agenti chimici agenti fisici agenti biologici protoncogeni oncogeni geni capaci di indurre lo...
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Agenti chimici Agenti fisici Agenti biologici
PROTONCOGENI
ONCOGENigeni capaci di indurre lo sviluppo di un tumore
altamente conservati nelle varie specie nel corso dell’evoluzione
i loro prodotti esplicano una funzione essenzialeproducono proteine abnormi nella struttura
e nella funzione
ONCOSOPPRESSORIONCOSOPPRESSORI
Sono geni che controllano negativamente Sono geni che controllano negativamente l’espressione degli oncogeni e i loro segnali l’espressione degli oncogeni e i loro segnali
proliferativi. proliferativi.
La loro assenza porta ad una abnorme La loro assenza porta ad una abnorme espressione degli oncogeni e/o alla rimozione espressione degli oncogeni e/o alla rimozione
di segnali negativi sulla proliferazionedi segnali negativi sulla proliferazione
Oltre due secoli di storia di cancerogeni chimici
Il tabacco:1761 Dr.Hill (Londra) pubblicò un libretto sugli effetti del tabacco da fiuto: polipi che potevano trasformarsi in carcinomi ulcerati (nitrosamine)
La fuliggine: 1775 Sir percivall Pott riportò il caso di alcuni spazzacamini con cancro allo scroto
Il catrame: 1893 Richard Wolkman relazionò i carcinomi delle mani e degli avambracci di alcuni lavoratori che manipolavano il catrame
Anilina: 1895 un chirurgo tedesco L. Rehn segnalò tre casi di cancro alla vescica in operai addetti fucsina (amine aromatiche)
Pazienza orientale: 1915 Yamagiwa e IchiKawa spennellarono con catrame gli orecchi di conigli ogni 2-3giorni per un anno, notarono prima lo sviluppo di papillomi poi la trasformazione in carcinomi
Cancerogeno è una molecola elettrofila che forma addotti con il DNA
AGENTE LA CUI SOMMINISTRAZIONE INDUCE COMPARSA DI TUMORIIN ANIMALI DA ESPERIMENTO
DOSE SOGLIA: Quantità minima di cancerogeno necessaria per la comparsa di una
neoplasia
Dose soglia può essere frazionata: dose giornaliera x tempo = dose soglia
Quanto più bassa è la dose giornaliera tanto maggiore è il tempo di latenza
PERIODO DI LATENZA: Intervallo di tempo tra l’inizio della somministrazione e il
raggiungimento della dose soglia
Processo multifasico:– Iniziazione– Promozione
Indipendentemente dal cancerogeno chimico usato
sulla cute degli animaliLo sviluppo dei tumori non era improvviso
ma preceduto da altre manifestazioni patologiche:
Fenomeni iperplasticiVerruchePapillomi
Carcinomi squamosi
Applicazione del cancerogeno: spennellatura di catrame
Comparsa delle lesioni preneoplasticheIperplastico
Necrotico-degenerativoREVERSIBILE
Alla sospensione del trattamento le lesioni preneoplastiche possono scomparire
Dose soglia inferiore non provoca tumorema con aggiunta della quantità residua tumore
Può durare anche decine di anni
Spontaneamente dopo un periodo variabile di latenza può insorgere il tumore
Il periodo di latenza può essere notevolmente accorciato dal trattamento con un promovente (non cancerogeno)
Il tumore acquisisce le caratteristiche di invasione, metastatizzazione
La sostanza chimica forma addottiIl risultato dell’interazione del chimico con il DNAè l’attivazione di un oncogene o la perdita di un oncosoppressore
L’iniziazione consiste nella comparsa di mutazionia carico di uno o comunque pochi geni E’ una condizione necessaria ma non sufficiente allo sviluppo della neoplasia
Alcuni iniziatori possono agire successivamenteanche come promotori (cancerogeno completo)
Molte sostanze chimiche richiedono un’attivazione
I promotori sono generalmente degli irritanti o
sostanze che producono attivazione e proliferazione cellulare
Gli effetti dei promotori sono reversibili
I promotori non possono indurre neoplasia
Sostanze chimiche inizianti ad azione diretta, per espletare la loro azione cancerogena non
richiedono alcuna trasformazione chimica
Sostanze chimiche inizianti ad azione indiretta, richiedono una conversione metabolica in vivo per
dare origine a cancerogeni terminali capaci di trasformare le cellule.
Reazioni che determinano l’ossidazione di un procancerogeno e la sua trasformazione a cancerogeno
Gli enzimi del sistema enzimatico P-450 sono codificati da una famiglia di geni altamente polimorfici
Variazioni nelle varie specie e individuali di sensibilità agli stessi composti chimici
-Formare composti da precursori inerti
-Incrementare il potere cancerogeno di sostanze attive
-Trasformare sostanze cancerogene in composti inerti
Gli enzimi del sistema del CYP sono codificati
da geni altamente polimorfici
Alta variabilità tra:
Diverse specie
Individui della stessa specie
Tessuti dello stesso individuo
La variazione individuale alla risposta ai diversi cancerogeni è anche amplificata dalla inducibilità del sistema enzimatico
(es: trattamento farmaci, fumo)
Maggiore suscettibilità della cellulaFase S
Durante la sintesi del DNAle due eliche si separano
e sono più esposte all’azione dei cancerogeni
o
Combustione del carbon fossile e del gasolio
Combustione del tabacco
Cottura della carne alla brace
Cancerogeni indiretti
Viene idrossilata a 1-idrossi-2-aminaftolo e
Subito glicuronata nel fegatoAzione cancerogena nella vescica
è legata alla presenza nelle cellule vescicali dell’enzima
β-glicuronidasi
Giallo di burro
(burro, pasta, margarina)
Doppio legame
Nitrosasmine
(fumo di tabacco)
Tumori al polmone, alla vescica e alla mucosa nasale
nitrosamidi
Cancerogeni indiretti Metildiazonio (interagisce con la Guanina)
Formazione di legami crociatiDelezione e sostituzione di basi
Cloruro di vinile, materiali plastici
mostarde azotate, gas vescicante
ciclofosfamide, chemoterapici
I cancerogeni e la ricerca del piacere: fumo e alcol
Papilloma virus Tumori della cervice uterina
Virus Epstein-Barr Ca naso-faringeo
Linfoma di Burkitt
Virus epatite B e C Carcinoma epatico
HHV8 Sarcoma di Kaposi
HTLV I Leucemie
Sospetta eziologia virale 15-20% tumori umani
(1800) Batteri
Tumori
Virus
Ciascun retrovirus contiene un gene razziato
Lo stesso oncogene può essere presente in diversi virus oncogeni
I geni virali non sono delle copie perfette dei geni cellulari:
la trascrizione inversa è un meccanismo soggetto a molti errori
ImmortalizzazioneCrescono continuamente in coltura
Alterazioni fenotipiche simili alle cellule trasformateNon provocano tumori se iniettate in topi nudi
Trasformazione
Retrovirus: tumori ematopoietici, alcuni carcinomi e sarcomi
Hepednavirus: carcinoma epatocellulare
Papova virus:alcuni tumori solidi, papillomi e carcinomi
Adenovirus: vari tumori solidi
Herpesvirus:linfomi, sarcomi e carcinomi
Poxvirus: fibromi
Le cellule permissive non vengono trasformate
(infezione litica)
La trasformazione può avvenire in cellule che non permettono la
produzione di virioni
SV40 scimmia,topo
Avvengono solo le fasi precoci
Non si ha rilascio di particelle virali
Es:SV40
Infezione liticaNo trasformazione
No replicazioneBassa efficienza di trasforazione
Nella trasformazione neoplastica avvengono solo gli eventi precoci
1) Integrazione del DNA nel genoma cellulare dipende del tipo di cellula infettato
l'intero genoma può essere integrato (anche in copie multiple), solo parte può integrarsi,
oppure il genoma virale persiste sotto forma di episoma
2) Uno o più geni virali codificano proteine che hanno un ruolo determinante nella trasformazione
3) Non sono presenti oncogeni nel genoma virale
Inducono tumori nei loro ospiti naturali
Possono sia replicarsi che trasformare cellule omologhe
Integrazione di alcuni geni virali nella cellula
ospite
Attivazione di alcuni geni della cellula ospite
Trascrittasi inversa
Retrovirus cis-attivantePeriodo di latenza medio
Retrovirus acuti
Il provirus viene incorporato in prossimità di un c-onc
Il gene cellulare viene regolato dalle LTR virali
I geni virali v-onc vengono incorporati nel genoma cellulare
Transattivazione Retrovirus trans-attivantePeriodo di latenza lungo
Hepednavirus: carcinoma epatocellulare
Papova virus: alcuni tumori solidi, papillomi e carcinomi
Adenovirus: vari tumori solidi
Herpesvirus: linfomi, sarcomi e carcinomi
Poxvirus: fibromi
Virus a DNA hanno come bersaglio proteine che controllano il ciclo
Simian virus 40
Adenovirus
Human papillomavirus
p53
RbE6
E7
E1a
E1b
large T antigen
Host cell tumor suppressor proteinViral oncoprotein
Polioma e SV40 sono piccoli virus: 6-7 geni
Polioma virus: è solo un virus animale, ed induce tumori nei topiAg T grande, medio e piccolo.
Ag T medio si associa alla membrana cellulare si complessa con c-src e ne attiva l’attività tirosin-chinasica
SV-40: è uno dei pochi virus capace di trasformare le cellule umane in cultura.
Non è stato associato a nessun tumore umano, sebbene molte persone siano state infettate dal virus che
contaminavai primi lotti di vaccino antipolio
Sequenze virali presenti in t cerebrali e mesotelioma. Significato?Ag T grande di SV40 lega p53 e Rb
SV-40 Oltre 98 milioni di persone solo negli USAsono stati esposti a SV40 infettivo
Sequenze di DNA virale inTumori cerebrali
MESOTELIOMA
PAPILLOMA VIRUS (HPV)
Hanno trofismo per le cellule epitelali cutanee e delle mucose(cute, esofago, vescica)
Questi tumori benigni possono progredire verso la malignità
Nell'uomo il papilloma virus induce lesioni benigne dell'epitelio squamoso: l'infezione virale si produce solo in cellule che sono in fase terminale di differenziazione
verruche cutanee, papillomi laringei e condilomi acuminati della vulva e cervice uterina, del pene e della regione perianale
Occasionalmente i papillomi laringei ed i condilomi acuminati vanno incontro a trasformazione maligna in carcinoma a cellule squamose
Sequenze del DNA di alcuni ceppi, in particolare il 16 ed il 18, sono stati trovati nel 70-90% dei tumori cervicali intraepiteliali
e nel carcinoma invasivo della cervice uterina
L’infezione avviene nello strato basale, a livello di microlesioni degli epiteli o della mucosa
Le cellule infettate si dividono, alcune migrano nello strato di cellule soprabasale differenziante e il genoma virale viene attivato
Il DNA virale viene replicato
Le particelle virali sono rilasciate in superficie e possono infettare altre cellule
Il meccanismo con cui il papillomavirus 16 (HPV 16) produce la trasformazione neoplastica
si basa sull'interazione tra proteine virali e prodotti dei geni soppressori tumoraliIl virus produce due proteine chiamate E6 ed E7
che sono direttamente coinvolte nella genesi tumorale
E6 interagisce con la proteina p53 e la indirizza verso una rapida degradazione
E7 interferisce nel complesso che si forma tra prodotto del gene del retinoblastoma ed i fattori di trascrizione cellulare (E2F)
VIRUS DELL'EPATITE B (HBV)
Hepedna virus provoca danni acuti e cronici alla cellula epatica e induce nel fegato un processo flogistico
La correlazione con il carcinoma epatico primitivo è puramente epidemiologica. Il rischio di cancro aumenta di 200 volte in soggetti che hanno contratto l'infezione
DNA integrato nel genoma, livelli di HSbAg nel sieroIl genoma del virus è stato riscontrato nei tumori epatici
(ma anche in pazienti cirrotici) Il virus non cresce in culture cellulari e non provoca la loro trasformazione.
HCVIL VIRUS DEL HCV
- Dimensioni particella 50nm
- Flaviviridiae RNA
- Replicazione: citoplasma
- Eterogenicità genomica cronicizzazione
Persistenza infezione
HERPES VIRUSVi sono molti HERPES VIRUS oncogeni negli animali
( ad esempio il virus della linfocitosi del pollo o malattia di Marek, per cui esiste dagli anni 50 un vaccino)
HERPES VIRUS UMANI: HSV1 (labialis)
HSV2 (genitalis)CMV (citomegalovirus)
VZV(varicella-herpes Zoster) non è stato in alcun modo associato al cancro
EBV (Epstein Barr) il linfoma di Burkitt ed il carcinoma nasofaringeoHHV6 e 7 infettano inf T (Human Herpes virus 6)
HHV8 associato al sarcoma di Kaposi
Virus di Epstein-Barr
Primo virus associato a una neoplasia umana
(linfoma endemico nell’Africa)
HERPES VIRUS - EBVLa maggior parte degli adulti sono EBV sieropositivi,
data la frequenza di infezioni lievi e non specifiche (nel bambino piccolo) e della stessa mononucleosi (nel giovane adulto).
Il virus però è in grado di trasformare i linfociti B umani in coltura e causa linfoma in alcuni primati
Infezione primaria attraverso scambi di salivanell’orofaringe
replicazione virale nelle cel epiteliali pluristratificateInfezione secondaria dei linfB
Persistenza Linf B
Caratteristiche geneticheEtàFattori ambientali
virus
Infezione nella prima infanzia nel cavo oro-faringeo,
Ospite nei Linf B
modificazioni ambientali possono riattivarlo
Infezione nell’adolescenza mononucleosi infettiva
In particolari situazioni virus viene associato ai tumori nell’uomo
Il virus viene rilasciato nel la saliva e nel sangue
Linfoma di Burkitt:
è limitato all'Africa tropicale (non si verifica in africani che vivono al di fuori dell'area di endemia)
e colpisce i bambiniè un linfoma scarsamente differenziato (B linfociti)
Il DNA virale è stato rilevato in > 90% dei casi.
I B-linfociti presenti nei linfomi, compreso quello di Burkitt, hanno una caratteristica anomalia cromosomica,
la traslocazione dell'oncogene C-Myc dal cromosoma 8 ad uno dei cromosomi coinvolti nella sintesi delle catene delle
immunoglobuline(14, 2 o 22)
Presenza di endemia malarica
Carcinoma nasofaringeo
si verifica in Asia sud-orientale (soprattutto nella Cina sud-orientale)
o in persone di quelle regioni che vivono in altre zone
Il virus è stato identificato nelle cellule del carcinoma nasofaringeo, praticamente in tutti i pazienti
specifici geni virali vengano espressi in queste cellule
Il virus è stato però anche identificato in soggetti normaliFattori ambientali:
consumo di pesce essiccato (nitrosamine), terapia con Euphorbiacee (esteri di forbolo)
Linfomi di Hodgkin
in pazienti immuno-soppressi sequenze del DNA virale sono state
ritrovate in circa il 50 % dei casi.
HHV-8
DNA di HHV-8 è presente in tutti i casi di sarcoma di Kaposi
Possiede numerosi geni omologhi a geni cellulari che
controllano processi quali:
apoptosi, risposta immune e ciclo cellulare
Utilizza proteine che gli permettono
-di eludere la risposta immune (vIRF)
-inibire l’apoptosi (vFLIP e vBcl-2)
Possibile trasmissione orizzontale e verticale (saliva)
I retrovirus sono costituiti da una doppia copia di un filamento di RNA (a singola catena),
durante la replicazione virale viene trascritto dalla trascrittasi inversa e si integra nel genoma
Questa forma è nota come provirus i geni virali rimangono
integrati per sempre nel DNA cellulareSi duplicano con il DNA cellulare e
non portano a morte la cellula (nel caso dei virus oncogeni)
rilasciando il virus per gemmazione.
I Retrovirus umani HLTV I e II
HTLV I identificato nel 1980 R. Gallo in una linea cellulare derivata da una micosi fungoide, linfoma cutaneo a cellule T
• HLTV I e II producono rapidamente la trasformazione in cultura di T linfociti
anche se non stimolati con IL-2 • E' probabile che il meccanismo di induzione della neoplasia coinvolga
l'espressione dell'IL-2 e dei suoi recettori• Nell'HTLV-1 il gene tax stimola il promoter di IL-2
e del suo recettoreil gene rex stabilizza l'mRNA del recettore dell'IL-2
VIRUS ONCOGENI A RNARETROVIRUS UMANI
VIRUS ONCOGENI A RNARETROVIRUS UMANI
La malattia associata all'HLTV I (più raramente dall'HLTV II)
sembra sia una leucemia\linfoma caratterizzata da un decorso aggressivoVi è un' area di endemia del virus
nel sud del Giappone e in parte dei Caraibi dove una sostanziale proporzione della popolazione è portatrice del virus
Negli Stati Uniti solo una piccola percentuale delle neoplasie sono positive