Fármacos Alquilantes en Ginecología Oncológica.

Dr. Danilo A. Arévalo Sandoval.Residente de 2° año de Ginecología Oncológica.

Nitrosoureas

• Su acción antineoplásica es independiente de la fase del ciclo.

• Fármaco alquilante.• Altamente mutagenico y carcinogénico.• Resistencia a través de la enzimaglutatión-S-transferasa.• Toxicidad gastrointestinal y Hematológica.

Nitrosoureas

• Muy Liposoluble.• Atraviesa la barrera hemato-encefálica.• Actúa incluso en la fase G0.

Carmustina

• Espectro de actividad es semejante al de otros agentes de alquilación.

• Se utiliza en esquemas que involucran el tratamiento de astrocitomas malignos, metástasis cerebrales, linfomas de Hodgkin y en el mieloma.

• Hoy en día se está usando como implantes intersticiales en pacientes con recidivas de glioblastoma multiforme.

• Produce depresión hematológica tardía y en dosis altas, fibrosis pulmonar e insuficiencia renal.

Carmustina

• Implante de un polímero biodegradable que libera carmustina en el tejido cerebral tras resección quirúrgica, produce un efecto antineoplásico mediante alquilación del ADN y ARN.

• Colocar 8 implantes como máx. en la cavidad de la resección del tumor. (1 implante contiene 7,7 mg de carmustina).

Carmustina

• Contraindicación: Hipersensibilidad.• Embarazo: No existen estudios que evalúen la

toxicidad sobre la reproducción. Por vía sistémica puede tener efectos genotóxicos.

• Lactancia: Evitar. Se desconoce si la carmustina se excreta por la leche materna.

Carmustina.

• Reacciones Adversas: Dolor de cabeza, astenia, infección, fiebre, dolor, empeoramiento; tromboflebitis profunda; náuseas, vómitos, estreñimiento; cicatrización anormal; hemiplejia, convulsiones, confusión, edema cerebral, afasia, depresión, somnolencia, alteraciones del habla; erupción, alopecia.

Lomustina.

• Tiene un efecto inhibidor de procesos enzimáticos mediante la carbamilación de aminoácidos de proteínas.

Lomustina.

• La lomustina se administra en forma oral y su vida media oscila entre 16 y 48 horas.

• Es bastante liposoluble, por lo que atraviesa la barrera hematoencefálica rápida y eficientemente, y en el líquido cefalorraquídeo alcanza una concentración 50% mayor que la plasmática.

Lomustina

• Dosificación: En pacientes no tratados previamente (adultos y niños), la dosis recomendada como agente único por vía oral es de 130mg/m2, repetida cada seis semanas.

• Efectos adversos: Mielosupresión que aparece habitualmente 4 a 6 semanas después de la administración de la droga. Toxicidad pulmonar: infrecuente, pero puede aparecer meses o años después de recibida la droga; caracterizada por infiltración pulmonar y fibrosis. Ocasionalmente anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, letargia, ataxia, disartria, hepatotoxicidad reversible, nefrotoxicidad. Alopecia, estomatitis.

Estreptozocina

• Se trata de una nitrosourea natural producida por el Streptomyces acromogenes

• Tratamiento del carcinoma metastasico de células de los islotes del páncreas o Tratamiento de tumor carcinoide metastasico en adultos

Etileniminas

• Citotóxico con estructura aziridínica, relacionado con las mostazas nitrogenadas. El tiotepa genera radicales de etileniminas que se unen al ADN, entre otros en la posición N-7 de guanina, rompiendo el enlace entre la base púrica y el azúcar del nucleótido, y liberando la base alquilada.

• Ejerce efectos mielotóxicos intensos, dando lugar a inmunosupresión y depresión medular, sin presentar apenas toxicidad extramedular.

• Su efecto mielotóxico se emplea como inmunosupresor para permitir la aceptación del injerto de médula ósea y evitar el rechazo. Igualmente impide la enfermedad del injerto frente al huésped.

• Vía parenteral:– Tras su administración intravenosa se distribuye rápida y

ampliamente siguiendo un modelo bicompartimental. Atraviesa BHE, accediendo a LCR, con una relación LCR/plasma de 0,93.

• Metabolismo:– Extenso y rápido en el hígado, observándose metabolitos en

orina tras una hora de la infusión. El principal metabolito, trietilenofosforamida (TEPA), que es activo, se obtiene por desulfuración oxidativa por CYP2B y CYP3A.

• Capacidad inductora/inhibidora enzimática: Inhibidor débil CYP2B6.

• Indicaciones:• [TRASPLANTE] de células madre hematopoyéticas

(TCMH).* Tratamiento de acondicionamiento, en combinación con otros quimioterápicos y con o sin radioterapia corporal total, antes de un TCMH alogénico o autólogo en adultos y niños con enfermedades hematológicas.* Tratamiento, en combinación con otros quimioterápicos, de tumores sólidos en adultos y niños cuando esté indicada la quimioterapia a altas dosis con soporte de TCMH.

Dosificación.

• 1. Cáncer de mama: 120-250 mg/m2/24 h (3,24-6,76 mg/kg/24 h) como infusión diaria, administrada durante 3-5 días seguidos antes del TCMH, dependiendo de la combinación con otros quimioterápicos. Dosis máxima acumulada durante todo el tratamiento es 800 mg/m2 (21,62 mg/kg).

2. Cáncer de ovario: 250 mg/m2/24 h (6,76 mg/kg/24 h) como infusión diaria, administrada durante 2 días seguidos antes del TCMH. Dosis máxima acumulada durante todo el tratamiento es 500 mg/m2 (13,51 mg/kg).

Efectos adversos.

• Tiotepa es un fármaco mielotóxico, que puede dar lugar a granulocitopenia, trombocitopenia o anemia grave. Se recomienda realizar recuentos hematológicos completos de forma diaria durante el tratamiento y en los 30 días posteriores al trasplante. En caso de ser necesario se administrarán sueros con plaquetas o eritrocitos, así como factores de crecimiento (G-CSF). Debido al riesgo de infección grave, puede ser aconsejable usar antiinfecciosos durante el tratamiento como preventivos.

Consejos al paciente:

- Las mujeres en edad fértil deberán usar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

- Se recomienda que los varones que reciban tiotepa eviten concebir un hijo durante el tratamiento y en el año posterior.

- Este medicamento podría afectar a la fertilidad. Los varones en edad fértil que deseen tener un hijo después del tratamiento deberían informarse sobre la posibilidad de congelar su semen.

Misceláneos.

• Lactancia y Embarazo: Categoría D.• Interacciones:– Anticoagulantes orales.– Ciclofosfamida.– Antidepresivos.– Succinilcolina.

Busulfan.

• Citotóxico alquilante del grupo de los metanosulfonatos. Es un agente electrofílico, que actúa específicamente durante la fase S del ciclo celular. Reacciona con átomos nucleofílicos de las bases nucleicas, formando puentes inter e intracatenarios en la doble hélice de ADN, provocando interferencias importantes en los procesos de transcripción y replicación del ADN.

Busulfan

• Absorción, vía oral únicamente: la biodisponibilidad presenta una gran variabilidad intraindividual, desde 47% hasta 103% (68% de media), alcanzando la concentración sérica máxima entre 30-180 min.

Busulfan.

• Atraviesa la barrera hematoencefálica. Se ha observado que a dosis altas alcanza el líquido cefalorraquídeo (LCR) a unas concentraciones comparables a las plasmáticas, con una relación media LCR : plasma de 1,3 : 1.

• Metabolismo: por conjugación con glutation (tanto de forma espontánea como mediante la glutation-S-transferasa).

• Eliminación: menos del 2% se excreta inalterado en orina. Su aclaramiento total es de 2,4 a 2,6 ml/min/kg y su semivida de eliminación es de 2-3,5 h.

• La cantidad eliminada en heces es insignificante. La unión irreversible a proteínas puede explicar que la recuperación sea incompleta.

CUIDADO!!!!

• - Todos los pacientes deben recibir premedicación que incluya medicamentos anticonvulsivos para prevenir ataques convulsivos descritos con la utilización de altas dosis de busulfano. Se recomienda administrar estos anticonvulsivos desde las 12 h previas a la primera dosis hasta 24 h después de la última dosis.

Triazeno.

• Son productos que carecen de grupos cloroetilo, pero pueden formar enlaces covalentes con macromoléculas biológicas a través de grupos alquilo, imonio, sulfonio y formadores de epóxidos.

Triazeno.

• Entre ellos destacan la procarbazina y la dacarbazina, que son inertes por sí mismas, pero que en el organismo se transforman, por reacciones muy complejas, en elementos intermedios reactivos con capacidad alquilante

Temozolomida.

• Anticanceroso, agente alquilante. La temozolomida es un triazeno que a pH fisiológico sufre una rápida conversión química al compuesto activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

Indicación.

• Los datos sobre eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (índice de actividad de Karnofsky 70), progresivo o recurrente después de cirugía y radioterapia

Farmacocinética.

• Vía oral: – La temozolomida se absorbe rápida y

completamente tras la administración oral, alcanzándose las concentraciones máximas plasmáticas (Tmáx) a los 20 minutos (tiempos medios entre 0,5 y 1,5 horas). Los datos preclínicos sugieren que la temozolomida atraviesa rápidamente la barrera hemato-encefálica, encontrándose presente en LCR