Adjuvantes

Universidade Federal da Bahia

Instituto de Ciências da Saúde

Departamento de Biointeração

Tecnologia do Desenvolvimento de Vacinas

Introdução

Adjuvante: conceito com mais de 80 anos de idade

“Alúmen” – sais de alumínio (1920)

Substâncias para melhorar e modular a imunogenicidade de um antígeno vacinal

Amplificar a resposta imune

Breve histórico

1925 - Gaston RamonSubstâncias adicionadas ao toxoideProdução de soro hiperimune/antitoxina diftérica

em equinos

Alguns animais desenvolviam nódulos no local da inoculação

Animais com nódulos – maior titulo de antitoxina diftérica no soro

Adjuvante (Adjuvare = Ajudar)

1926 - Alexander Glenny, efeito adjuvante de sais de alumínio

Década de 1930 (Jules Freund): emulsões água em óleo

Adjuvante incompleto e completo de Freund Aumentar o período de liberação do antígeno no organismo

Até década de 1970: Melhoramento das composições Reações adversas em humanos – impurezas nas preparações

Breve histórico

Resposta imune à vacinação

Fluxo de informações

após vacinação

intramuscular

APCs: modulação da

resposta adaptativa

Benefícios de um adjuvante ideal...

Maior apresentação antigênica, com resposta imune mais RÁPIDA, FORTE, AMPLA, DURADOURA e com necessidade de poucas doses

Aumento da resposta imune em populações de “baixos respondedores” (idosos e imunocomprometidos)

Otimização do antígeno (uso de concentrações menores com efeitos adequados)

Seguro para animais e humanos

Histórico do uso de adjuvantes

Sais de alumínio

Usados na maioria das vacinas aplicadas em humanosNão recomendados para uso em animais de produção

Deposito de sais alumínio na carne e liberação no leitePoucas reações adversas – inflamação local branda

Pouco eficientes na ativação de resposta Th1 Não adequados para vacinas cujo objetivo é induzir

respostas de células T CD8+ - vacinas contra parasitas intracelulares

Ativa resposta Th2 – produção de anticorpos Ideal para indução de anticorpos neutralizantes – vacinas

contra toxinas Indivíduos com tendência genética a alta produção de IgE –

risco de alergias

Mecanismos de ação do alumínio

Ativação do inflamossoma

Nod Like Receptors

NLRP3 (NALP3)

Adsorve antígenos e facilita a fagocitose

Mecanismos de ação do alumínio

(Marrack et al., 2009)

Ativação do perfil Th2

IL-4

Produção de anticorpos IgG e

IgE

Sais de alumínio em vacinas licenciadas

Adjuvantes baseados em emulsões

Emulsões – combinação de duas substâncias imiscíveis

Uma fase dispersa na outra = água em óleo / óleo em água

Incorporação de antígenos (retenção no sitio de inoculação)

Recruta APCs para os sítios de inoculaçãoLiberação gradativa de antígenos para APCs

Emulsões OW ou WO

Adjuvantes incompleto de Freund

Emulsão de água em óleos minerais

Forma completa: Mycobacterium inativado

Utilizado em veterináriaNão recomendado para uso

em humanos – reações adversas

Novos compostos: Montanide ISA720 e MF59 (óleos metabolizáveis)

MF59

Emulsão óleo em água

Contém esqualena na fase dispersa (precursor do colesterol)

Dois surfactantes não-iônicos Tween 80 Span 85

Lipossomos

Consistem de fosfolipídeos, moléculas com cabeças hidrofílicas e caudas hidrofóbicas

Após dispersão em água, formam pequenas esferas que encapsulam um corpo aquoso

Podem ser utilizados para liberação de varias substancias: antígenos, citocinas, moléculas imunoestimuladoras

Virossomos

Lipossomos com

espículas virais

Hemaglutininas

Neuraminidaese

Evolução dos lipossomos

Adição de anticorpos, PEG, lipídeos com carga positiva, drogas, partículas metálicas, magnéticas...

(Torchilin, 2005)

Ação dos lipossomos e virossomos

Antígenos citosólicos – apresentação MHC classe I(Torchilin, 2005)

Combinações de adjuvantes

AS = Adjuvant SystemAlS04 – ativação de

TLR4 MPL = Monofosforil Lipídeo

A do LPS Hidróxido de alumínio

AS03 – Vitamina E, esqualena em emulsão óleo em água

Saponinas (ISCOM)

Immuno Stimulating COMplexesQuil A, posteriormente QS21

• árvore Quillaja saponaria • Candidatos a adjuvantes - Formulações de vacinas veterinárias• Respostas do tipo Th1• Produção de linfócitos T citolíticos (CTLs) específicos

(RAJPUT et al., 2007)

(Demana et al., 2004)

Sequências microbianas (CpG)

DNA rico em CpG

agonista de TLR9

Indução de citocinas pro-inflamatórias

Propriedades gerais dos adjuvantes

ImunoestimulantesVs

Sistemas de entrega de antígenos

Escolha do adjuvante

Novas tendências na busca de adjuvantes

(Guy, 2007)