Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2016-17)

Questo file riguarda argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia

Generale e Farmacoterapia I.

Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare

questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di

Farmacologia Generale e Farmacoterapia I.

Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva

scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile

preparazione della materia.

Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre

reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.

Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma

anche se non compresi nel materiale didattico utilizzato a lezione.

Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico

(presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le

copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

Farmaci Antidepressivi

● ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI

● INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)

● INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)

● ANTIDEPRESSIVI ATIPICI

Disturbi affettivi

Depressione maggiore Patologia caratterizzata da periodicità

7-15 % uomini; 13-28% donne 40-50% origine genetica

area emotivo-affettiva

area vegetativa

attività psicomotoria

sfera cognitiva

Sintomi variabili

Cause: vulnerabilità genetica (~ 50% casi)

stress

traumi emozionali

infezioni o danni durante lo sviluppo

malattie

lutti, separazioni, licenziamenti (depressione reattiva o esogena)

assunzione di farmaci o droghe di abuso

Disturbo bipolare: alternanza di fasi depressive e di fasi maniacali

Tristezza, senso di impotenza,

disinteresse, incapacità di concentrazione,

distrubi del sonno,

alterazione memoria, sensi di colpa,

Teoria monoaminergica

della depressione

Teoria monoaminergica della depressione

Principali vie serotoninergiche

Neuroni serotoninergici del nucleo del rafe

Principali vie serotoninergiche

I recettori serotoninergici

I recettori serotoninergici

Principali vie noradrenergiche

Antidepressivi triciclici (TCA)

Scoperti casualmente durante lo studio di nuovi farmaci antipsicotici.

Possiedono una struttura triciclica simile a quella delle fenotiazine, ma

non hanno azioni antipsicotiche

Amine terziarie o secondarie con meccanismo d’azione simile

Antidepressivi triciclici

Meccanismo d’azione

Inibizione del trasportatore deputato alla

ricaptazione (sistema di uptake 1) della

noradrenalina e della serotonina

Potenziamento della trasmissione

noradrenergica e serotoninergica

a livello dei sinaptosomi cerebrali

deputati al controllo dell’affettività

PROFILO DI SELETTIVITA’ DI TCA E LORO METABOLITI

In aggiunta ai loro effetti sulla ricaptazione delle amine, molti TCA sono

antagonisti di diversi tipi di recettori neurotrasmettitoriali, tra cui:

● recettori a1-adrenergici postsinaptici

Antidepressivi triciclici

● recettori colinergici muscarinici

● recettori istaminergici

Antidepressivi triciclici

Antidepressivi triciclici

Vertigini

Ipotensione ortostatica

Disturbi sessuali

Aumento

ponderale

Sonnolenza

Vertigini

Sedazione

Secchezza delle fauci,

Stipsi, ritenzione urinaria,

visione offuscata,

tachicardia, disturbi

cognitivi, deliri

Stabilizzazione della

membrana

Blocco canali al

Potassio

Disturbi del ritmo

cardiaco

EFFETTO

TERAPEUTICO

ANTIDEPRESSIVO

TCA

NRI SRI

H1

M1

a-1

Antidepressivi triciclici

EFFETTI

COLLATERALI

INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)

INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)

Meccanismo d’azione

Inibiscono la ricaptazione della serotonina bloccando rapidamente lo specifico

trasportatore neuronale con diversa potenza (> paroxetina) ed elevata

selettività (> citalopram)

L’aumento della disponibilità sinaptica della serotonina stimola un elevato

numero di recettori 5-HT postsinaptici

Minore azione su recettori adrenergici, muscarinici, istaminergici :

MINORI EFFETTI COLLATERALI

INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)

Per i ridotti effetti collaterali anticolinergici, gli SSRI rappresentano farmaci

antidepressivi di prima scelta: maggiore sicurezza e tollerabilità:

● Trattamento di varie forme di depressione

● Utili anche nel trattamento di alcuni disturbi d’ansia

Usi terapeutici

Efficacia simile a quella dei TCA

INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)

Effetti collaterali

● Anoressia, nausea, disturbi gastrointestinali

● Insonnia e irrequietezza

● Disfunzioni sessuali

● Sindrome serotoninergica, se associati ad I-MAO

stimolazione

recettori 5-HT3

stimolazione

recettori 5-HT2C

Neurolettici

Antidepressivi triciclici

b-bloccanti

Alcuni antiaritmici

Oppioidi

Interazioni con altri farmaci

● Inibizione citP450 (CYP2D6)

ANTIDEPRESSIVI ATIPICI Gruppo eterogeneo di molecole, poco correlate ai classici TCA, con i quali tuttavia

condividono alcune azioni biochimiche

Farmaci che interagiscono con la trasmissione serotoninergica ed adrenergica (SNRI):

Venlafaxina

Duloxetina Inibitori re-uptake di serotonina e noradrenalina

Antidepressivi specifici serotoninergici e noradrenergici (NASSA) :

Mirtazapina

Presinaptico

Blocco recettori a2 presinaptici:

• Autorecettori ↑rilascio nA

• Eterorecettori ↑ rilascio serotonina

Postsinaptico Blocco di recettori 5HT2 e 5HT3:

• ↑ azioni serotonina su 5-HT1

Blocca recettori

Adrenergici,

5HT, H1 ed M

ANTIDEPRESSIVI ATIPICI

Inibitori selettivi della ricaptazione di noradrenalina (NARI):

Reboxetina

Inibizione re-uptake noradrenalina ed

elevata specificità farmacologica:

Scarsa ffinità recettori H1, a1, M

No azione I-MAO

Buona tollerabilità e scarsi effetti avversi !

Antidepressivi che interagiscono con la trasmissione serotoninergica:

Nefazadone

Inibitore re-uptake serotonina

Blocco selettivo recettori post-sinatici 5-HT2

Leggera inibizione re-uptake nA

Bassa incidenza effetti avversi !

Trazodone: Sedativo ed antidepressivo con

meccanismo simile a nefazadone

Pro-farmaco ?

Scala di selettività di vari antidepressivi

ANTIDEPRESSIVI ATIPICI

Profilo generale NaSSa e NARI

ANTIDEPRESSIVI ATIPICI

Le principali caratteristiche degli antidepressivi atipici sono:

Minori effetti collaterali

Minore tossicità acuta da sovradosaggio

Efficacia nei pazienti che non rispondono ai TCA o agli I-MAO

Gli antidepressivi atipici NON presentano

né una maggiore rapidità nell’indurre l’effetto antidepressivo

né una migliore efficacia rispetto agli altri antidepressivi

INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)

Nel 1951 si osservò che l’iproniazide,

un derivato dell’isoniazide, usata per

il trattamento della tubercolosi,

provocava effetti positivi sul tono

dell’umore

Nel 1952, Zeller e collaboratori

dimostrarono che l’iproniazide a

differenza dell’isoniazide, era in grado

di inibire gli enzimi MAO

Tra i primi farmaci ad essere introdotti clinicalmente come antidepressivi.

Successivamente sostituiti da TCA ed SSRI, meglio tollerati e più efficaci

Meccanismo d’azione

Le monoamino ossidasi (MAO)

sono enzimi mitocondriali deputati

al metabolismo ossidativo delle

catecolamine o mono-amine

Gli I-MAO si legano

covalentemente alle MAO

causando una inibizione

non-competitiva e di lunga

durata

L’effetto dell’inibizione dura per molti giorni dopo

l’interruzione del trattamento: necessità di ri-sintetizzare

nuovo enzima MAO e ripristinare il normale metabolismo

delle amine

INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)

MAO A

Particolarmente espresse

nel cervello, agiscono

preferenzialmente su 5-HT

e NE

MAO B

Degradano preferenzialmente

DA e tiramina, e sono

espresse anche a livello

periferico

INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)

Gli attuali inibitori delle MAO impiegati clinicamente inibiscono le due

isoforme di MAO A e B

L’inibizione

provoca effetti

TERAPEUTICI

L’inibizione

provoca effetti

COLLATERALI

Effetti collaterali

● Ipotensione ortostatica

● Aumento del peso corporeo

● Effetti atropino-simili: secchezza delle fauci,

offuscamento della vista, ritenzione urinaria, irrequietezza

● Eccessiva stimolazione del sistema nervoso centrale:

tremore, eccitamento, insonnia e nel caso di

sovradosaggio convulsioni

● Gravi interazioni farmacologiche e alimentari

INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)

Interazioni con componenti della dieta

In presenza di I-MAO, la tiramina

viene maggiormente assorbita e

quindi viene potenziato il suo effetto

simpaticomimetico

I pazienti che assumono I-MAO devono attenersi a rigide restrizioni

dietetiche

Cheese reaction: crisi ipertensiva che

può dare origine ad una grave cefalea

pulsante e occasionalmente a emorragia

intracranica

Potenziamento dell’azione della tiramina,

amina simpaticomimetica derivata dalla

fermentazione di molti cibi.

La tiramina è normalmente

metabolizzata dalle MAO nelle

pareti intestinali e nel

fegato. Solo una piccola quota

raggiunge la circolazione

sistemica.

Interazioni con altri farmaci

Sindome serotoninergica: agitazione,

tremore, sudorazione, contrazioni muscolari e

mioclonie, disturbi gastrointestinali, e in caso di

grave intossicazione convulsioni e coma

Gravi crisi ipertensive

Associazioni con TCA o SSRI

Associazioni con simpaticomimetici indiretti (quali prodotti da banco per raffreddore)

Usi terapeutici degli I-MAO

Moclobemide

Forme severe di depressione che non rispondono a farmaci meno tossici

Gravi disturbi d’ansia

Inibitore reversibile e selettivo delle MAO-A

Presenta una minore capacità di potenziare le azioni vasopressorie

della tiramina e di altre amine simpaticomimetiche ad azione

indiretta

Limite: effetti antidepressivi moderati

INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)

PROPRIETA’ DEI FARMACI I-MAO

SITI D’AZIONE ANTIDEPRESSIVI

• I livelli di monoamine a livello sinaptico aumentano entro poche ore

• Gli effetti collaterali si osservano dopo ore-giorni

• L’effetto terapeutico si osserva dopo varie settimane di trattamento

Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi TCA, SSRI, SNRI

Risposte neuroadattative

Down-regulation dei recettori post-sinaptici b-adrenergici e 5-HT1A (ippocampo, ipotalamo)

Desensitizzazione o down-regulation degli autorecettori presinaptici a2 e 5-HT1A e 5-HT1B

Aumento dell’espressione degli enzimi tirosina idrossilasi (TH) e triptofano idrossilasi (TPH)

Aumento espressione delle neurotrofine sinaptogenesi

A livello di gruppi di sinapsi

A livello delle singole sinapsi

Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica

Recettore

Protein chinasi

nucleo

effettore

Regolazione espressione dei recettori

Controllo dell’espressione genica

Regolazione dei meccanismi di trasduzione a livello citoplasmatico

Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica

ANTIDEPRESSIVI

stimolazione

recettori adrenergici

e serotoninergici

Ruolo del BDNF nella sinaptogenesi e negli effetti a lungo termine

dei farmaci antidepressivi

TRATTAMENTO DELLE PSICOSI MANIACO-DEPRESSIVE

O DISTURBO BIPOLARE

FARMACI ANTIMANIACALI E STABILIZZANTI DELL’UMORE

● Litio

● Alcuni farmaci antiepilettici

Carbamazepina, acido valproico

Lamotrigina, topiramato, gabapentina

Litio Catione monovalente appartenente al gruppo dei metalli alcalini

Utilizzato in terapia sotto forma di litio carbonato

Sostituisce il Na+ nel sostenere il potenziale d’azione

nella cellula nervosa, ma non costituisce un substrato

ideale per la pompa Na+/K+-ATPasi Accumulo in

cellula

Parziale perdita di K+ intracellulare e parziale depolarizzazione della cellula

Meccanismo d’azione

Effetti elettrofisiologici

Effetti modulatori sulla trasduzione del segnale

L’esatto meccanismo d’azione del Li+ come stabilizzante dell’umore rimane

attualmente sconosciuto, sebbene siano state caratterizzate numerose azioni

a livello cellulare

Effetti neuroprotettivi

Litio

Diminuzione della

funzionalità di proteine

chinasi

Alterazione rilascio neurotrasmettitori:

noradrenalina, dopamina

serotonina

Inibizione della via

dei fosfatidil inositoli:

IP3

Modulazione attività delle

proteine G

(è favorito lo stato

eterotrimerico inattivo)

Effetti modulatori sulla trasduzione del segnale

N-acetyl-

aspartate

Incremento dell’espressione della proteina

antiapoptotica Bcl-2 (B-cell lymphocyte protein-2)

Inibizione della glicogeno sintasi chinasi 3b (GSK-3b) che regola

l’attivazione di fattori di trascrizione proapoptotici

Litio

Effetto

neurotrofico e

neuroprotettivo

Effetti neuroprotettivi

Litio

● Aumento transitorio dell’escrezione di

idrossicorticosteroidi, Na+, K+ e acqua

● Interferenza con la iodurazione della tiroxina Compromissione

della funzione tiroidea

● Inibizione dell’azione dell’ormone antidiuretico

(ADH) sull’adenil ciclasi renale Poliuria

Usi terapeutici

Per la maggior parte dei pazienti che soffrono di disturbo bipolare, il trattamento

con sali di litio rappresenta la scelta d’elezione

Effetti collaterali

Aritmie e ipotensione

● Disturbi di natura neurologica Debolezza muscolare,

atassia, tremore

Siti possibili di interazione

di farmaci antiepilettici con

la neurotrasmissione

glutammatergica.

Siti di interazione di farmaci

antiepilettici a livello della

neurotrasmissione

GABAergica.

Farmaci antiepilettici

Acido valproico, carbamazepina

Acido valproico

● Bloccante dei canali al sodio

● Inibitore della GABA-transaminasi

Carbamazepina

● Bloccante dei canali al sodio

Effetto di stabilizzante dell’umore è legato a meccanismi complessi a lungo termine

a livello cellulare:

• Modulazione dei meccanismi di trasduzione dei segnali:

proteine G

proteine chinasi

• Interazione con meccanismi neurotrofici e neuroprotettivi (riduzione apoptosi)

Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato

Lamotrigina

● Bloccante dei canali al Na+, al Ca2+ e al K+ voltaggio-dipendenti

Topiramato

● Bloccante dei canali al Na+ e al Ca2+ voltaggio-dipendenti

● Antagonista dei recettori per il glutammato (AMPA, kainato)

● Inibitore rilascio del glutammato

Gabapentina

● Aumenta la sintesi e il rilascio di GABA

● Inibitore rilascio del glutammato

● Antagonista dei recettori per il glutammato (kainato)

● Potenziatore dell’attività gabaergica

Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato

↓ Trasmissione Glutammatergica ↑ Trasmissione GABAergica

Effetto neuroprotettivo Effetto ansiolitico