikotropni hormon; AFP, alfa fetoprotein; CEA, karcinoembrioni antigen; hCG, humani horioni gonadotropin; HER-2, receptor-2 humanog epidermalnog faktora rasta; NSE, neuron specifična enolaza; PSA, prostata specifičan antigen; SCC, karcinom skvamoznih ćelija).

Onkofetalni antigeni

Onkofetalni antigeni su proteini koji se stvaraju u toku fetalnog života. Ovi proteini se nalaze u visokoj koncentraciji u serumima fetusa, a smanjuju se ili potpuno iščezavaju nakon rođenja. U pacijenata sa kancerom ovi proteini se ponovo pojavljuju. To znači da se izvesni geni ponovo aktiviraju usled maligne transformacije ćelija.

Preporučuje se da se ovi proteini ne koriste za skrining kancera i većina njih se određuje imunometrijskim metodama. Antitela od različitih proizvođača reagenasa različito reaguju sa antigenom. Zbog toga što su ovi antigeni glikoproteini i zato što ugljenohidratni deo molekula može da se razlikuje od pacijenta do pacijenta, antitela različitih proizvođača mogu da reaguju različito od jednog do drugog pacijenta. Osim toga, ukoliko se pacijent prati, neophodno je da se koristi reagens od istog proizvođača u toku celog perioda praćenja. U suprotnom, analitički značajne promene mogu da se jave u toku serijskog praćenja kao rezultat promene izvora reagensa za tumorski marker. Ukoliko mora da dođe do promene proizvođača reagensa, neophodno je da se sprovedu paralelna određivanja bar dva uzorka primenom obe metode, kako bi lekar mogao da uporedi individualne rezultate određivanja za jednog pacijenta.

Karcinoembriogeni antigen (CEA) jeste glikoprotein koji se nalazi u adenokarcinomu

kolona i crevima fetusa. Najčešće se koristi u monitoringu kolorektalnog kancera. Primena CEA se komplikuje zbog prisustva unakrsno reagujućih antigena u ovom tkivu. Uopšteno govoreći, vrednosti CEA rastu s godinama i kod pušača. Zbog njegove specifičnosti i osetljivosti, nije opravdana primena u definitivnoj dijagnozi kancera i danas je odobrena samo primena u monitoringu kolorektalnog kancera. Postoje dokazi koji ukazuju da monitoring svih pacijenata sa dijagnostikovanim kolorektalnim kancerom može da poboljša ishode ovih pacijenata, kao i kvalitet života (16, 17).

Alfa fetoprotein (AFP) jeste glikoprotein i marker karcinoma hepatocelularnih i

germinativnih ćelija (neseminomi). Sintetiše se u velikoj količini u toku embrionalnog razvoja u žumančevoj kesi i jetri, pa je jedan od glavnih proteina u fetalnoj cirkulaciji. Kasnije u toku života stvara se isključivo u jetri. Nivo AFP u serumu zdravih osoba manji je od 10 μg/L. U benignim bolestima jetre sreću se umereno povišeni nivoi (40 μg/L). Nivoi AFP veći od 400 μg/L skoro uvek su povezani sa hepatocelularnim karcinomom, karcinomom germinativnih ćelija (kao što je

7

testikularni karcinom), hroničnim agresivnim hepatitisom ili subakutnom hepatičnom nekrozom. Trenutno je odobrena primena AFP samo kod testikularnog i hepatocelularnog karcinoma (18). Ugljenohidratni markeri

Tumorski markeri koji su srodni ugljenim hidratima su: 1) antigeni na površini tumorske ćelije ili 2) supstance koje izlučuju tumorske ćelije. Ovi markeri su klinički korisni i potencijalno mnogo specifičniji od markera koji se prirodno izlučuju, kao što su, na primer, enzimi i hormoni. Biohemijski su visokomolekularna jedinjenja ili su antigeni krvnih grupa.

Ugljenohidratni antigen (CA) 15-3 (CA-15-3) jeste antigen povišen u serumu pacijenata

sa kancerom dojke, mada se povećani nivoi ovog markera nalaze i kod drugih kancera, i to pankreasa (80%), pluća (71%), ovarijuma (64%), kolona (63%) i jetre (28%). Kao marker je značajan za praćenje odgovora na hemoterapiju. Treba napomenuti da trećina pacijenata sa kancerom dojke koji imaju metastatsko oboljenje ima nivoe CA-15-3 u okviru referentnog opsega. Ugljenohidratni antigen 27-29 (CA-27-29) detektuje se od strane specifičnog antitela za jezgro proteina istog antigena, koji se detektuje antitelom na CA-15-3 (19).

Određivanjem CA 15-3 i CA 27-29 detektuje se visokomolekularni glikoprotein mucin, koji potiče iz epitela mamile, poznat kao episialin. Cirkulišući episialin antigen je heterogeni molekul. Određivanja CA 15-3 i CA-27-29 otkrivaju slične, mada još uvek različite epitope na episialinu. Glavne razlike potiču od antitela koja se koriste za detekciju. Upotrebljavaju se kao markeri za karcinom dojke.

Ugljenohidratni antigen 125 (CA-125) povišen je u serumu pacijenata sa kancerom

ovarijuma. Povišene koncentracije CA 125 nađene su kod većine pacijenata sa epitelijalnim kancerom ovarijuma i ovarijalnog teratoma. Promene koncentracije CA 125 u serumu u toku hemoterapije odražavaju napredovanje bolesti, procenjeno na osnovu kliničkih i radioloških dokaza. CA 125 ne pomaže u dijagnozi i odobren je kao marker za praćenje odgovora na hemoterapiju.

Ugljenohidratni antigen 19-9 (CA-19-9) sreće se u tkivima kao monosijalogangliozid i u serumu kao mucin visoke molekulske mase (glikoprotein bogat ugljenim hidratima). Pored ostalih malignih oboljenja, povećava se kod pacijenata s pankreasnim (80%) i kolorektalnim kancerom (30%). Međutim, određivanje CA19-9 se ne preporučuje kod ovih oboljenja (20, 21). Povećava se i kod pacijenata s pankreatitisom i benignim gastrointestinalnim oboljenjima. Hormoni

Stvaranje hormona u kanceru uključuje dva odvojena puta. Prvo, endokrino tkivo koje normalno stvara hormone u stanju kancera ima pojačanu produkciju. S druge strane, hormon može da stvara na udaljenom mestu neendokrino tkivo, koje normalno ne proizvodi hormone. Ovo stanje se označava kao ektopični sindrom. Tako se, na primer, adrenokortikotropni hormon (ACTH) normalno stvara u hipofizi, a ektopičan je za male ćelije pluća. Međutim, povećanje nivoa ovog hormona nema dijagnostički značaj za specifični tumor, pošto hormon produkuju različiti kanceri.

Humani horionski gonadotropin (hCG) jeste ugljenohidratni hormon koji može da se sekretuje u velikim količinama od strane trofoblasnog tkiva tumora placente i testisa. Specifičnim i osetljivim određivanjima otkriveno je da i mnogi drugi kanceri takođe sekretuju hCG. Određivanje hCG nema vrednost u skriningu kancera. Glavna klinička primena hCG odnosi se na dijagnozu, terapiju i praćenje tumora germinativnih ćelija. hCG se određuje paralelno sa AFP i služi za procenu volumena tumora, kao i za prognozu oboljenja. Odsustvo markera ne isključuje prisustvo tumora germinativnih ćelija (22).

8

Kalcitonin sekretuju parafolikularne C ćelije tiroidne žlezde i primarnu ulogu ima u snižavanju koncentracije kalcijuma u serumu. Serumski poluživot mu je oko 12 minuta, tako da je njegov nivo kod zdravih osoba manji od 0,1 μg/L. Povišeni nivo kalcitonina je posledica medularnog karcinoma tireoidee (MTC) i određuje se radi potvrđivanja ove dijagnoze. Nivoi kalcitonina mogu biti povišeni pre bilo kog kliničkog znaka tumora. Kod pacijenata kod kojih nivoi kalcitonina nisu dijagnostički, koriste se stimulacioni testovi koji treba da podrže dijagnozu MTC. Kod pacijenata s porodičnom istorijom MTC, kalcitonin-stimulacioni test se koristi u skriningu. Posle tretmana MTC tireodektomijom, određivanje kalcitonina služi kao indikator rezidualne bolesti ili otkrivanja ponovne bolesti. Proteini kao tumorski markeri

Nekoliko proteina koji nisu enzimi ili hormoni mogu biti potencijalni tumorski markeri. Tako, na primer, u ovu grupu spadaju tireoglobulin, β2-mikroglobulin (marker multiplog mijeloma, hronične limfocitne leukemije, Wäldenstromove makroglobulinemije), C-peptid (marker insulinoma), protrombinski prekurzor (marker hepatocelularnog kancera), itd. Postoji, takođe, više markera kancera mokraćne bešike, od kojih su najpoznatiji BTA (eng. bladder tumor associated) analiti, a određuju se u urinu.

Tireoglobulin (Tg) proizvodi tireoidea kao prekurzor tireoidnog hormona. Povišeni nivoi Tg nalaze se kod pacijenata s lokalizovanim ili metastatskim tiroidnim karcinomom. Nivo Tg se snižava posle kompletne tireodektomije i ablacione terapije radioaktivnim jodom. Vrednosti koje su manje od 1 ng/mL u toku terapije T4 ili manje od 5 ng/ml bez terapije T4, su indikacija uspešnog tretmana. Povišeni nivoi ukazuju na rezidualno lokalizovano oboljenje ili ponovnu pojavu tumora.

Ograničavajući faktor određivanja Tg u serumu predstavlja potencijalno prisustvo autoantitela na Tg, koje može davati lažno povišene ili lažno niske nivoe Tg ukoliko se koriste imunoodređivanja. Iz ovih razloga, autoantitela na Tg uvek treba određivati ukoliko se zahteva određivanje Tg za praćenje karcinoma tireoidee (23). TUMORSKI MARKERI KOD SPECIFIČNIH MALIGNITETA Kancer prostate

Kancer prostate je najčešći malignitet u muškaraca. Prostatični specifični antigen (PSA) jeste ekstracelularna serin proteaza koja u serumu postoji u više molekularnih formi, uključujući slobodnu ili nekompleksiranu formu i komplekse PSA sa inhibitorima serin proteaza α1-antihimotripsinom (ACT) i α2-makroglobulinom (AMG). Ukupan PSA predstavlja kombinaciju svih imunih detektibilnih formi u serumu, i to pre svega slobodnog PSA i PSA-ACT. Kompleksirana forma se predominantno nalazi u serumu i njeni nivoi su viši kod pacijenata sa kancerom prostate nego kod pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate (BPH). Procenat slobodnog PSA (%PSA) niži je kod pacijenata sa kancerom, što je značajno za razdvajanje između benignog i malignog procesa prostate (24–27).

PSA je krajnje koristan tumorski marker za karcinom prostate. Koristi se za otkrivanje stadijuma karcinoma, kao i za praćenje tretmana karcinoma prostate. Smatra se da je uključen i u progresiju tumora. Određivanje PSA nije toliko značajno u skriningu ili ranom otkrivanju kancera prostate zato što je PSA specifičan za tkivo prostate, a ne za sam kancer prostate. BPH je uobičajeno oboljenje kod muškaraca iznad 50 godina starosti a vrednosti PSA kod ovih pacijenata su slične onima kod ranog stadijuma kancera prostate. Iz tog razloga, izbor 4 ili 10 μg/L kao optimalnih cut-off vrednosti za PSA je takoreći nemoguć, zbog preklapanja PSA između dve navedene grupe. Međutim, korišćenje serumskih vrednosti PSA sa digitalnim rektalnim pregledom, praćenim transrektalnom ultrasonografijom, omogućava mnogo tačniju i osetljiviju dijagnozu od samog digitalnog pregleda (24–28). Kancer dojke

9

Najbolje validirani markeri karcinoma dojke pripadaju tkivnim markerima i obuhvataju receptore za estrogen (ER), receptore za progesteron (PR), HER-2, urokinaza plazminogen aktivator (uPA) i plazminogen aktivator inhibitor 1 (PAI-1). Određivanje ER, PR i HER-2 je danas obavezno kod svih novodijagnostikovanih pacijenata sa karcinomom dojke. Mada je merenje uPA i PAI-1 tehnički validirano, do danas nije rasprostranjeno u kliničkim uslovima, uglavnom zbog zahteva za minimalnom količinom svežeg ili sveže zamrznutog tkiva. Određivanje ovih proteina može da se iskoristi kao pomoć pri selekciji “limfni čvor negativnih” pacijenata sa karcinomom dojke kojima nije potrebna adjuvantna hemoterapija. Mada se često koristi u postoperativnom praćenju i praćenju terapije u poodmaklom oboljenju, klinička vrednost CA 15-3 i drugih serumskih markera nije još validirana u studijama nivoa dokaza I. Nedavni napredak u razumevanju biologije kancera dojke i paralelno povećanje broja mogućih opcija tretmana treba da vode ka poboljšanju ishoda ove veoma heterogene bolesti. Onkolozi još uvek imaju teškoća u odabiru specifičnih strategija tretmana prema molekularnim karakteristikama oboljenja svakog pacijenta ponaosob (29). ZAKLJUČAK

Biohemija tumora i tumorskih markera je značajna u identifikaciji nosioca tumora, dijagnozi pojedinih vrsta tumora i proceni efekata terapije. Da bi se tumorski markeri koristili pri dijagnostikovanju i praćenju malignih procesa, moraju posedovati sledeće karakteristike: 1) da su u jasnoj vezi s malignim procesom, 2) da su u korelaciji s masom tumora, 3) da pružaju informaciju o tipu tumora, njegovoj lokalizaciji i stupnju oboljenja, 4) da ukazuju koju terapiju treba koristiti i 5) da omogućavaju prognozu. Međutim, tumorski markeri retko mogu da posluže za rano otkrivanje oboljenja, pre svega zbog loše specifičnosti i osetljivosti. LITERATURA 1. American Society of Clinical Oncology Expert Panel. Clinical practice guidelines for the use

of tumor markers in breast and colorectal cancer: report of the American Society of Clinical Oncology Expert Panel. J Clin Oncol 1996; 14: 2843–77.

2. American Society of Clinical Oncology Expert Panel. 1997 Update of recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 793–5.

3. Patterson SD, Aebersold RH. Proteomics: the first decade and beyond. Nature Genetics Supplement 2003; 33: 311–32.

4. Clarke W, Zhang Zhen, Chan DW. The application of clinical proteomics to cancer and other diseases. Clin Chem Lab Med 2003; 41: 1562–70.

5. Liotta LA, Espina V, Mehta AI, Calvert V, Rosenblatt K, Geho D, Munson PJ, Young L, Wulfkuhle J, Petricoin EF. Protein microarrays: Meeting analytical challenges for clinical applications. Cancer Cell 2003; 3: 317–25.

6. Posadas EM, Simpkins F, Liotta A, MacDonald C, Kohn EC. Proteomic analysis for the early detection and rational treatment of cancer–realistic hope? Annals of Oncology 2005; 16: 16–22.

7. Hayes DF, Bast R, Desch CE, Fritsche H, Kemeny NE, Jessup J, et al. A tumor marker utility grading system (TMUGS): A framework to evaluate clinical utility of tumor markers. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1456–66.

8. Hayes DF. Prognostic and predictive factors for breast cancer: translating technology to oncology. J Clin Oncol 2005; 23: 1596–7.

9. Stearns V, Hayes DF. Clinical evaluation criteria for tumor markers. U: Tumor markers: physiology, pathobiology, technology, and clinical applications, eds Diamandis EP, Fritsche HA, Lilja H, Chan DW, Schwartz MK. AACC Press, Washington DC 2002; 19–23.

10. Hayes DF, Trock B, Harris AL. Assessing the clinical impact of prognostic factors: when is ‘‘statistically significant’’ clinically useful? Breast Cancer Res Treat 1998; 52: 305–19.

11. Duffy MJ. Serum Tumor Markers in Breast Cancer: Are They of Clinical Value? Clin Chem 2006; 52: 345–51.

10

12. Sturgeon C. Practice Guidelines for tumor marker use in the clinic. Clin Chem 2002; 48: 1151–9.

13. McGuire WL, Clark GM. Prognostic factors and treatment decision in axillary-node-negative breast cancer. N Engl J Med 1992; 326: 1756–61.

14. Gasparini G, Pozza F, Harris AL. Evaluating the potential usefulness of new prognostic and predictive indicators in node-negative breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1206–19.

15. Sturgeon C, Dati F, Duffy MJ, Hasholzner U, Klapdor R, Lamerz R, et al. Quality requirements and control: EGTM recommendations. Anticancer Res 1999; 19: 2791–4.

16. Locker GY, Hamilton S, Harris J, et al. American Society of Clinical Oncology: Recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer: CEA (colorectal cancer). http://www.asco.org/ASCO/Downloads/Cancer%20Policy%20and%20Clinical%20Affairs/Clinical%20Affairs%20(derivative%20products)/GI%20TM%20Matrix%20Final.pdf

17. Duffy MJ. Carcinoembryonic antigen as a marker for colorectal cancer: is it clinically useful? Clin Chem 2001; 47: 624.

18. Mizejewski GJ. Biological role of alpha-fetoprotein in cancer: prospects for anticancer therapy. Expert Rev Anticancer Ther 2002; 2: 709–35.

19. NACB Practice Guidelines and Recommendations for Use of Tumor Markers in the Clinic, Breast Cancer (Section 3F). http://www.aacc.org/AACC/members/nacb/LMPG.

20. Kim JE, Lee KT, Lee JK, et al. Clinical usefulness of carbohydrate antigen 19-9 as a screening test for pancreatic cancer in an asymptomatic population. Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 182.

21. http://www.asco.org/ASCO/Downloads/Cancer%20Policy%20and%20Clinical%20Affairs/Clinical%20Affairs%20(derivative%20products)/GI%20TM%20Slides%20Final.pdf.

22. Mazumdar M, Bajorin DF, Bacik J, et al. Predicting outcome to chemotherapy in patients with germ cell tumors: the value of the rate of decline of human chorionic gonadotropin and alpha-fetoprotein during therapy. J Clin Oncol 2001; 19: 2534–41.

23. Thyroglobulin autoantibodies (TgAb) measurements. In: The National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: Laboratory Support for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease. Washington, DC, 2002; NACB: 49.

24. Stenman UH, Leinonen J, Alfthan H, Rannikko S, Tuhkanen K, Alfthan O. A complex between prostate-specific antigen and alpha 1-antichymotrypsin is the major form of prostate-specific antigen in serum of patients with prostatic cancer: assay of the complex improves clinical sensitivity for cancer. Cancer Res. 1991; 51

25. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level ≤ 4.0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004; 350: 2239–46.

: 222–6.

26. Carter HB, Ferrucci L, Kettermann A, et al. Detection of life-threatening prostate cancer with prostate-specific antigen velocity during a window of curability. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1521–7.

27. Stamey TA. Preoperative serum prostate-specific antigen (PSA) below 10 μg/L predicts neither the presence of prostate cancer nor the rate of postoperative PSA failure. Clin Chem 2001; 47: 631.

28. Majkić-Singh N. Enzimi kao tumorski markeri. Jugoslov Med Biohem 2006; 25: 127–35.

11

29. Ignjatović S. Vodiči za primenu tumorskih markera kod karcinoma dojke. Journal of Medical Biochemistry 2007; 26: 144–56.

Zahvalnost Rad je finansiran na osnovu Ugovora br. 145010B sa MNTR Srbije.