Nutr. Clin. M6tabol. 1990 ; 4 : 163-166

ARTICLES ORIGINAUX

Adjonction de la vancomycine dans un m61ange nutritif parent6ral p6diatrique : 6tude de stabilit6 fi long terme

Sylvie Costa, Martine Postaire et Odile Corriol Pharmacie, H6pital Necker Enfants Ma[ades, Paris.

R6sum6

Le chlorhydrate de vancomycine est l'antibiotique le plus fr6quemment prescrit au cours des nutritions parent~ra- les p6diatriques. Son adjonction dans les m61anges nutritifs ne pent 8tre r6alis~e que si la stabilit~ de ce produit a ~t~ pr6alablement contr616e. Le chlorhydrate de vancomycine (400 mg/l) est ajout6 d un m~lange nutritif contenant du glucose (25 %), des acides amines (3 %), des 61ectrolytes et des oligo~l~ments. Le m~lange est conditionn~ en poches en polyethylene ac6tate de vinyle (EVA). L'~tude de la stabilit6 de la vancomycine est r6alis6e apr+s une conservation de 15 jours fi 40 C suivie de 24 heures/I temperature ambiante. Le dosage utilise une m6thode immunologique par polarisation de fluorescence.

Apr~s conservation ~ 40 C, la concentration de vancomy- cine n'6volue pas entre J0 et J15 (94,6 ± 6 ,1% de la concentration initiale fi J15). II en est de m~me apr+s 24 heures ~ temperature ambiante. Cet antibiotique pent donc 8tre ajout~ aux poches nutritives lors de leur fabrication, ce qui rend possible l'utilisation de la van- comycine lors des nutritions parent6rales fi domicile.

Mots-clOs : vancomycine, stabilitO physicochimique, nutrition parent#- rale b domicile.

Introduction

Les infections s6v6res fi staphylocoques sont d'une grande fr6quence en milieu hospitalier p6diatrique [t]. Au cours de la nutrition parent6rale, les complications infectieuses et particuli6rement les septic6mies /t sta- phylocoques li6es au cath6ter restent les complications les plus redoutables. Leur fr6quence varie selon les

Correspondance : S. Costa, Pharmacie, HOpital Necker Enfants MaFades, 149, rue de Sevres, 75015 Paris. Regu le 22 janvier 1990, accept6 apr~s revision le 9 juin 1990.

auteurs : pour certains, une septic6mie appara~t pour 450 jours de nutrition parent6rale r6alis6e fi l'h6pital et pour 700 jours ~t domicile [2]. En raison de leur gravit6 et de la r6sistance de ces germes fi la m6ticilline, la vancomycine est utilis6e en premi6re intention, le plus souvent associ6e ~ un aminoside [3, 4].

En fonction des caract6ristiques pharmaceutiques de la vancomycine et des taux sanguins bact6ricides pour le staphylocoque, la posologie classiquement pr6conis6e chez l'enfant varie de 30 fi 40 nag par kilogramme de poids corporel et par 24 heures, en fonction de l'fige. Une perfusion de 1 heure toutes les 6 ~ 8 heures est le mode d'utilisation le plus souvent retenu. La dur6e du traitement d6pend de la gravit6 de l'infection. Celui-ci pent se prolonger pendant 3 semaines. Cependant, en nutrition parent6rale, le protocole d'utilisation est le suivant : dans un premier temps, la vancomycine est perfus6e en continu, 24 heures sur 24. DSs l'apyrexie, la perfusion devient cyclique : le chlorhydrate de van- comycine est alors introduit dans la poche nutritive et son administration est simultan6e fi celle du m61ange, pendant 15 jours [3]. L'avantage de ce mode d'adminis- tration, outre sa facilit6 d'utilisation, est le passage de l'antibiotique dans le cath6ter et donc son action in situ. Ce protocole n'est r6alisable qu'apr6s avoir contr616 la stabilit6 de la vancomycine au sein du m61ange nutritif. Des 6tudes pr6alables de stabilit6 de la vancomycine ont 6t6 r6alis6es dans des solutions de glucose et de chlorure de sodium [5] ou dans un m61ange nutritif [6] mais aucune n'a 6t6 men6e sur une p6riode de 15 jours, d61ai de conservation souvent admis comme maximum lors d'une utilisation dans le cadre de la nutrition parent6rale fi domicile.

Le but de ce travail est donc de prolonger l'6tude de stabilit6 de la vancomycine dans un m61ange nutritif p6diatrique afin de pouvoir poursuivre la th6rapeuti- que antibiotique apr6s le retour du patient ~ son domicile.

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S. COSTA et coll.

Mat(Mel et m(~thode

Pr6paration des 6ehantillons

Une formule standard employ6e en nutrition parent6- rale p6diatrique a ~t~ utilis6e. Sa composition figure dans le tableau I. Le pH est de 5,5.8 400 ml de m61ange ont 6t~ fabriqu~s sous hotte fi flux d'air laminaire horizontal. Le chlorhydrate de vancomycine (Vanco- cine Lilly, 500 rag, 10 ml, poudre pour preparation injectable) est ajout~ A la solution nutritive ~ raison de 67,2 ml soit 3 360 rag, dose ~quivalente fi une concen- tration de 400 mg/l. Cette concentration a ~t6 retenue puisque la posologie pr6conis6e pour la vancomycine est de 40 mg/kg et par 24 heures et que le volume moyen perfus6 est de 100 ml/kg/jour. Le m~lange est ensuite conditionn~ en poches en polyethylene acetate de vinyle, apr6s filtration st6rili- sante.

Tableau I Composition du m~lange nutritif pour 1 litre.

Acides amin6s 30 g (SLF prim6ne 10 % Cernep)

Glucose 250 g

Electrolytes Sodium 30 mmol Potassium 35 mmol Magn6sium 3 mmol Calcium 5 mmol Phosphore 9 mmol

Oligo616ments Zinc 7 mg Cuivre 0,2 mg Mangan6se 0,1 mg Chrome 0,02 mg Fer 1,0 mg Fluor 0,03 mg Iode 0,05 mg S616nium 0,03 mg

Eau qsp 1 000 ml

Six lots de dix poches chacun sont fabriqu6s : chaque lot correspond A une 6tude de stabilit6 r6alis6e aux temps suivants : J0, J2, J6, J8, J10, J15. Un premier dosage est effectu6 apr6s conservation /t 4 o C ; un second contr61e est r6alis6 sur ces m~mes poches apr6s une conservation suppl6mentaire de 24 heures fi temp6- rature ambiante.

Dosage de la vaneomycine

Le dosage est r6alis6 selon une m6thode utilisant la polarisation de fluorescence (TDX, Abbott). La van- comycine est marqude par un traceur fluorescent. Le m6dicament non marqu6, pr6sent dans l'6chantillon, entre en comp6tition avec ce traceur au niveau des sites antieorps. La polarisation de fluorescence est alors reli6e directement/t la concentration de la vancomy- cine pr6sente dans l'6chantillon. Le dosage est effectu6 apr6s dilution au 1/6 des ~chan- tillons dans une solution de chlorure de sodium /t 0,9 %.

Expression des r~sultats

La moyenne des dix 6chantillons (4- D.S.) exprime le pourcentage de vancomycine retrouv6e au cours de l'6tude, par rapport / t la concentration initiale.

R(~sultats

Les r6sultats figurent dans le tableau II. Its sont les suivants : - apr6s 15 jours de conservation/t 40 C, la concentra- tion de vancomycine est 6gale fi 94,6 4- 6 ,1% de la concentration initiale mesur6e/t J0 ; - apr6s 24 heures fi temp6rature ambiante, les concen- trations de vancomycine varient de 94,0 4- 6,3 fi 103,4 4- 9,0 % par rapport aux concentrations mesur6es/t 4 0 C.

Discussion

Les r~sultats de ce travail montrent que la vancomy- cine est stable dans un m61ange nutritif lors d'une

Tableau H Concentration du Chlorhydrate de Vancomycine clans un mdlange nutritif aprbs conservation d 4 o C et tempdrature

ambiante ( Ta).

J0 J2 J6 J8 J10 J15

40 C (1) 100,0 + 7,4 99,5 ~: 5,3 93,0 i 7,3 92,7 • 9,3 95,0 4- 8,9 94,6 :t: 6,1 Ta (2) 97,7 + 6,1 97,0 ~: 5,5 101,0 + 7,9 99,5 4- 7,8 94,0 J: 6,3 103,4 4- 9,0

l) Conservation/t 4 o C : R~sultats exprim~s en pourcentage par rapport/t J0 (n = 10). 2) Conservation ~ 40 C suivie de 24 h/t temp6rature ambiante. R6sultats exprim6s en pourcentage par rapport aux valeurs trouv6es/t 40 C (n = 10).

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VANCOMYCINE ET M E L A N G E N U T R I T I F P A R E N T E R A L

conservation de 15 jours ",i 4 o C, suivie de 24 heures/t temp6rature ambiante. Le dosage de la vancomycine par polarisation de fluorescence est une m6thode adapt6e ; sa sp6cificit6 est bonne : l'interf6rence avec d'autres antibiotiques, tels que l'amikacine et la gentamicine, est faible : inf6rieure /t 1% (Soci6t6 Abbott ; non publi6). Ces r6sultats confirment et compl6tent plusieurs 6tudes pr6alables : l'une d'elle conclut/t la bonne conservation de la vancomycine en solution dans du glucose/t 5 % et du chlorure de sodium/t 0,9 % pendant 17 jours fi 240 C et pendant 63 jours/t 40 C [5]. Deux autres 6tudes montrent 6galement une bonne stabilit6 de cet antibio- tique au sein d'un m61ange nutritif, pendant 168 heures

4 o C pour l'une [6] et pendant 4 heures/t temp6rature ambiante pour l'autre [7]. Ces travaux n'abordent pas la stabilit6 et la compatibilit6 de la vancomycine au sein d'une 6mulsion lipidique. Malgr6 le poids mol6culaire 61ev6 de la vancomycine (1 485 pour le chlorhydrate), la filtration st6rilisante ne retient pas ce glycopeptide puisque le taux retrouv6/t J0 correspond/t la concen- tration th6orique initiale. Ces r6sultats confirment 6galement une 6tude ant6rieure [8]. La solubilit6 de ce produit et sa capacit6 ~ interagir avec d'autres m6dicaments sont/ t prendre en compte : sa solubilit6 dans l'eau est bonne/ t pH 4 mais diminue avec une augmentation du pH, pour devenir sept fois plus faible/t neutralit6. La vancomycine (1 g/litre) en pr6sence d'h6parinate de sodium (12 U/ml) donne naissance ~i un pr6cipit6 imm6diat. En revanche, aucun pr6cipit6 n'a 6t6 d6crit avec d'autres m6dicaments utilis6s 6galement en nutrition parent6rale, notamment le sulfate d'amikacine ou le chlorhydrate de cim6tidine [9]. Le cath6ter est le facteur majeur dans la survenue de l'infection et dans la prolif6ration bact6rienne, essen- tiellement dans le cas des staphylocoques coagulase n6gative [10, 11]. Des mod61es d'6tude de cath6ters in vitro permettent de connaitre les facteurs influengant les infections [12]. Le polychlorure de vinyle semble ~tre un mat6riau sp6cialement favorable/t la multipli- cation de Staphylococcus epidermidis. Apr6s adh6sion /t sa surface, les germes peuvent s'entourer d'une substance mucilagineuse, ph6nom6ne probablement favoris6 par les 616ments nutritifs, augmentant forte- ment la fixation des bact6ries au support et les prot6- geant contre les traitements antibiotiques [13]. Ces constatations expliquent la n6cessit6 d'un traite- ment bien men6 devant une infection li6e au cath6ter. Dans une 6tude r6trospective faisant le brian de 185 cath6ters centraux implant6s chez des enfants en nutri- tion parent6rale, 48 6pisodes septiques ont 6t6 d6nom- br6s chez 39 patients soit un taux d'infection de 26 % [14]. Darts 70 % des cas, Staphylococcus epidermidis en est l'agent responsable, dans 6 % des cas, il s'agit de Staphylococcus aureus. Le plus souvent, le traitement antibiotique a abouti ~ la st6rilisation du cath6ter puisque ce n'est que dans 1 % des cas qu'il a dfi atre enlev6 [14].

L'adjonction de la vancomycine dans la poche nutri- tive et par cons6quent son administration en perfusion continue de dix heures pr6sente l'int6r~t de prolonger le temps de contact de l'antibiotique avec le cath6ter. Certains auteurs pr6conisent la technique du verrou local : ils d6montrent l'efficacit6 d'une solution concen- tr6e de l'antibiotique appropri6 s6journant dans le cath6ter pendant la p6riode diurne d'interruption de la perfusion [15]. Une 6tude pharmacocin6tique montre que les concen- trations plasmatiques de vancomycine restent dans la marge th6rapeutique lors d 'un tel mode d'administra- tion : 15 mg par litre,/t l'6quilibre, pour une posologie de 40 mg par kg et par jour [16].

Conclusion

Les septic6mies/t staphycocoques li6es au cath6ter sont la principale complication des nutritions parent6rales p6diatriques. L'injection de la vancomycine pendant une dur6e de 10 /t 15 jours est difficile lorsque cette th6rapeutique se prolonge au domicile du patient. Cette 6tude a montr6 que le chlorhydrate de vancomy- cine,/t une concentration de 400 mg par litre, est stable dans le m61ange nutritif test~ pendant 14 jours / t 40 C et au moins 24 heures/t temp6rature ambiante et qu'il peut donc ~tre introduit dans la poche lors de sa fabrication.

Long-term stability of vancomycin in total parenteral nutrient solution $urnmaw : The stability of Vancolnycin hydrochloride was studied in a total parenteral nutrient solution. The drug was added to a standard pediatric parenteral solution at a final concentration of 400 mg/l. The mixture was divided into six batches of ten bags. The solution was stored for a period up to 15 days at + 40 C. A sample from each bag was assayed for Vancomycin by fluorescence polarization immunoassay, on several days : DO, D2, D6, D8, D10, D15. Another sample from each bag was assayed after one day's storage at room temperature. Our results show that Vancomycin was stable and that the fall in concentration was less than 8 %, with or without refrigeration. This study indicates that Vancomycin can be added to parenteral nutrition solutions during their preparation.

Key-words : Vancomycin, physical stability, home parenteral nutrition.

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