actualités sur les vascularites cryoglobulinémiques · infiltrats inflammatoires lymphocytaires...
TRANSCRIPT
Actualités sur les vascularites cryoglobulinémiques
Benjamin Terrier
Centre de Référence pour les Maladies AutoImmunes Systémiques Rares
Hôpital Cochin, Université Paris Descartes
Paris, France
Généralités
Cryoglobulinémies
Cryoglobulinémies
Ig monoclonale IgM et IgG polyclonales
IgM monoclonale + IgG polyclonales
CRYOGLOBULINEMIES MIXTES
Infections chroniques +++ (VHC, VHB, …) Lymphoproliférations B Maladies auto-immunes
Essentielle
CRYO MONOCLONALE
Lymphoproliférations B
MGUS 46%
Waldenström 20%
Myélome 16%
LZM 10%
LLC 3%
Autres LNH 5%
Terrier, Medicine, 2013
Cryoglobulinémies monoclonales
Nomenclature de Chapel Hill 2012
Jennette, Arthritis Rheum, 2013
Une vascularite des vaisseaux de petit calibre
Biopsie neuromusculaire Infiltrats inflammatoires lymphocytaires importants, situés dans le périnèvre Respect de la paroi, pas de nécrose fibrinoïde, pas de polynucléaires Quelques formes PAN-like (15%)
Une vascularite des vaisseaux de petit calibre
Infiltrat inflammatoire lymphocytaire péri-vasculaire de cellules mononuclées
Infiltration de la paroi vasculaire, plages de nécrose fibrinoïde, infiltrat polymorphe
Une vascularite systémique
Cryoglobulinémies mixtes
Ig monoclonale IgM et IgG polyclonales
IgM monoclonale + IgG polyclonales
CRYOGLOBULINEMIES MIXTES
Infections chroniques +++ (VHC, VHB, …) Lymphoproliférations B Maladies auto-immunes
Essentielle
CRYO MONOCLONALE
Lymphoproliférations B
De Vita, Ann Rheum Dis, 2011
Critères de classification
Terrier, Curr Opin Rheumatol, 2013
Caractéristiques des VasCryo non virales
Terrier, Blood, 2012
Caractéristiques des VasCryo non virales
Terrier, Blood, 2012
Caractéristiques des VasCryo non virales
Sethi, N Engl J Med, 2012
MPGN type I : Cryoglobulinémie mixte
Caractéristiques rénales au diagnostic (n=80)
Hématurie, n (%) 76 (97,4)
Protéinurie, moy ± SD 3,5 g/j ± 3
- ≥ 3 g/j, n (%) 39 (49,4)
Hypertension, n (%) 58 (85,3)
DFGinitial, moy ± SD 39,5 ± 20,4
- < 60 ml/min/1,73m² 65 (82,3)
- Hémodialyse, n (%) 4 (5,1)
Caractéristiques de l’atteinte rénale
Zaidan, Plaisier, CryoVas
Facteurs associés à l’atteinte rénale (analyse multivariée)
OR IC 95%
CM de type II 13,2 1,6-109,7
C4 et/ou C3 bas 6,7 2,7-16,6
Hémopathie maligne 2,6 1,1-6,2
Atteinte cutanée 0,21 0,08-0,53
Neuropathie périphérique 0,36 0,17-0,77
Caractéristiques de l’atteinte rénale
Zaidan, Plaisier, CryoVas
Physiopathologie des vascularites cryoglobulinémiques
Des mécanismes différents selon les atteintes
BALB/c
Reininger, PNAS, 1990
BALB/c
IgG3 hybridoma RF-
IgG3 hybridoma RF+
Cryo + Activité FR+
Cryo + Pas d’activité FR
Des mécanismes différents selon les atteintes
Reininger, PNAS, 1990
Cryo+ RF+
Cryo+ RF-
Cryo+ RF-
Cryo+ RF- ou
Cryo+ RF+
C57BL/6
Trendelenbourg, J Immunol, 2005
BALB/c
Cryo type I
IgG3 cryoglobulin hybridoma RF+
Cryo type II
IgG3 cryoglobulin hybridoma RF+
Rôle du complément
Trendelenbourg, J Immunol, 2005
wt C1q-/-
C3-/- Facteur B-/-
Rôle du complément
Otani, JASN, 2012
Rôle de la glycosylation des IgG
Plus c’est sialylé… moins ca précipite
Mutant fortement sialylé
X10C X10C
F243A ST6
X10C X10C
F243A F243A
Otani, JASN, 2012
Rôle de la glycosylation des IgG
Interaction
Fibronectin/α5β1 integrin
Intérêt de stratégies modulant la glycosylation des IgG
Rôle du lymphocyte B
Rocatello D, Nephrol Dial Transplant, 2004
Rationnel pour l’utilisation du rituximab
Antigen-insensitive
B cell proliferation
Antigen-sensitive
B cell proliferation
Polyclonal
proliferation
Cytokines
BAFF
Hyperglobulinemia
Oligo/Monoclonal
proliferation
Cryoglobulinemia
Vasculitis
B-cell lymphoma
IgH-bcl2?
Uncontrolled
proliferation
B-cell lymphoma
Other
oncogenic
events ?
CD81
HCV (E2)
B cell
Anti-E2 IgM/Rheumatoid factor
IgG
Histoire naturelle du lymphocyte B et VHC
Pronostic des vascularites cryoglobulinémiques
Vascularites cryoglobulinémiques (VasCryo) associées à une importante morbidité et mortalité
Facteurs pronostiques : Âge > 60 ans
Atteinte rénale
Causes principales de décès Atteinte rénale
Atteinte hépatique
Maladies cardio-vasculaires
Infections
Lymphome
Rarement vascularite
MAIS… précédentes études anciennes et incluant des patients VHC-positifs et négatifs
Pronostic des VasCryo
Survie globale des VasCryo
Terrier, Ann Rheum Dis, 2012
Survie globale HCV+ vs. HCV-
Terrier, Arthritis Rheum, 2011 Terrier, Ann Rheum Dis, 2012
HCV- HCV+
Effectif total 242 151
Décès 42 (17) 32 (21)
Causes
Infections 21 (50) 10 (31)
Hépatopathie 0 (0) 10 (31)
Vascularite 8 (19) 4 (12)
Cardio-vasculaire 5 (12) 4 (12)
Cancer 0 (0) 4 (12)
Inconnue 9 (21) 2 (6)
Analyse multivariée - Score de fibrose: HR 10.8 (3.63-32.14), P<0.0001 - Score FFS: HR 2.49 (1.29-4.8), P=0.007
Test d’interaction entre fibrose et FFS
-Patients Metavir ≤ 2, bonne valeur prédictive du FFS (HR 1, 2.49 et 6.2 si FFS à 0, 1 et >1) -Patients Metavir 3, pas de valeur du FFS (HR 10.8, 10.25 et 9.74 si FFS à 0, 1 et >1)
Facteurs pronostiques VHC+
Terrier, Arthritis Rheum, 2011
Facteurs pronostiques VHC-
Terrier, Ann Rheum Dis, 2012
Traitement des vascularites cryoglobulinémiques
Traitement des VasCryo liées au VHC
Tregs
Tregs
Anti-viraux
Anti-CD20
EP
Corticoïdes Immunosuppresseurs
La thérapie anti-virale
Misiani, N Engl J Med, 1994
La bithérapie anti-virale
Etude n Traitement Durée
(mois)
Réponse
clinique
Réponse
virologique
Zuckerman, 2000 9
IFN-α + RBV 6 7/9 (78%) 2/9 (22%)
Naarendorp, 2001 11 IFN-α (+RBV
chez 4 pts)
5-60 4/11 (36%) 2/9 (22%)
Cacoub, 2002 27
IFN-α + RDV 20 14/23 (61%) 16/27 (59%)
Calleja, 1999 12
IFN-α + RBV 12 9/12 (75%) 9/12 (75%)
Cacoub, 2005 9 PEG-IFN-α2b
+ RBV
13 7/9 (78%) 7/9 (78%)
Mazzaro, 2005 18 PEG-IFN-α2b
+ RBV
12 16/18 (89%) 15/18 (83%)
Saadoun, 2006 40 PEG-IFN-α2b
+ RBV
13 27/40 (68%) 25/40 (63%)
La corticothérapie ?
Dammacco, Blood, 1994
Les immunosuppresseurs conventionnels ?
Terrier, Arthritis Rheum, 2011
Après ajustement sur la sévérité de la vascularite maintien du rôle péjoratif des immunosuppresseurs [HR 4.05 (1.75-9.36), P=0.001] mais pas de corticoïdes [HR 1.79 (0.77-4.16), P=0.17]
Le RTX: dans quelles situations ?
Paramètres
Tous
PegIFN-
ribavirin
RTX-PegIFN-
ribavirin
n=93 n=55 n=38 p
Délai de réponse clinique
(mois) 6.8 ± 4.7 8.4 ± 4.7 5.4 ± 4.0 0.004
Réponse clinique
CR 68 (73.1) 40 (72.7) 28 (73.7) 0.98
PR 22 (23.6) 13 (23.6) 9 (23.7)
NR 3 (3.2) 2 (3.6) 1 (2.6)
Relapse 17 (18.3) 10 (18.1) 7 (18.4)
Réponse immunologique
CR 49 (52.7) 24 (43.6) 26 (68.4) 0.001
PR 35 (37.6) 25 (45.4) 10 (26.3)
NR 8 (8.6) 6 (10.9) 2 (5.2)
Relapse 17 (18.3) 10 (18.1) 7 (18.4)
Réponse virologique
SVR 55 (59.1) 33 (60) 22 (57.9) 0.94
NR 38 (40.8) 22 (40) 16 (42.1)
Décès 5 (5.4) 2 (3.6) 3 (7.9) 0.70
Cirrhose 1 (1.1) - 1 (2.6)
CHC 3 (3.2) 2 (3.6) 1 (2.6)
Inconnu 1 (1.1) - 1 (2.6)
Le RTX: dans quelles situations ?
PegIFN-ribavirin
RTX-PegIFN-
ribavirin
n=10 p n=21 p
Réponse rénale complète 4 (40) 17 (80.9) 0.04
Creatininémie (µmol/l)
Baseline 150 ± 30 217 ± 47
Fin du suivi 169 ± 44 0.28 136 ± 27 0.03
DFG (ml/min)
Baseline 58 ± 7 42 ± 5
Fin du suivi 59 ± 9 0.41 57 ± 4 0.01
Protéinurie (g/24h)
Baseline 3.1 ± 0.9 3 ± 1
Fin du suivi 1.2 ± 0.5 0.046 0.4 ± 0.1 <0.001
Hématurie (n,%)
Baseline 10 (100) 19 (90.5)
Fin du suivi 2 (20) 0.043 2 (10.5) <0.001
Le RTX: dans quelles situations ?
Traitement des VasCryo liées au VHC
Si échec ou CI de la bithérapie antivirale: RTX monothérapie
Specifically Targeted Antiviral Therapy for Hepatitis C = STAT-C
Thérapeutique ciblée +++
Analogues nucléotidiques inhibiteurs de la protéase NS3… et bientôt inhibiteurs de la polymérase
Bithérapie antivirale + InhNS3 : 75% de réponse virologique soutenue
… et bientôt vers quasi 100% de SVR
Nouveaux anti-viraux
Traitement des VasCryo liées au VHC
Traitement
Traitement
Terrier, Blood, 2012
Enquête CryoVas
Réponse clinique complète
Terrier, Blood, 2012
Réponse rénale
Terrier, Blood, 2012
Infections sévères
Corticothérapie > 50 mg/j significativement associée aux infections sévères +++
Terrier, Blood, 2012
Décès
Terrier, Blood, 2012
n (%)
Effets indésirables, n (%) 11 (48)
Réactions à la perfusion, n (%) 3 (13)
Effets indésirables sévères, n (%) 8 (35)
Infection sévère, n (%) 6 (26)
Septicémie (3), érysipèle (1),
colite (1), cryptococcose (1)
Taux d’infection sévère, /100 pa 14,1/100
Accident thromboembolique, n (%) 2 (9)
Maladie sérique, n (%) 1 (4)
Décès n (%) 3 (13)
Tolérance du RTX
Infections sévères 6
Bactérienne 5
Septicémie* 3
Colite 1
Erysipèle 1
Cryptococcose* 1
Démographie
Age, années 73 ± 5
Co-morbidités
ATCD infection sévère 2
Atteinte rénale* 3
Cirrhose 1
Indication du RTX
Réfractaire 5
1ère intention 1 * Décès
Infection sévère si : - Hospitalisation et/ou - Antibiothérapie IV
Attribuable au RTX si : survenant dans les 12 mois suivant la dernière injection
Infections sévères et décès
Traitements associés
Corticoïdes* 6
Dose médiane (mg/l) 50 (15-80)
Mycophénolate mofétil 1
Azathioprine 1
Hypoglobulinémie (< 7 g/l)
Avant RTX 4/6 (67%)
Au moment de l’infection 5/6 (83%)
Profil de patients à risque Age > 70 ans Cryoglobulinémie de type II essentielle réfractaire GFR < 60 ml/min Corticothérapie à forte dose
Délai médian RTX-infection sévère: 41,5 jours
Infections sévères et décès
RTX au cours des VasCryo
Suggèrent une supériorité de l’association corticoïdes plus rituximab comparativement aux corticoïdes seuls ou à corticoïdes plus cyclophosphamide
Effet d’épargne cortisonique de l’association corticoïdes plus rituximab
Risque d’infection sévère plus élevé avec l’association corticoïdes plus rituximab (corticoïdes à fortes doses > 50 mg/j)
Infections sévères chez les patients âgés, multi-traités, insuffisants rénaux…
De nombreuses questions persistent…
• Intérêt du RTX en 1ère ligne ou chez les patients réfractaires ou en rechute ?
• Intérêt du RTX uniquement chez les patients les plus sévères ?
• Bénéfice d’un traitement d’entretien systématique par RTX comparativement à traitement à la rechute ou corticothérapie au long cours ?
Perspectives thérapeutiques
Bologna, J Immunol, 2013
Les autres anti-CD20/anti-LyB
Cryoglobulinémines associées aux LNH-B
Cohen, Ann Rheum Dis, 2012
Blocage de l’IL-6R
Trendelenbourg, Case Rep Nephrol Urol, 2012
Blocage de C5 ?
Conclusion
Pathologie rare
Gravité essentiellement liée à la morbidité liée aux traitements
Aucune étude prospective contrôlée
Pace du rituximab Intérêt du RTX en 1ère ligne ou chez les patients réfractaires ou
en rechute ?
Intérêt du RTX uniquement chez les patients les plus sévères ?
Bénéfice d’un traitement d’entretien systématique par RTX comparativement à traitement à la rechute ou corticothérapie au long cours ?
www.maladiesautoimmunes-cochin.org
www.vascularites.org