Adipokinek szerepe a krónikusAdipokinek szerepe a krónikusvesebetegség megelőzésébenvesebetegség megelőzésében

Prof. Dr. Paragh GyörgyProf. Dr. Paragh Györgyintézetvezető egyetemi tanár

Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet Anyagcsere-Betegségek Tanszék, Debrecen

Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében

Dr. Paragh GyörgyXIX. Debreceni Nephrológiai Napok

Debrecen, 2014. május 26.

A viscerális zsír a katekolaminra és glucokortikoidokra érzékenyebb, mint a subcutan. A subcutan zsír az inzulinra érzékenyebb.A viscerális zsír jóval intenzívebb endokrin aktivitással rendelkezik. A szekretoros protein gének 30%-a a viscerális zsírszövetben és 20%-a subcutan zsírszövetben expresszálódik.A viscerális zsírszövet nagy mértékben szintetizál endotheliális növekedési faktort PAI-1-et, IL-6-ot. A subcutan zsírszövet leptint és adiponektint termel.

Arner P: J Clin Invest. 1990; 86:1595-600, Brönnegard M: Endocrinology. 1990; 127:1689-96, Giorgino F: Acta Physiol Scand. 2005; 183:13-30, Fain JN: Endocrinology 2004; 145:2273-82, Van Harmelen V: Diabetes. 1998; 47:9137-7, Lihn AS: Mol Cell Endocrinol. 2004; 219:9-15, Fisher FM: Horm Metab Res. 2002; 34:650-4

leptin

adiponectinestrogen

PAI-1

resistin

angiotensinogen

IL-6TNF-α

FFA

Adipose tissue: an endocrine organSecretes numerous biologically active mediators

Insulin-like growth factor

visfatin

apelin

Leptin

• 1994-ben fedezte fel Jeffrey M. Friedman

• Az ob/ob egértörzs nem termelt leptint

• Az ob/ob egerek morbid obesitasa hamar kialakul

• 16k Da nem glikozilált

peptid hormon

• Az obese (ob) gén kódolja

• Az I citokin szupercsaládba tartozik

• Alternatív splicing miatt számtalan izoforma létezik, de csak egy, a hosszú leptin receptor forma (Ob-Rb) közvetít szignált

• Szérumszintje szorosan korrelál a fehérzsírszövet mennyiségével

• Csökkenti az étvágyat

• Fokozza az energiafelhasználást

• =>anorexigén

• Nőkben szintje magasabb egységnyi BMI-re vonatkoztatva

Lago et al. Nat Clin Pract 2007; 3(12): 716-724.

leptin

Hormonális szabályozás

Táplálék-felvétel

Energia-felhasználás

Fehér zsírszövet

Csont és porcszövet

Centrális hatások

Adaptív és veleszületett immunitás

Egyéb célszervek•Vese•Gastrointestinalis traktus•Hasnyálmirigy•izmok

Reprodukció•Placenta működés•Trophoblast invázió•Magzati funkciók•Gonadotropinok és gonadális hormonok

Vaszkuláris funkciók•Érelmeszesedés•Angiogenezis•Oxidatív stressz

A csonttömeg szabályozása•Rheumatoid arthritis•Osteoarthritis•Chondrocyta működés

Leptin receptor izoformok

Marroquí L et al. J Mol Endocrinol 2012;49:R9-R17

ObRb hypotalamus, vázizomzat, szív, mellékvese, vese, zsírszövet, immunsejtek, máj, pancreas

A leptin receptorok egyéb izoformjai rövidebb citoplazmatikus doménnel rendelkeznek. Szerepük a leptin clearence-ben és a leptin központi idegrendszeri transportjában van.

NFkB

Leptin jelátviteli útvonal leptin

JAK2JAK2P SHP2

PPP

P

P

P

P

RbP

IRS-1/2P

P38PLCγPKCNO

Migráció és invázió

Növekedés és túlélés

NFκB-indukált gének transzkripciója

SOCS3- és egyéb STAT3-indukált gének transzkripciója, pld. vegf

A sejtciklus inhibitor pRb inaktivációja és korai válasz gének transzkripciója, pl.d c-fos, c-jun, egr-1

ObRI

Garofalo and Surmacz, 2006

Krónikus vesebetegekben növekedett a plasma-leptin koncentráció.

Különböző súlyosságú veseelégtelenségben szignifikáns negatív korreláció volt a plasma-leptin koncentráció és a GFR között.

Okpechi és munkatársai 300 egyénen hasonló eredményről számolt be.

Shankar és munkatársai 5820 egyént vizsgáltak, a plasma-leptin koncentráció szignifikánsan nőtt CKD-ban. 5-ös stádiumban négyszeres volt a leptin koncentráció az egészségesekhez képest.

Sikeres vesetranszplantáció után normalizálódott a leptin koncentráció.

Nordfors L: Kidney Int. 1998;54:1267-75, Okpechi IG: Diabetes Vasc Dis Res. 2007; 4:365-7, Heimbürger O: J Am Soc Nephrol. 1997:8:1423-30, Kokot F: Nephrol Dial Transplant. 1998; 13:2276-80

ADIPOCYTALEPTIN

++

-

+

-

ZSÍRSAVAKINZULIN

GLÜKÓZ

ATP

+GLÜKO-KORTIKOIDOKÖSZTROGÉNGH/IGF-1

KATEKOLAMINOK

ß3-ADRENOCEPTOR

THIAZOLIDIN

A zsírsejtek leptin termelését befolyásoló tényezők

16 kDa167 aminosav

A fokozott plasma leptin koncentráció hátterében CKD-ban nem a fokozott leptin szekréció áll. Korábbi vizsgálatokban kimutatták, hogy szignifikánsan alacsonyabb volt a leptin gén expresszió CKD-ban.

Nordfors L: Kidney Int 1998; 54:1267-75.Witasp A: J Intern Med 2011; 269:410-419.

Cumin és munkatársai Zucker obes patkányokon kétoldali nephrectomiát, vagy kétoldali ureter lekötést végeztek. A kétoldali ureter lekötés után szignifikánsan csökkent a GFR, fokozódott a tubuláris nyomás és 50%-al nőtt a plasma-leptin koncentráció. Kétoldali veseeltávolítás után 300%-al, mely arra utal, hogy a leptin eltávolítás csak részben függ a GFR-től.

Cumin F: Int J Obesity Relat Metab Disord. 1997; 21: 495-504

A leptin plasma koncentráció nem csökken alacsony fluxusú dialízis membrán alkalmazásakor, míg a magas fluxusnál csökken.

Peritoneális dialízis során magasabb a leptin koncentráció, mint haemodialízisben.

Wiesholzer M: Clin Sci (Lond). 1998; 94:431-5, van Tellingen A: Nephrol Dial Transplant. 2004; 19:1198-203, Kim S: Clin Nephrol. 2009; 72: 442-8, Fontan MP: Am J Kidney Dis. 1999; 34:824-31

Krónikus veseelégtenségben észlelt malnutríció fokozza a morbiditást és a mortalitást. A növekedett leptin szint hozzájárulhat a malnutrícióhoz.

Ezt igazolja az a kísérlet, melyben a leptin receptor-hiányos egerekben uraemiában csökkent a cachexia. A nephrectomia ezekben az állatokban nem vezetett súlyváltozáshoz.

MC-4R hiányos egerekben, vagy az MC-4R antagonistát kapó csoportban az uraemia hatására nem alakult ki testsúlycsökkenés és megmaradt a normális basalis metabolikus ráta.

Young GA: Nephrol Dial Transplant. 1997; 12:2318-23,Cheung W: J Clin Invest. 2005; 115:1659-65, Mak RH: Kidney Int. 2006; 69:794-7, Castaneda-Sceppa C: J Ren Nutr. 2007; 17:314-22, Stenvinkel P: J Am Soc Nephrol. 2000; 11:1303-9

5-ös stádiumú haemodializált betegekben a súlygyarapodás, vagy a súlycsökkenés a 12 hónapos vizsgálat alatt független volt a plasma-leptin koncentrációtól.Feltételezik, hogy ennek hátterében leptin rezisztencia állhat.

Castaneda és munkatársai azt mutatták ki, hogy a magasabb leptin szint mellett csökkent a CKD-s vesebetegek izomtömege.

Stenvinkel és munkatársai azt találták, hogy peritoneális dialízis során magasabb leptin koncentráció csökkentette az izomtömeget.

Castaneda-Sceppa C: J Ren Nutr. 2007; 17:314-22 Stenvinkel P: J Am Soc Nephrol. 2000; 11:1303-9 Chudek J: Med Sci Monit. 2003; 9:CR377-82, Stenvinkel P: Kidney Int. 1998; 53:1430-1

A leptin által fokozott I-es és IV-es típusú kollagén szerepet játszik az extracelláris mesangiális matrix felhalmozódásában és aglomerulosclerosisban.

Glomeruláris endothel sejtekben a leptin fokozza a sejt proliferációt, a TGF- és a IV-es kollagén szintézisén keresztül. A mesangiális sejtekben fokozza a TGF--2 receptor expressziót és az I-es típusú kollagén szintézist.

A leptin szerepet játszik a hypertonia kialakulásában, a szimpatikus aktivitás nő endotheliális disszfunkció nő megváltozik az egyensúly az endotheliális nitrogén-oxid szintetáz és az intracelluláris L-arginin között.

Wolf G: Contrib Neprhol. 2006; 151:175-83, Maenhaut N: BMC Med. 2011; 19:37-42, Li FY: Acta Physiol (Oxf). 2011; 203:167-80, Yiannikouris F: Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010; 19:195-200

Visfatin

• Fukuhara és mtsai fedezték fel 2005-ben• Inzulin-mimetikus hatású (?)• Termeli: máj, vázizomzat, csontvelő (B Ly prekurzorok növekedési faktora

=pre-β-colony enhancing factor v. PBEF), fehér zsírszövet, neutrophil sejtek (endotoxinnal aktivált)

• Megegyezik a nikotinamid foszforiboziltranszferázzal (Nampt), így a NAD3 bioszintézisében játszik kulcsszerepet – „intracelluláris szerep”

• A perivascularis zsírszövet is termeli – a vaszkuláris funkciók szabályozásában is szerepe van? – pro-angiogén?

• Sepsisben és akut tüdőbetegségekben, IBD-ben, RA-ban szintje megemelkedik

• Szintje szorosan korrelál a BMI-vel• Jelátvitel: PI3K/Akt, MAPK, ERK ½, NFkB

Axelsson J: Am J Kidney Dis. 2007; 49:237-44, Yilmaz MI: Nephrol Transplant. 2008; 23:959-65, Kim SR: Biochim Biophys Acta. 2008; 1783:886-95, Carrero JJ: Nephrol Transplant. 2010; 25:901-6

A plasma-visfatin koncentráció fokozatosan nő a vesefunkció károsodásával és pozitív korrelációt mutat az endothel

diszfunkcióval.

Krónikus vesebetegekben a visfatin plasma koncentrációja negatívan korrelált a flow-mediált vasodilatációval

Fokozza az adhéziós molekulák expresszióját az endotheliális sejteken.

Fontos szerepet játszik a krónikus vesebetegek malnutriciójában.

Haemodializált betegeknél negatív kapcsolatot észleltek plasma-visfatin és az aminosav koncentráció között.

A magas visfatin koncentráció a halálozás előrejelzője krónikus vesebetegekben.

Axelsson J: Am J Kidney Dis. 2007; 49:237-44, Yilmaz MI: Nephrol Transplant. 2008; 23:959-65, Kim SR: Biochim Biophys Acta. 2008; 1783:886-95, Carrero JJ: Nephrol Transplant. 2010; 25:901-6

Resistin

• Az ún resistin-like molekulák (RELMs) tagja• 12.5 kDa ciszteinben gazdag fehérje• Oligomer és trimer formában van jelen a keringésben,mindkét

forma képes a TNFα és az IL-12 termelés fokozásra monocytákban és makrofágokban

• RELMα (FIZZ 1) –a zsírzsövet szekretálja (Mo-MФ)• RELMβ (FIZZ 2)- a gastroinetstinalis traktus epithel

sejtjei termeli, és a tumorsejtek nagyobb mennyiségben• RELMγ – a haemopoietikus sejtek termelik

Hatásai:

Gyulladás: NFkB, MAPK, PI3K aktivátor

Rheumatológiai kórképek: ↑TNFα, IL-6, NFkB aktivációa synoviális szövet leukocyta infiltrációjaRA-like pannus képződés

Osteoporosis: ↑IL-6, NFkB aktiváció (osteoclastgenesis), ↓RANKL/OPG (csont remodelling)a csontvelői stem sejtek expresszálják

IBD: ↑ proinflammatorikus cytokinek, anti-parazita hatás (RELMβ)

Krónikus vesebetegségben nő a resistin koncentráció és negatív korreláció van a resistin szint és a GFR között.

A japán populációban resistin plasma koncentrációja a vesefunkció romlásának mértékével nőtt.

A resistin szint emelkedés oka krónikus vesebetegségben a csökkent vesekiválasztás. Haemodialízis nem csökkenti a plasma resistin koncentrációt.

Előrehaladott vesebetegségben a resistin emelkedett szintje gátolja a neutrophil granulocyták aktivitását és így hozzájárulhat az infectio hajlamhoz ezen betegeknél.

Resistin fokozza a cardiovascularis rizikót, az endothelin-1 szekréciót, az endotheliális adhéziós molekulák expresszióját.

Kielstein JT: Am J Kidney Dis. 2003; 42:62-6, Axelsson J: Kidney Int. 2006; 69:596-604, Nusken KD: Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:107-12, Kawamura R: Nephrol Dial Transplant. 2010; 25:3236-40, Filippidis G: Blood Purif. 205; 23:421-8

Adiponectin

Galic S et al. Mol Cell Endocrin 2010;3(16,) 129–139

• 30 kDa fehérje

• Strukturális homológiát mutat a komplement faktor C1q és a VIII és X kollagénnek

• Kizárólag a zsírszövet termeli, ezen belül csak az érett adipociták expresszálják

• A keringésben három alakja található: trimer, hexamer és nagy molekulasúlyú

• A BMI-vel negatívan korrelál

• Elhízottakban, 2-es típusú cukorbetegekben és ISZB betegekben szérum szintje ↓

Metabolikus hatásai:

• glükóz flux • csökkent gluconeogenesis• fokozott glükózfelvétel

• lipid katabolizmus• β-oxidáció• triglycerid clearance

• Védelem az endotheliális diszfunkciótól• insulin szenzitizálás• Fogyás, az enegriafelhasználás kontrollja• Az uncoupling proteinek upregulációja

Nature Reviews Immunology 6, 772-783 (October 2006) | doi:10.1038/nri1937

Nature Reviews Immunology 6, 772-783 (October 2006) |

adipoR1adipoR2antiatherogéngyulladás-ellenesinsulin-érzékenységet fokozó hatással rendelkezikvázizom, máj, endotheliális sejtekben helyezkedik el (81)

A vesekárosodás kevésbé hat a közepes- és alacsony molekulasúlyú adiponektinekre, kifejezettebb hatást gyakorol a nagy-molekulasúlyú frakcióra.

Iwashima és munkatársai a plasma-adiponektin koncentráció fokozatos növekedését mutatták párhuzamosan a veseelégtelenség mértékével.

A krónikus vesebetegségben észlelt növekedett adiponektin koncentráció hátterében a vesén keresztül történő csökkent elimináció állhat. Experimentális tanulmányban fluorescensen jelölt rekombináns adiponektinekkel igazolták a vese szerepét az adiponektin kiválasztásában.

Sikeres vesetranszplantáció után azonnal csökkent a plasma-adiponektin koncentráció.

A vesén történő eliminációt támasztja alá az is, hogy a vesevéna adiponektin koncentrációja alacsonyabb, mint az aorta koncentrációja.

Kadowaki T: Endocr Rev. 2005; 26:439-51, Fisher M: Diabetologia. 2005; 48:1084-7, Adamczak M: Semin Dial. 2009; 22:391-5, zoccali C: J Am Soc Nephrol. 2002; 13:134-41, Stenvinkel P: Kidney Int. 2004; 65:274-81, Ignacy W: Nephron Clin Pract. 2005; 101:e18-24, Park GH: Nephrology (Carlton). 2008; 13:181-5, Hara K: Intern Med. 2011; 50:2953-60, Lo MM: Pediatr. Nephrol. 2011; 26:2009-17, Shen YY: Nephrol Dial Transplant. 2007; 22:171-8

A peritoneálisan dializált betegekben kevésbé emelkedik a plasma-adiponektin koncentráció a haemodializáltakhoz képest.

Haemodializált betegekben a plasma-adiponektin koncentráció háromszor magasabb, mint az egészséges egyénekben.

Egészséges egyénekben enyhe és mérsékelt vese elégtelenségben és vesetranszplantált betegekben inverz korrelációt találtak az adiponektin szint és a GFR között.

von Eynatten M: Diabetes 2009; 58: 2093-2099

Shen YY: Metabolism. 2007; 56:1201-8, Halberg N: Diabetes. 2009; 58:1961-70,Chudek J: Transplant Proc. 2003; 35:2186-9, Adamczak M: Clin Endocrinol. 2005; 62: 114-8, Becker B: J Am Soc Nephrol. 2005; 16:1091-8, Adamczak M: Clin Nephrol. 2007; 67:381-90

Endothel sejtkultúra + cystatin C

Adiponektin

TNF- indukált monocyta adhesios molekulaexpresszió nő

Komura N: Cardiovasc Res. 2010; 86:471-7

Az állatkísérletek arra utalnak, hogy az adiponektin, potenciálisan gátolja a vesekárosodást és a veseelégtelenség progresszióját mind az USF-1 (upstream stimulatory factor-1) gátlással, mind az AMPK aktivitás fokozásával. Ezért ezek a későbbiekben targetjei lehetnek a krónikus vesebetegek kezelésében.

oxidatív stressz

adiponektin

apocynin NADPH oxidáz gátló

adiponektin

Zsírsejt kultúrán azt találták, hogy az oxidatív stressz gátolja az adiponektin gén expresszióját és az adiponektin kiáramlást.

Az adiponektin gén expressziója csökken előrehaladott veseelégtelenségben. Ennek hátterében a micro-gyulladások, fokozott oxidatív stressz és a fokozott szimpatikus aktivitás állhat.

Az oxidatív stressz fokozódik a GFR csökkenéssel, ennek következtében nagyobb az intenzitása az 5-ös stádiumú veseelégtelenségben.

Diabeteses-koszorú-ér betegekben negatív korreláció volt az ox-LDL és az adiponektin között.

Hasonló eredményről számoltak be haemodializált betegeknél.

Lim és munkatársai negatív korreláció volt a plasma adiponektin koncentráció és az oxidatív stressz marker a malonyldialdehyd között haemodializált betegekben.

Marchlewska A: Kidney Int. 2004; 66:46-50Himmelfarb J: Kidney Int. 2002; 62:1524-38Furukawa S: J Clin Invest. 2004; 114:1752-61Lautamaki R: Metabolism. 2007; 56:881-6

Oxidatív stressz

Krónikus vesebetegekben nő a szimpatikus idegrendszer aktivitás.

Fasshauer és munkatársai azt mutatták ki, hogy zsírsejt kultúrában -receptor stimuláció gátolta az adiponektin gén expressziót.

Haemodializált betegekben hasonlóan egészséges egyénekhez képest az alacsony adiponektin koncentráció fokozta a cardiovascularis betegségek és a perifériás érbetegség incidenciáját.

Negatív korrelációt találtak a CRP, IL-6 és az adiponektin között egészséges és dializált betegekben.

In vitro tanulmányban azt találták, hogy a TNF-, IL-6, CRP gátolja az adiponektin génexpressziót zsírsejt kultúrában.

Neumann J: Kidney Int. 2004; 65:1568-76, Bauche IB: Biochem Biophys Res Commun. 2006;345:1414-24, Rao M: Nephrol Dial Transplant. 2008; 23:2619-28, Saito O: Clin Exp Nephrol. 2008; 12:58-64, Iglseder B: Stroke. 2005; 36:2577-82

Az interlobuláris veseartériák atherosclerotikus elváltozása negatív korrelációt mutatott az adiponektin koncentrációval.

Zoccali és munkatársai arra mutattak rá, hogy az alacsony adiponektin koncentráció haemodializált betegekben fokozza a cardiovascularis morbiditást.

Később Zoccali és munkatársai Rao és munkatársai, Ignacy és munkatársai, valamint Abdallah és munkatársai is megerősítették ezt a megfigyelést.

Abdallah E: Kidney Blood Pres Res. 2012; 35:247-53, Zoccali C: J Am Soc Nephrol. 2002;12:134-41, Engeli S: Hypertension. 2006; 48:1103-8

Yu és munkatársai 39 hónapos tanulmányukban 59 peritoneális dializált beteget vizsgáltak és azt találták, hogy a cardiovascularis események jóval alacsonyabbak voltak a magasabb adiponektin koncentrációval rendelkezőkben az alacsonyabbakhoz képest.

Becker és munkatársai 227 enyhe és mérsékelt, nem diabeteses CKD beteget vizsgált, azt találta, hogy az 50%-al alacsonyabb adiponektin szinttel rendelkezőknél észlelték a cardiovascularis eseményeket. 54 hónapra kiterjesztve a vizsgálatot azt találták, hogy az alacsonyabb adiponektin koncentráció fokozta a cardiovascularis eseményt.

Iwashima és munkatársai 150 CKD nem haemodializált betegen 32 hónapos követés során hasonló eredményre jutottak.

Roos és munkatársai 206 vesetranszplantált beteg vizsgálata során a 36 hónapos követéses vizsgálatban azt találták, hogy a transzplantáció előtt alacsonyabb adiponektin koncentrációval rendelkező egyéneknél nőtt a kilökődés rizikója.

Yu ZZ: Blood Purif. 2008; 26:386-93, Becker B: J Am Soc Nephrol. 2005; 16:1091-8, Iwashima Y: Am J Cardiol. 2006;, Roos M: Regul Pept. 2012;178:11-5

Adiponektin koncentráció csökkenés növeli a halálozást

Menon és munkatársai 820 3-4-es stádiumú CKD-s betegeknél a 10 éves követés során azt találta, hogy 1uL/ml plasma adiponektin koncentráció növekedés 3%-al fokozta az összhalálozást és 6 %-al a cardiovascularis halálozás rizikóját.

Jorsal és munkatársai 373 1-es típusú diabeteses nephropathiás beteg 8 éves követése során azt találta, hogy a magasabb adiponektin koncentráció a mortalitás előrejelzője.

Drechsler és munkatársai 2-es típusú haemodializált diabeteses betegeket vizsgáltak 1255 beteget 4 évig követtek és azt találták, hogy a magas adiponektin szint növelte a cardiovascularis események rizikóját.

Kollerits és munkatársai 117 krónikus vesebeteget vizsgáltak 7 éven keresztül és nézték a kapcsolatot az adiponektin szint és a vesebetegség progressioja között. Azt találták, hogy a magasabb plasma-adiponektin koncentráció előrejelzője a krónikus vesebetegség progressziójának.

Menon V: J Am Soc Nephrol. 2006; 17:2599, Jorsal A: Kidney Int. 2008; 74:649-54, Drechsler C: Kidney Int. 2009; 76:567-75

Adiponektin koncentráció növekedés növeli a halálozást

60 hemodializált beteg4,5 éves követés

BMI > 24 kg/m2 BMI < 24 kg/m2

Adiponektin koncentrációcsökkentette a mortalitást.

A malnutritio módosíthatja az adiponektin hatását az összhalálozásra haemodializált betegeknél.A magas adiponektin koncentráció rosszultáplált, fogyásban lévő betegnél egy markere lehet a fokozott halálozásnak krónikus vesebetegeknél.

Tsigalou C: J Ren Nutr. In press

Albuminuria

Adiponektin

Adiponektin hiányos egér

+ streptozotocin diabetes

Adiponektin

Albuminuria

Adiponektin hiányos egér

gyulladásos markerek, vesefibrosis

AdiponektinShamra K: J clin Invest. 2008; 118:1645-56, Saraheimo M: Diabetes Care. 2008; 31:1165-9

1998-ban isolálták sertés-gyomor extractumból, a G protein receptorokhoz kötődik, melyet APJ-nek neveznek.

Az apelin egy preproapelinből származik, mely 77 aminosavat tartalmaz és széthasad apelin-36, 17, és 13-ra.

Ezen fehérjék közül az apelin-13-nak van a legerősebb biológiai aktivitása.

1998; 251: 471-476

Taetemoto K: Biochem Biophys Res Commun

Diabeteses vese

Megalin expresszió Albumin visszaszvás

Apelin

Glomeruláris hypertrophia, vesegyulladás,

MCP1 , VCAM-1, NF-BMonocyta infiltráció

Apelin

Attane C: J Mol Endocrinol 2011; 46:21-28.

Az apelin a biológiai aktivitását az AMPK-n keresztül fejti ki és a targetje az acetyl CoA caboxylase (ACC) a zsírszövetben és fokozza a glükóz felvételt.

Attane C: J Mol Endocrinol 2011; 46:21-28.

NF-B aktiváció

Apelin-13 VCAM-1 promóterhez kötődés

•Új adipokin•Szintézisének fő helye a viscerális zsírszövet

Adiponektin

Visfatin

Omentin

Leptin

Resistin

TNF-a, IL-6, egyéb citokinek

RBP4

• 313 aminosavból álló adipokin, a viscerális zsírszövet termeli.

• Két omentin gén omentin-1 és omentin-2 egymás mellett lokalizálódik az 1q22-q23-on, mely a 2-es típusú diabetessel mutat kapcsolatot a különböző populációkban.

• Az omentin-1 nagy mennyiségben expresszálódik a viscerális zsírszövetben.

• Az omentin-2 kisebb mennyisében a viscerális zsírszövetben és nagyobb mennyiségben a vékonybélben.

Yang RZ: Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E1253-1261, Schaffler A: Biochim Biophys Acta 2005; 1732: 96-102 Yang RZ: Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E1253-1261De Souza Batista CM: Diabetes 2007; 56: 1655-1661

A zsírszövetben az omentint nemcsak a zsírsejtek, hanem a stromalis sejtek termelik.

Az omentin fokozza az insulin indukált glükóz felvételt humán zsírsejtekben, fokozva az Akt foszforizációt.

Yang RZ: Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E1253-1261

Tan BK: Diabetes 2010; 59: 3023-3031

De Souza Batista CM: Diabetes 2007; 56: 1655-1661

OMENTIN-1

Negatív korreláció Pozitív korreláció

BMI Adiponektin

Derék-csípő hányados

Glükóz

HOMA-IR

hsCRP

Omentin

Trends Cardiovasc Med 2010 Jul;20(5):143-8.

ERK 1/2

eNOS

NO

NF-kB

Endothel sejt

Gyulladásos citokinek,Növekedési faktorok (CRP, VEGF)

Migráció, angiogenezis Vazodilatáció

Zsírszövet Érlumen

AKT

Omentin

Human umbilicalis véna endothelealis sejtkultúrához adott omentin fokozta az AMPK foszforilációt és az ACC foszforilációt, melynek eredményeként aktiválódott Akt-eNOS szignál út. Fokozódott a vascularis-szerű struktúrák differenciációja és csökkent az apoptotikus

aktivitás.

Maruyama S: J Biol Chem 2012; 287: 408-417

A végstádiumú haemodializált betegek plasma omentin szintje 1.7x nagyobb, mint az egészséges egyéneké.

Nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy az omentin hogyan hat a vesebetegség progressziójára, de elképzelhető, hogy az AMPK aktiváció, ill. a gyulladás-ellenes hatáson keresztül gátolja a progressziót.

Alcelik A: Kidney Blood Press Res 2012; 35: 511-516

Visceralis zsírszövet

GyomorMáj

PancreasHypothalamusBőr, Subcutan zsírszövet

Anti-diabetogén

Gyulladás-csökkentő

Étvágy-csökkentő

Pajzsmirigy-funkció

Bőr-betegségek

PI3K↑→endothel apoptózis↓STAT3↑→NO↑Simaizom migráció↓

Matthias Blüherl . Springer Endocrine 2012 Mehmet Ali Kobat, J Clin Med Res 2012

Chemerin

Chemerin (2007, Roh SG et al)

Retinoic acid receptor responder protein 2 (RARRES2)

Chemoattractans fehérje, a G-protein-coupled receptor CMKLR1-en hat14 kDa, a zsírszövet, máj és tüdő expresszálja

Stimulálja a lipolízist, az adipocyták differenciójában van szerepe

Mivel a barna zsírszövet is expresszálja, szerepet játszhat a termogenezisben

Dendritikus sejtek és makrofágok kemotaxisát stimulálja

Fehér zsírszövet

chemerin

máj

szekréció

A chemerin kettős szerepeGYULLADÁS

METABOLIZMUS

autocrin és paracrin funkciók

• Szabályozza az adipocyta deifferenciációt és a máj és a vázizomzatban a glükóz anyagcserét

• Támogatja az szírszövet szaporodását az angiogenezis és a vaszkularizáltság növelésén keresztül

• A plazma chemerin szintje pozitívan korrelál az elhízáshoz kapcsolódó metabolikus tényezőkkel

BMITG szintvérnyomás

receptorkötődés

chemokine-like receptor 1

A veleszületett és adaptív immuniásban szerepet játszó

számos sejttípus

A chemerin pro-inflammatorikus és anti-inflammatorikus szerepe

• Fokozza a chemotaxist (és talán hozzájárul az elhízáshoz társuló gyulladás kialakulásához)

• A plazma chemerin szint korrelál a pro-inflammatorikus citokinek(TNFα, IL-6, CRP) szintjével

• Vaszkuláris endothel sejtekben gátolja a TNFα indukált VCAM-1 expressziót és a következményes monocyta adhéziót az NFkB és p38 aktiváció gátlásán keresztül

• Fokozza az NO termelést az Akt/eNOS útvonal aktiválásán keresztül

Müller-Ladner U et al. The Rheumatologist, August 2011

adiponectin

omentinchemerin

visfatin

resistin

adiponectin

Anti-inflammatorikus Pro-inflammatorikus

vaspin

leptin