1

Läkemedelsrelaterade problem Eng: drug-related problem(s)

Eva Wikström Jonsson

Klinisk Farmakologi

Farmakovigilans

Vetenskapen och aktiviteterna relaterade till att identifiera, bedöma, förstå och motverka biverkningar eller andra läkemedelsrelaterade problem

(WHO 2002)

Läkemedelsrelaterade problem

”En händelse eller omständigheter

som involverar

läkemedelsbehandling som faktiskt

eller potentiellt hindrar/interagerar

med önskat hälsoutfall”

PCNE classification V 4.00 Pharmaceutical Care Network Europe

Foundation 2003. Citerat av SKL.

Biverkning – WHOs definition (Eng: adverse drug reaction)

”A response to a drug which is noxious

and unintended and which occurs at

doses normally used in man for

prophylaxis, diagnosis, or therapy of

disease or for modification of

physiologic function”

Varje negativ och oönskad effekt av ett läkemedel som

uppkommer vid användning av normala doser.

EU-definition

Skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel

Innefattar även:

• Överdosering (jmf med produktresumé)

• Felanvändning (indikation, illegalt överkommet)

• Missbruk

• Medicineringsfel (förväxlingar, feladministrerat )

• Exponering i arbetet

• Bristande effekt (spec. vacciner, antikonception)

3 §. LVFS 2012:14

biverkning: en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel

allvarlig biverkning:

leder till döden

livshotande

nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård

leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller

funktionsnedsättning

medfödd missbildning eller defekt

2

Biverkningstyper

Typ A (augmented) Typ B (bizarre)

mekanism farmakodynamisk;

farmakologisk effekt

ej relaterad till

farmakologiska effekter

förutsebar ja nej

dos-/konc.-beroende ja nej

reversibilitet ofta

frekvens vanlig ovanlig

status vid registrering känd (ofta) okänd

tidssamband tydligt fördröjning

tidsförlopp toleransutveckling sensibilisering

riskreduktion information, dosjustering utsättning, varning

fokus patient-, behandlingsriktl. preparat-, DHCP-brev,

tillbakadragning

Exempel på biverkningar av olika typer

1. Typ A (augmented): muntorrhet – tricykliska antidepressiva yrsel – antihypertensiva läkemedel hypoglykemi – insulin, sulfonylurea blödning – warfarin m. fl. orala antikoagulantia

2. Typ B (bizarre): mukokutant syndrom rhabdomyolys – statiner leverskada – diklofenak agranulocytos - klozapin

Biverkningar är vanliga!

5-10% av alla inläggningar på medicinklinik i

Västvärlden kan relateras till någon form av

läkemedelsbiverkan.

* 3/4 av dessa är av typ A och

skulle ofta kunna undvikas.

* 1/4 är av typ B.

Allvarliga biverkningar av läkemedel är sällsynta

Årlig risk att dö i Sverige

Nivå Risk för biverkningar bland exponerade

1

Hjärt/kärlsjd 1/10 Exantem av antibiotika

Cancer 1/100 Ventrikelerosion av NSAID

Bilolycka 1/1000 P-pillertrombos

Mord 1/10 000 Mjölksyraacidos av metformin

Flygolycka 1/100 000 Stevens-Johnsons syndrom av antiepileptika

Blixtnedslag 1/1000 000

Läkemedel som orsak till anafylaxi/angioödem?

ACE-hämmare – hämmar även nedbrytning av BK

ASA/NSAID – bortfall av prod. av hämmande PG

Penicilliner – IgE-medierat?

Andra antibiotika – IgE-medierat?

Rtg-kontrastmedel - ospecifik mastcellsaktivering

Vacciner

Lokalanestetika? (allergi mkt ovanlig, Berkun Y o a AAAI 2003;91:342-5)

Lieberman P et al JACI 2005;115:S483-523

Varningsmärkning – glöm inte ATC-kod!

…Rutinerna ska vidare säkerställa att patientjournalen innehåller en markering som ger en varning om att en patient har visat intolerans eller har en överkänslighet som innebär en allvarlig risk för patientens liv eller hälsa. Markeringen ska göras på ett sådant sätt att den är lätt att uppmärksamma.

SOSFS 2008:14

3

Var finns information om kända biverkningar?

Av myndigheten godkänd text för ett

läkemedel finns i Summary of Product

Characteristics (SPC – produktresumén),

som går att nå via

www.fass.se

www.lakemedelsverket.se

EMA (Europeiska läkemedelsverket)

http://www.ema.europa.eu/

Varifrån kommer kunskapen om läkemedelsbiverkningar?

Interventionsstudier

Kliniska prövningar

Observationsstudier

Spontanrapportering av individuella fall

Begränsad information om läkemedel vid godkännandet

Få exponerade

Selekterad population exponerad

Ålder

Kön

Komorbiditet

Andra läkemedel

Kort behandlings-/uppföljningstid

När upptäcker vi biverkningarna?

Biverkningsfrekvens Antal

exponerade

1:10 Mycket vanlig

>1/10

30 Före registrering

Kliniska

prövningar 1:100 Vanlig

1/10-1/100

300

1:1000 Mindre vanlig

1/100-1/1000

3000

1:10 000 Sällsynt

1/1000-1/10.000

30 000 Observations-

studier

Spontan-

rapportering

(enskilda fall)

1:100 000 Mycket sällsynt

<1/10.000

1:1000 000 Okänt/

kan ej bedömas

1:10 000 000

MJA 2004;181 (4):215-218

LVFS 2012:14

Rapportering från hälso- och sjukvården

19 §

Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska

snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel

till Läkemedelsverket.

Även misstänkta biverkningar som har samband med exponering i

arbetet ska rapporteras.

Rapporterna ska lämnas elektroniskt på av Läkemedelsverket

anvisat sätt. Rapporterna kan även i undantagsfall lämnas på annat

sätt. Även de eventuella ytterligare uppgifter som behövs för

utvärderingen av biverkningsrapporterna ska på begäran

tillhandahållas Läkemedelsverket.

Vem ska rapportera ?

Läkare

Tandläkare

Sjuksköterskor

1 juli 2012 Apotekare / Farmaceuter

------------------------- Patienter/konsumenter? - egen rapportering från

2008,

4

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

Märkning i bipacksedel och produktresumé fr. hösten -13

Läkemedel för vilka mer data kring ev. biverkningar

behövs

godkända efter 1/1-11 innehållande ny aktiv substans

biologiska läkemedel; begränsad erfarenhet

villkorligt godkännande; exceptionella förhållanden

lm med beslut om ytterligare säkerhetsstudier efter

godkännande

www.lakemedelsverket.se

Sambandsbedömning

Tidssamband

Farmakologisk mekanism

Interaktion (övriga läkemedel)

Utsättning - Återinsättning

Fördelar med spontanrapportering

Billigt - enkelt att administrera

Omfattar alla läkemedel hela tiden

Täcker hela populationer inklusive subgrupper

Interfererar inte med förskrivningen

Kan användas för vidare studier av allvarliga

biverkningar, t.ex. av mekanismer

Signalspaning kan snabbt fånga nya misstänkta

biverkningar

Nackdelar med spontanrapportering

Begränsad information för varje fall

Svårt att fastställa kausalsamband

Varierande rapportering

Underrapportering

Selektiv rapportering

Kvantifiering svår-omöjlig

Så här rapporterar du biverkningar

I första hand ska du använda Läkemedelsverkets elektroniska rapporteringsformulär som nås via Läkemedelsverkets webbplats.

Här hittar du allt du behöver veta om biverkningsrapportering:

www.lakemedelsverket.se/rapportera

Du kan även i undantagsfall

använda en pappersblankett som

du hittar på Läkemedelsverkets

webbplats. Journalkopior och

läkemedelslista kan med fördel

bifogas.

HEM

Nästa Bakåt

Biverkningsrapportering i praktiken 7 av 11

Vad leder rapportering till?

• Ökad kunskap om

biverkningar.

– Ändringar i SPC / FASS.

– Information till hälso- och

sjukvården och allmänheten.

• Risk/nyttabedömning.

– Begränsad användning.

– Indragning av läkemedel.

5

Exempel på indragna läkemedel

Cerivastatin (Lipobay®)

Cisaprid (Prepulsid®)

Nefazodon (Nefadar®)

Rofecoxib (Vioxx®)

rhabdomyolys

QT-förlängning, TdP

hepatotoxicitet

kardiovaskulär risk

Typ B / Allmänt

Många läkemedel samtidigt:

1. Ökar risken för biverkningar.

• Antalet läkemedel är den viktigaste enskilda riskfaktorn för läkemedelsbiverkningar, och risken ökar exponentiellt med antalet preparat.

2. Ökar risken (exponentiellt) för att olika läkemedel ska påverka varandra (interagera) med ökad, minskad eller utebliven effekt som följd.

3. Minskar patientens följsamhet till ordination. Följsamheten sjunker drastiskt med antalet preparat.

Källa: Äldres läkemedel. Fokusrapport 2005 Medicinskt programarbete

Förskrivningskaskaden

Biverkning misstolkas som åkomma

ytterligare läkemedel

Polyfarmaci

” the prescription and administration

of more medicines than are

clinically indicated to a given

patient ”

(Shepherd 1998)

Enkel läkemedelsgenomgång En vårdgivare ska erbjuda patienter >75 år och som är ordinerade >5

läkemedel en enkel läkemedelsgenomgång vid

1. besök hos läkare i öppen vård 2. inskrivning i sluten vård 3. påbörjad hemsjukvård och 4. inflyttning i särskilt boende 5. en gång per år i särskilt boende

eller hemsjukvård

Ska även erbjudas patienter med (misstanke om) läkemedelsrelaterade problem

Enkel läkemedelsgenomgång

• vilka läkemedel är patienten ordinerad och varför

• vilka av dessa läkemedel använder patienten

• vilka övriga läkemedel använder patienten

Läkaren ska kontrollera om läkemedelslistan är korrekt, samt göra en bedömning av om läkemedelsbehandlingen är ändamålsenlig och säker (SOSFS 2012:9)

6

Fördjupad läkemedelsgenomgång

• Finns indikation för läkemedlet?

• Värdera behandlingseffekten

• Bedöma doseringen av läkemedlet i förhållande till patientens fysiologiska funktioner

• Utvärdera om risken för biverkningar eller interaktioner är större än nyttan med läkemedlet

• Värdera nyttan med läkemedlet i förhållande till patientens övriga läkemedel och behandlingar.

…och fundera över eventuell underbehandling!

Läkemedelsinteraktion

Oväntad för stark eller för svag effekt p.g.a. kombination av minst två

läkemedel

Farmakokinetisk:

” vad kroppen gör med läkemedlet”

koncentration(erna) förändras

Farmakodynamisk:

”vad läkemedlet gör med kroppen”

påverkar effekten vid målorganet, t.ex.

via receptorer eller 2nd messengers

Farmakokinetiska interaktioner - absorption

Förskjutning av gastrointestinalt pH

Kan påverka joniseringsgraden förändring av

absorptionshastigheten

ex: antacida, sekretionshämmare - ketokonazol

ventrikelns tömningshastighet narkotiska läkemedel

läkemedel med antikolinerga effekter

Erytromycin, levodopa (syra-instabila)

Komplexbindning

Antacida, kalcium (obs! mjölk)

järn, tetracykliner, kinoloner, Levaxin

Adsorption Kolestyramin

sura läkemedel, ex. : digoxin, kumarinderivat, tyroxin, pravastatin,

Påverkan på tarmflora Antibiotika (erytromycin, tetracykliner) – P-piller?

Toxiska effekter på tarmslemhinnan Vissa cytostatika

Hämning/induktion av transportproteinet P-glykoprotein (”PGP”)

Farmakokinetiska interaktioner – Absorption

Farmakokinetiska interaktioner - plasmaproteinbindning

Ett läkemedels effekt beror av fri P-konc. av lm.

Bortträngning/”displacement”

Kompensationsmekanismer: fri fraktion clearance konstant fri konc.

Klinisk betydelse bristfälligt dokumenterad

Observandum vid Läkemedel med snäv terapeutisk bredd

Liten fri fraktion (sura läkemedel m. hög albuminbindning)

Liten distributionsvolym

Ex: fenytoin och valproat

Bäst dokumenterat för oxidativa processer som

katalyseras av cytokrom P450-systemet

Individuell variation

Interaktioner

Omgivningsfaktorer

Monogen kontroll (polymorfism) CYP 2D6 (7 % i Europa långsamma, ex: TCA, många SSRI, flera beta-

blockerare)

CYP 2C9 (1 % av svenskarna långsamma:warfarin)

CYP 2C19 (3 % av svenskarna långsamma. ex. diazepam)

Farmakokinetiska interaktioner - metabolism

7

Läkemedel

Alternativ metabolit

Metabolit

Minskad

Toxicitet

”Prodrug” Aktiv substans Ingen

Effekt

Läkemedel Inaktiv metabolit Ökad effekt

Läkemedel Aktiv metabolit Effekt

Hämning Enzymhämmare, t.ex.

Ciprofloxacin (CYP 1A2) – teofyllin

Erytromycin; Flu-, itra-, ketokonazol,

grapefruktjuice;

(CYP 3A4) – warfarin, terfenadin, calciumantag,

antivirala, immunsupprimerande

Fluoxetin (2C9, 2C19, 2D6)

Paroxetin (2D6)

Läkemedel

Alternativ metabolit

Metabolit

Ökad

Toxicitet

”Prodrug” Aktiv substans Ökad

Effekt

Läkemedel Inaktiv metabolit Ingen/minska

deffekt

Läkemedel Aktiv metabolit Effekt

Induktion

Inducerare, ofta 2-3 v till maximal effekt

Fenobarbital- fenemal (2B)

Dexametason

Karbamazepin - Tegretol

Rifampicin – Rifadin t.ex. (3A4)

Johannesört

Kolgrillad mat

Tobaksrök (1A2)

Kroniskt alkoholintag (2E1)

41 Rätt dos

Rökning

Inducerar CYP1A2

Detta leder till ökat clearance för flera

läkemedel, t.ex. klozapin, olanzapin och

koffein

Beror på ämnen i röken, gäller ej

snusare

P-glykoprotein (transportprotein)

Skydd mot främmande substanser, finns bl.a. i GI-

kanalen, gallgångar, njurtubuli, BBB och placenta

”Efflux-pump” – kastar ut ämnen från cellerna

Hämmas av t.ex. verapamil (Isoptin), grapefruktjuice

höjd digoxinnivå

Induceras av t.ex. rifampicin, johannesört sänkt

digoxinnivå

Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring

8

Renal utsöndring:

Spironolakton tubulär sekretion av digoxin

Probenecid tubulär sekretion av penicillin

salicylater – tubulär sekretion av metotrexat

NSAID – litium, metotrexat m.fl. utsöndring p.g.a hämmad PGE2 syntes ledande

till minskat renalt blodflöde och sänkt GFR

Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring TDM -Therapeutic Drug Monitoring

Läkemedelsanalys för terapikontroll

När av intresse?

• smalt terapeutiskt fönster

• stor interindividuell variation i läkemedlets omsättning

• kliniska metoder för utvärdering av effekt/biverkningar

saknas

• terapisvikt kan inte tolereras ex. immunosuppression efter

transplantation

• complianceproblem

Terapeutiskt intervall

Koncentrationsområde inom vilket

god klinisk effekt och acceptabla

biverkningar kan förväntas

TDM - förutsättningar

Vedertaget terapeutiskt konc. intervall

fastställt samband mellan S-konc & effekt / biverkningar

Provet taget vid koncentrationsjämvikt

Nås efter 4-5 halveringstider

Provet taget som ”dalvärde”

Precis före nästa dos

TDM - Vilka läkemedelsgrupper?

• aminoglykosider och vankomycin

• hjärtfarmaka: digoxin

• immunosuppressiva: cyklosporin, takrolimus

• cytostatika

• antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, valproat…

• antipsykotika inkl. litium

• antidepressiva

• teofyllin

• HIV-läkemedel

• NOAK

Detta ska framgå av remissen:

Aktuellt läkemedel och dosering

Frågeställning

När inleddes behandlingen eller ändrades dosen?

Tidpunkt för senaste dos

Tidpunkt för provtagning

Bra att ha med på remissen:

Effekt/biverkningar?

Andra läkemedel

Vikt, S-kreatinin, ev. rökning

9

Analys vid misstänkt läkemedelsintoxikation

• Paracetamol - antidotbehandling

• Digoxin - antikroppar kan ges

• Teofyllin – dialys

• Antiepileptika

• I övrigt sällan skäl till läkemedelsanalys

- men ta gärna ett urinprov!

Interaktionssökningar www.janusinfo.se

Janusmed interaktioner och riskprofil

interaktionsklassificering A-D

A - saknar klinisk betydelse

B - klinisk betydelse okänd/varierar

C - kliniskt betydelsefull interaktion som kan hanteras (exv. dosjustering)

D - kliniskt betydelsefull interaktion som bör undvikas

Farmakodynamiska interaktioner

Antikolinerga biverkningar

Antipsykotika (fentiaziner):

perfenazin (Trilafon), proklorperazin (Stemetil)

Atypiska antipsykotika:.

klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa)

Tricykliska antidepressiva:

amitriptylin (Tryptizol), klomipramin (Anafranil)

Antihistaminer:

klemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax),

prometazin (Lergigan)

Farmakodynamiska interaktioner

GI-blödning & ulceration

Cytostatika o. likn.

Fluorouracil, metotrexat m.fl.

ASA, NSAID

Immunsuppresiva medel:

Kortikosteroider, t.ex.

Farmakodynamiska interaktioner

Ökad blödningsrisk

ASA

NSAID

Warfarin

NOAK

SSRI

10

55 Rätt dos

K-vitamin

Warfarin verkar genom att

minska bildningen av aktivt K-

vitamin, som behövs för

syntesen av

koagulationsfaktorer

Tillförsel av K-vitamin (spenat,

broccoli etc.) motverkar

warfarins effekt

Farmakodynamiska interaktioner

Läkemedel som kan ge hypotension

Antidepressiva

Nitrater

Antihypertensiva

Antipsykotika

Antiparkinson-medel

Farmakodynamiska interaktioner

Digoxin- hypokalemi/hyperkalcemi ökad risk för digitalis-intox

Hyperkalemi: ACE-hämmare - kaliumsparande diuretika

Hypoglykemi: Alkohol – p.o. antidiabetika

diuretisk, blodtryckssänkande effekt:

NSAID - diuretika, -blockerare,ACE-hämmare

Tänk läkemedel vid ”de fyra F:en”:

Försämrat allmäntillstånd

Förändrade fysiologiska värden

Förvirring

Fall

Läkemedel med hög risk vid nedsatt njurfunktion

aciklovir, valaciklovir – antivirala mot herpes

aminogykosider - antibakteriellt

atenolol – kardioselektiv betablockerare

digoxin - hjärtglykosid

flukonazol - antimykotika

litium – vid t.ex. bipolaritet

metformin – p.o. antidiabetika

metotrexat

NSAID

sotalol - antiarrytmika

Läkarens roll i läkemedelssäkerhetsarbetet

Behandlingsnytta > behandlingsrisk

Individualisera läkemedelsbehandlingen

Lägsta effektiva dos

Tydliga instruktioner och ordinationer

Monitorera effekter och biverkningar och ev. konc.

Ompröva behandlingen regelbundet

Rapportera misstänkta biverkningar

Informationsöverföring i vårdkedjan

11

Läkemedelsberättelsen

• vilka ordinationer har ändrats • vilka andra åtgärder rörande

läkemedelsbehandlingen har vidtagits • orsakerna till de vidtagna åtgärderna i journalen även • målen för läkemedelsbehandlingen • när ska uppföljningen av behandlingen göras • vilken vårdgivare eller vårdenhet ska ansvara

för uppföljningen