agnes hartemann
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Type 1 or not type 1 ?
Agnès Hartemann
Diabétologie
Christine Bellanné-Chantelot
Département de Génétique
La Pitié, Paris
• Mme M, 63 ans, IMC 28, caucasienne– Découverte d’un diabète à l’âge de 17 ans sur
polyurie/dipsie avec IMC 22. Insuline basal/bolus depuis 43 ans : 0.7u/kg/j
– HbA1c entre 7 et 8.5% avec rétinopathie débutante– Nombreux diabètes dans la famille avec ou sans
insuline, minces ou en surpoids– Pas de mutation de HNF1A ni GCK
• Mr R, 37 ans, IMC 21, caucasien– Découverte diabète à l’âge de 15 ans sur
polyurie/dipsie. Insuline basal/bolus depuis 22 ans: 0.3ui/kg/j
– HbA1c moyenne à 6.7%. Pas de complications– Sa mère avait un diabète insulino-dépendant
découvert à 20 ans. Mince. DCD à 50 ans en dialyse.
• Mme M annonce un jour que « on vient de découvrir chez son arrière petit neveu un diabète à la naissance »
• Mr R annonce un jour que « on vient de découvrir chez son 2ème enfant un diabète à la naissance »
Les diabètes néo-nataux
• Surviennent dans les 6 premiers mois
• Transitoires ou permanents
• Rares: 1 pour 100 000 naissances
• Dans 50% des cas : mutation de KCNJ11
• Dans 25% des cas : mutations de ABCC8
Phénotypes possibles de ces mutations
• Tous !– Diabète néonatal– Diabète de type 2– Diabète gestationnel– Diabète insulino-dépendant– Hypoglycémies suivies de diabète
Babenko AP, NEJM 2006: 456
Vaxillaire M, Diabetes 2004: 2719
Pearson AR, NEJM 2006:467
Flanagan SE, Diabetes 2007:1930
Hartemann A, Diabetes Metab, 2009: 233
Conséquences thérapeutiques
• Parfois le canal reste sensible au diazoxide (si hypo) ou aux sulfamides (si diabète)
Et donc
• Nos deux patients (qui présentaient une mutation d’ABCC8) purent arrêter les injections d’insuline après 22 et 43 ans de traitement, sous 1 à 4 daonil 5mg
Comment identifier ces patients ?
• Un diagnostic moléculaire complexe• Impossible de demander ce genotypage sans
arguments forts– Diabète « de type 2 » atypique traité par sulfamides – Devant un diabète insulino-dépendant
• Demander les anticorps
– Devant un diabète monogénique (négatif pour GCK/HNF1A/HNF4A)
• Demander si diabète néonatal ou hypoglycémies hyperinsuliniques sensible au diazoxide dans la famille
1. Une grande diversité allélique• ABCC8: 39 exons, 1582 AA• 200 mutations différentes décrites• Mutations uniques, aucun point chaud de mutation• Préférentiellement des mutations faux-sens dans le diabète
Un diagnostic moléculaire complexe: Pourquoi ?
2. Mécanismes moléculaires différents• KCNJ11
Mutations activatrices hétérozygotes (de novo)
• ABCC8 Mutations activatrices hétérozygotes Mutations inhibitrices hétérozygotes Mutations activatrices homozygotes (PNDM) Mutations activatrices hétérozygotes composites (PNDM) Mutations hétérozygotes composites
• 1 mutation activatrice• 1 mutation inhibitrice (hypoglycémies)
3. Modes différents de transmission
• Mutations activatrices hétérozygotes
• Mutations inhibitrices hétérozygotes
• Transmission autosomique dominante
I
II
III
• Propositus: diagnostic à 14ans, coma acidocétosique, caucasienneanti-Gad et anti-IA2 neg. syndrome inflammatoire avec douleurs articulaires
• Transmission autosomique récessive
I
II
III
• Frère: diagnostic à 13 ans, PU-PD anti-Gad et anti-IA2 neg.
• Propositus: diagnostic à 14ans DT1, coma acidocétosique, anti-Gad et anti-IA2 neg. syndrome inflammatoire avec douleurs articulaires
I
II
III
• Frère: diagnostic à 13 ans DT1, PU-PD anti-Gad et anti-IA2 neg.
Dépistage familial HbA1C 6.7%45 ans, ADO
Analyse HNF1A/HNF4AAnalyse INS
• Propositus: diagnostic à 14ans DT1, coma acidocétosique, anti-Gad et anti-IA2 neg. syndrome inflammatoire avec douleurs articulaires
DT2DT2
I
II
III
Analyse ABCC8
H125Q/R826W
H125Q/R826W
R826W/NH125Q/N
DT2DT2
• H125Q: mutation perte de fonction décrite dans un cas d’hyperinsulinisme • R826W: rapportée dans 2 cas de diabète néonatal (transitoire et permanent)
I
II
III
H125Q/R826W
H125Q/R826W
R826W/WTH125Q/WT
• H125Q: mutation perte de fonction décrite dans un cas d’hyperinsulinisme • R826W: rapportée dans 2 cas de diabète néonatal (transitoire et permanent)
Hypoglycémie
DT1
DT2DT2
Défaut d’adressage de SUR1-H125Q à la membrane des cellules beta Canaux KATP présents seront en nombre limité et porteurs de SUR1-R826W
• Transmission autosomique récessive