1

Afhængighed og relation til andre psykiatriske lidelser

Jesper Andreasen, Industrial PhD, Associate Professor Dept. of Drug Design and Pharmacology,

Københavns Universitet. E-mail:jta@sund.ku.dk; tlf: 27268572

Hvilke signalsystemer i hjernen er forbundet med nydelse?

Visse belønnende stimuli har et iboende element af nydelse

Andre belønninger er indirekte nydelsesfuldeog kræver en tillært association med direktenydelsesfulde stimuli

Involverede neurotransmittere: særligt dopamin og glutamat.

Belønning vs nydelse

Involverede neurotransmittere:

Særligt GABA, endocannabinoider, endogene opioider…men også til en vis grad dopamin

Simplificeret definition:

Belønning er noget, man VIL HAVE

Nydelse er noget, man KAN LIDE

DOPAMIN

Forstærker nydelse/belønning

Signalerer betydning

Signalerer nyhedsværdi/ overraskelse

Driver motivationog

målrettet adfærd

Dopamin intensiverer en oplevelsen og driver motivation for målrettet adfærd

Dopamin-systemet

Nucleus accumbens er‘belønnings-centeret’.

Dopamin-frigivelse her giver ikke nydelse i sig selv, men gør oplevelsenbetydningsfuld og mere intens.

Dopamin-frigivelse i amygdala bidrager til at knytte kontekst til oplevelsen→ betinget læring

Dopamin-frigivelse i pandelappen ervigtig for analytisktænkning, opmærksomhed, fleksibilitet.

Mesolimbiskdopamin-system

Mesokortikale dopamin-system

Amygdala – mere end bare et frygtcenter

(3) Efter gentagne gange: amygdala har nu lært, hvilken kontekst stoffet tages i (amygdala er blevet ‘konditioneret’).

Stimuli, der før var neutrale, virker nu som signal om, at man kan forvente en belønning → amygdala stimulerer dopamin-frigivelse indenstoffet tages (forventningens glæde).

Dopamin-stigningen ved selve stofindtaget er til gengæld blevet mindre.

Amygdala og betinget læring: første skridt mod afhængighed

(1) De første oplevelser med stofindtag: dopamin-stigning i nucleus accumbens signalerer belønning. (2) Der er et element af overraskelse og nyhedsværdi: wow!

Adfærd er enten målrettet og rationel eller vanestyret

Ikke-afhængige stadie:Målrettet adfærd: ‘action-outcome’.• Man foretager en handling for at opnå et resultat.• Dopamin i nucleus accumbens er vigtig drivkraft.

Her dominerer ‘liking’

Impulsivitet er manglende evne til at kontrollere initieringen af en adfærdog kan lede til stofmisbrug.

Afhængige stadie:

Kompulsiv og vanestyret adfærd: ‘stimulus–response’ • Bestyrket af repetition og udløst af betingede stimuli. • Dopamin i amygdala, nucleus accumbens og dorsal striatum er vigtig

drivkraft.

Her dominerer ‘wanting’

Kompulsivitet er manglende evne til at afslutte en allerede igangværendeadfærd og kan lede til gentagen ‘drug-seeking’.

Kompleks målrettet adfærd vs vanestyret adfærd

Robinson et al. (2016) Curr Top Behav Neurosci. 27:105-36

Anspændthed/uro over fristelse

Impulsive handlinger

Nydelse(positive forstærkning)

fortrydelse/skyld/selvbebrejdelse

Angst/stress over at understrykke ritualer

Repetitiv adfærd

Lindring fra angst/stress

(negativ forstærkning)

Fortrydelse/tvangs-tanker

Impulsive tilstande (fx ADHD) Kompulsive tilstande (fx OCD)

Jagten på nydelse

Positiv forstærkning Negativ forstærkning

Gradvis overgang til afhængighed

Flugten fra lidelse

Jagt Flugt

Fra Koob (2013) Front Psychiatry; 4:72.“Addiction is a Reward Deficit and Stress Surfeit Disorder.”

Stofafhængighed :Jagt på nydelse erstattes af flugt fra anhedoni

Anhedoni: Langvarigt misbrug nedsætter antallet afdopamin-receptorer i ventrale striatum/nucleus accumbens

(‘belønningscenteret’)

Delay discounting:værdien af en belønning falder, hvis den udsættes

Delay discounting:værdien af en belønning falder, hvis den udsættes

Skal/skal ikke? Hvordan vælger man?

Graden af delay discounting afspejler vores evne til at behovsudsætte

Valget

For at træffe valg, må vi simulere forskelligefremtidsscenarier

Orbitofrontale cortex (OFC) spiller en central rolle for beslutningsprocesser

OFC simulerer resultatet af handlinger baseret på tidligere erfaring→ vælger den handling, der forventes at give størst belønning.

‘Top-down kontrol’OFC integrerer rationelle evalueringer (DLPFC input), tidligere erfaringer (hippocampus input) og emotionel tilstand (amygdala input). Ved ikke-afhængige tilstande er OFC i stand tilat kontrollere emotionelt input.

‘Bottom-up påvirkning’:Amygdala påvirker OFC’s beslutningsproces til at blivedrevet af emotionelle tilstande (fx stress) Adfærdenbliver mere automatic og stimulus–respons-baseret.

STRESS

-

+

Rationel analyse:Dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) foretager rationel(ikke-emotionel) evaluering.

Mean and standard errors for peak craving and anxiety ratings during exposure to stress, drug cues, and neutral imagery conditions. (A) Peak craving is significantly higher in abstinent alcoholics and cocaine patients compared to social drinkers (P < 0.0001). (B) Peak anxiety ratings are significantly higher in abstinent alcoholics and cocaine patients compared to social drinkers (P < 0.001).

Sinha (2008); Ann N Y Acad Sci;1141:105-30.

Stress giver omtrent samme effekt på både craving (trang) og angst som stof-relaterede stimuli

Depression og stofafhængighed

Fælles:- Anhedoni- Nedsat kognitiv fleksibilitet

Anhedoni er forbundet med: • nedsat mesolimbisk dopamin-aktivitet → nedsat evne til at knytte betydning til

naturlig belønning → nedsat motivation til at søge naturlig belønning• tendens til at underestimere størrelsen af nydelse, en given adfærd kan give• tendens til at overestimere, hvor stor en indsats, der kræves for at opnå naturlig

nydelse.

Afholdenhed• Afholdenhed fremkalder/forstærker anhedonisk tilstand → øget risiko for

tilbagefald

Hypoaktivitet i dorsolateral og medial præfrontal cortex

→ Nedsat kognitiv fleksibilitet → nedsat evne til at skifte adfærdsstrategi (især DLPFC)

Lav dopamin-aktivitet vedbåde depression ogstofmisbrug.Selvmedicinering afnedsat hedonisk niveau?

Hyper-reaktiv amygdala • Øget stress-sensitivitet→ forstærket effekt af stoffer. • Forstærket evne til ‘reward-conditioning’ (betinget

misbrugsadfærd)

Nedsat aktivitet i DLPFC → nedsatkognitiv fleksibilitet

Hypoaktivtmesolimbiskedopamin-system

Depression og stofafhængighed

ADHD og stofafhængighed

Mange af de samme fænomener som ved komorbid depression+stofafhængighed, herunder

- Anhedoni (nedsat evne til at føle naturlig nydelse)- Nedsat kognitiv fleksibilitet

- Hertil kommer nedsat præfrontal funktion → manglende evne til responshæmning (accelereret delay discounting) → øget risiko for initiering af stofmisbrug.

Posner et al., (2011) et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 50(8):828-37.e3.

Øget amygdala-aktivitet i ADHD: Normalisering med methylphenidat

Post-traumatisk stress og stofafhængighed

Fælles: - Forstyrrelser i (Pavlovsk) betinget læring og aktiv aflæring af betingede reflekser- Nedsat kognitiv fleksibilitet

Sensibilisering af det sympatiske nervesystem (noradrenalin) → øget stress-sensitivitet → forstærket effekt af misbrugsstoffer→ øget risiko for selvmedicinering for at dulme stress→ øget risiko for tilbagefald ved forsøg på afholdenhed (som øger stress).

Hypoaktivitet i dorsolateral og medial præfrontal cortex

→ Nedsat kognitiv fleksibilitet → nedsat evne til at skifte adfærdsstrategi (især dlPFC)→ Ringe evne til respons-hæmning (især dlPFC) → Nedsat evne til aktiv aflæring (‘extinction learning’, (især vmPFC)

Hyper-reaktiv amygdala

→ Forstærket betinget frygt-læring: øget tendens til at associere neutrale stimuli med traumatisk oplevelser → automatisk frygt-reaktion → Forstærket betinget belønnings-refleks: øget tendens til at associere neutrale stimuli med belønnende oplevelser → automatisk reaktion på stof-relaterede stimuli

Hyper-reaktiv amygdala → Øget stress-sensitivitet→ forstærket effekt af stoffer→ Øget tendens til betinget frygt-reaktion (‘fear conditioning’, især ved PTSD) og betinget misbrugsadfærd (‘reward-conditioning’, både ved PTSD og addiction)

Nedsat PFC funktion

→ nedsat kognitivfleksibilitet→ nedsat

responshæmning→ ineffektiv aflæring af

betingede reflekser

Forstyrrelse i detmesolimbiskedopamin-system

Post-traumatisk stress og stofafhængighed

Skizofreni og stofafhængighed

Fælles:- Anhedoni (nedsat evne til at føle nydelse)- Nedsat kognitiv fleksibilitet

Trods mesolimbisk hyperaktivitet, er anhedoni et hyppigt symptom ved skizofreni

Afholdenhed• Afholdenhed fremkalder/forstærker anhedonisk tilstand → øget risiko for

tilbagefald

Hypoaktivitet i dorsolateral og medial præfrontal cortex

→ Nedsat kognitiv fleksibilitet → nedsat evne til at skifte adfærdsstrategi (især DLPFC)→ Koncentrationsbesvær → selvmedicinering med kognitionsfremmende stoffer

(fx. nikotin og amfetamin).

Forstyrret dopamin-aktivitet.Selvmedicinering afnedsat hedonisk niveau? Hyper-reaktiv amygdala

• Øget stress-sensitivitet→ forstærket effekt af stoffer.

• Forstærket evne til ‘reward-conditioning’ → betingetmisbrugsadfærd

Nedsat aktivitet i DLPFC → nedsatkognitiv fleksibilitet, anhedoni

Muligvisselvmedicinering med kognitionsfremmendestoffer.

Hyperaktivtmesolimbiske dopamin-system → forstyrrettilskrivelse af betydningtil stimuli

Skizofreni og stofafhængighed

Cannabis

Selvmedicinerings-hypotesen: 4 eksempler

Alkohol/Benzo-

diazepiner

Kokain

Nikotin

- Forbedrer opmærksomhed- Forbedrer tidligt informationsbearbejdning

(‘sensorimotorisk gating’) → dæmper tankemylderog tankerforstyrrelser

- Dæmper depressive symptomer, særligt anhedoni- dæmper angst

- Dæmper kortvarigt depressive symptomer, særligtanhedoni

- Forbedrer kortvarigt eksekutiv funktion

- Dæmper angst- Modvirker bivirkninger ved typiske antipsykotika?- Cannabidiol (CBD) virker antipsykotisk- Kan bade modvirke og inducere tankemylder

(individuelt)

- Dæmper angst- Dæmper tankemylder- Delvis effekt på anhedoni

Psykisk lidelse

Andre faktorer

Stofmisbrug

Kausal sammenhængeller blot associeredefænomener?…eller begge?

?

Dobbeltdiagnose: kausalitet eller korrelation?

?

?

?

(a) Rats were trained to sample odors at a central port and then respond at a nearby fluid well. In each odor problem, one odor predicted sucrose and a second quinine. Rats had to learn to respond for sucrose and to inhibit responding to avoid quinine, and then the odor-outcome associations were reversed. Shown is the number of trials required by controls and OFC-lesioned rats to meet a 90% performance criterion. OFC lesions have intact retention of a previously learned discrimination, but impaired reversal learning. (b) Group mean errors to criterion for initial learning and nine serial reversals in object reversal learning in monkeys with bilateral OFC lesions. OFC-lesioned monkeys are specifically impaired in reversal learning. (c) Initial stimulus-reinforcer association learning and reversal learning performance in subjects with damage to the ventromedial prefrontal region and in controls. Initial learning and reversal performance is expressed as trials before the learning criterion is met. Subjects with lesions make more than twice as many errors as healthy controls in the reversal phase of the task. *P < 0.05; **P < 0.01.

Effekt af OFC læsion på reversal learning

Lucantonio et al. (2012), Nat Neurosci. 15(3):358-66.

(a) Incorrect responses in monkeys exposed to noncontingent cocaine (4 mg kg−1, once daily for 14 d) or saline in a reversal task. Compared with controls, cocaine-treated monkeys show similar acquisition but impaired discrimination-reversal learning.(b) Rats were trained to self-administer cocaine (0.75 mg kg−1 per infusion, 4 hours per day for 14 days) and then tested on the same odor discrimination reversal task used in Figure 2a, after approximately 3 months of withdrawal from the drug. Cocaine self-administration has no effect on retention but impairs reversal learning. (c) Consecutive incorrect responses immediately after the change in reward contingencies in chronic cocaine users. Cocaine users show response perseveration to the previously rewarded stimulus. *P < 0.05; **P < 0.01.

Effekt af kronisk kokain på reversal learning

Lucantonio et al. (2012), Nat Neurosci. 15(3):358-66.

Pavlovian reinforcer devaluation

Lever pressing to obtain a reward is an example of instrumental learning. This conditioned response is reduced by devaluation of the reward. Devaluation can be done by changing feeding regimen from ‘restricted feeding’ to ‘free feeding’ in the case of food reward (i.e. inducing satiety), or by coupling the reward with aversive stimuli (e.g. LiCl injection -> sickness).

The behavioural response to devaluation depends on intact OFC function; see following slides.

(a) Changes in BOLD signal in human OFC after reinforcer devaluation. Subjects were scanned during presentation of odors of different foods. Subsequently, one food was devalued by overfeeding and then subjects were rescanned. Subjective appetitive ratings of the odor (top) and BOLD response to the odor-predicting cue in OFC (bottom) decline for satiated but not nonsatiated foods. (b) Changes in Pavlovian conditioned responding in sham and OFC-lesioned rats after reinforcer devaluation. Rats were trained to associate a light cue with food. Subsequently, the food was devalued by pairing it with LiCl-induced illness and response to the cue was assessed in a final probe session. Rats with OFC lesions fail to show any effect of devaluation on conditioned responding (percentage of time in food cup), despite normal conditioning and devaluation of the food reward. (c) Changes in discriminative responding in sham and orbitofrontal-lesioned monkeys after reinforcer devaluation. Monkeys were trained to associate different objects with different food rewards. Subsequently, one food was devalued by overfeeding and then discrimination performance was assessed in a probe test. The figure illustrates a difference score comparing post- and pre-satiation bias; OFC-lesioned monkeys fail to bias their choices away from objects associated with the satiated food.

OFC-læsioner fjerner effekten af reinforcer devaluation

Lucantonio et al. (2012), Nat Neurosci. 15(3):358-66.

Effect of cocaine on changes in conditioned responding as a result of reinforcer devaluation in rats. Rats were trained in the same task described. Shown is the mean percentage of time spent in the food cup during presentation of the food-predicting cue after devaluation, in the extinction probe test. Red bars, devalued groups; blue bars, non-devalued groups. During the devaluation test, cocaine-exposed rats fail to change conditioned responding as a result of previous devaluation of the food reward. *P < 0.05.

Kokain fjerner effekten af reinforcer devaluation

Lucantonio et al. (2012), Nat Neurosci. 15(3):358-66.

Bolla et al. (2003), Neuroimage. 2003 Jul;19(3):1085-94.

Sammenhæng mellem kokain-forbrug og OFC aktivitet

Tak fordi I holdt dopaminen høj!