ahc 26 januari 2010
DESCRIPTION
Van clinical trial naar klinische praktijkTRANSCRIPT
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Rob Heerdink26 januari 2010
Van clinical trial naar klinische praktijk
(waarom Welmoed ongelijk heeft)
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Rob Heerdink26 januari 2010
Van clinical trial naar klinische praktijk
(Wat leren we van Welmoed)
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Dr Rob Heerdink
Pharmacoepidemiology & Pharmacotherapy
Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences
Universiteit UtrechtThe Netherlands
www.pharm.uu.nl/epithera
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Waarom trials anders zijn dan de praktijkWaarom softenon zo populair wasTherapietrouwHet publiceren van onderzoeksresultatenNoord Afrika in WO IIPlacebo’sWaarom dure geneesmiddelen beter werken dan goedkopeBlauwe pillen en rode pillenViagra en een watervalAntidepressivaNep acupunctuurFraudeVroegtijdige zaadlozingAgressieAsterix & de RomeinenDe Russische veldtocht van NapoleonGeneticaRisicoperceptie
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
(Geen pauze)
SkiënAlcohol
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
• Een huisarts heeft een wetenschappeljke opleiding gehad
• Ik hou de wetenschappelijke literatuur goed bij
• Evidence based medicine is essentieel
• Ik schrijf evidence based voor
• Ik schrijf regelmatig een placebo voor
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Ontwikkeling van geneesmiddelen
discovery
Discovery & screening
Proof of Concept
first administration to man
registration& launch
approx. 10-12 years
10,000
Pre-clinicaldevelopment
15-30
Fase I/IIa
10-15Fase IIb/III
15
preklinischklinisch (I-III)
fase 4
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Een geneesmiddel komt op de markt
faculteit Farmaceutische WetenschappenScience 2005; 307: 196-8.
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Klinisch onderzoek
Verschil tussen RCTs en de praktijk – aantal gebruikers
De markt
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Herald Tribune
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
“It was easy money during the first trial, but that spinal tap really hurt.”
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Echte patienten
• Leeftijd
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Echte patienten
• Leeftijd• Kinetiek
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Echte patienten
• Leeftijd• Kinetiek• Therapietrouw
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Casus
• Man, 68 jaar, opgenomen wegens ernstige depressie met psychotische kenmerken
• Voorgeschiedenis: psychotische depressie, atrium fibrilleren, RA, myocard infarct (2002)
• digoxin: 0.25 mg od, acenocoumarol, • nortriptyline 25 mg qid, sotalol 40 mg bid, • amiodarone 200 mg od, enalapril 10 mg od; • furosemide 40 mg bid, oxazepam 10 mg tid.• methotrexate 7.5 mg/week, olanzapine 2.5 mg od,
Hugenholtz, Heerdink PW 2004
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Casus
• Na 2 weken acute opname IC, vermoeden digoxine intoxicatie
• Digoxine: 3.6 microg/l (was: 2.5)• Nortryptiline: 250 microg/l (was:84)• INR: 8.5 (was: 1.5)
• Therapie-ontrouw -> ziekenhuis intoxicatie
Hugenholtz, Heerdink PW 2004
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Echte patienten
• Leeftijd• Kinetiek• Therapietrouw• Meerdere
aandoeningen
Nemesis:
geen
1
>1
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Echte patienten
• Leeftijd• Kinetiek• Therapietrouw• Meerdere
aandoeningen• Meerdere middelen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Are Subjects in Pharmacological Treatment Trials of Depression Representative of Patients in Routine Clinical Practice?Mark Zimmerman, M.D., Jill I. Mattia, Ph.D., and Michael A. Posternak, M.D
Am J Psychiatry 159:469-473, March 2002
‘Van 346 patienten met ‘major depression’ voldoet slechts 14% aan de inclusiecriteria die algemeen gelden voor een trial met antidepressiva.’
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
sponsored drug
risperidon clozapine ziprasidone
amisulpiride
Olanzapine(Lilly)
5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0
comparator
Heres et al. Am J Psych, Feb 2006
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
sponsored drug
olanzapine risperidon clozapine ziprasidone
amisulpiride
Olanzapine(Lilly)
5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0
Risperidon(Janssen)
3 / 1 1 / 0
comparator
Heres et al. Am J Psych, Feb 2006
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
sponsored drug
olanzapine risperidon clozapine ziprasidone
amisulpiride
Olanzapine(Lilly)
5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0
Risperidon(Janssen)
3 / 1 1 / 0
Clozapine(Novartis)
1 / 0 1 / 0
comparator
Heres et al. Am J Psych, Feb 2006
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
sponsor drug
olanzapine risperidon clozapine ziprasidone
amisulpiride
Olanzapine(Lilly)
5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0
Risperidon(Janssen)
3 / 1 1 / 0
Clozapine(Novartis)
1 / 0 1 / 0
Ziprasidone(Pfizer)
1 / 1
Amisulpiride(Sanofi)
1 / 0
comparator
Heres et al. Am J Psych, Feb 2006
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Fournier et al, Jama, January 2010
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Fournier et al, Jama, January 2010
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
CBO richtlijn depressie
eerste episode: Antidepressivum tot tenminste 6 maanden na verdwijnen symptomen
terugval of chronisch:Tenminste 1 jaar gebruiken na remissie
937.020
Gip databank 2007
937.020
702.765
Meijer et al 2004
234.255Chronische gebruiker
937.020
702.765
Van Geffen et al 2008
30.200start niet
+
937.020
702.765
541.130
161.636slechts 1 voorschrift
Van Geffen et al 2008
937.020
702.765
541.130
189.750
175.690< 6 maanden
175.690>12 maanden
Van Geffen et al 2008
937.020
702.765
541.130
189.750
68.310
121.440geen afbouwschema
Van Geffen et al 2008
937.020
68.310
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Copyright ©2008 BMJ Publishing Group Ltd.
Kaptchuk, T. J et al. BMJ 2008;336:999-1003
Placebo effect op IBS
1.Wachtlijst2.Placebo3.Placebo + TLC
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Copyright ©2008 BMJ Publishing Group Ltd.
Kaptchuk, T. J et al. BMJ 2008;336:999-1003
Fig 2 Outcomes at three week end point
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Copyright restrictions may apply.
Waber, R. L. et al. JAMA 2008;299:1016-1017.
Dure geneesmiddelen werken beter dan goedkope
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Copyright restrictions may apply.
Waber, R. L. et al. JAMA 2008;299:1016-1017.
Pain Ratings by Voltage Intensity
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Copyright ©2006 BMJ Publishing Group Ltd.
Simpson, S. H et al. BMJ 2006;333:15
Fig 2 Association between adherence to placebo and mortality
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Culturele verschillen in placebo effect
VS: hoogste placebo effect
DuitslandUlcers: jaHypertensie: nee
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
antidepressivum
stimulant
kalmerend
(maag)pijn
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
RCTs
In het overgrote deel van de trials naar nieuwere antipsychotica is haloperidol in een te hoge dosis gebruikt.
Hugenholtz et al, J Clin Psych (2006)
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
RCTs
• Hebben bijzondere deelnemers
• Worden niet altijd goed uitgevoerd
• Onderzoeken niet altijd de relevante vragen
There is a lack of well-designed trials into the effect of drugs in the management of aggression in psychiatric patients
Goedhard et al, J Clin Psych (2007)
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
evidence based medicine
?
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
farmaco-epidemiologie
medicine based evidence
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Relevante praktijkvragen na registratie• effect op harde eindpunten
• lange termijn (neven)effecten
• (meer)waarde tov andere geneesmiddelen
• effect in niet onderzochte populaties
• kinderen
• ouderen
• zwangeren
• multiple pathologie / geneesmiddelgebruik
• wie heeft wel baat, wie niet
• minder frequent optredende bijwerkingen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Evaluatie van therapie: gouden standaardRandomised Controlled Clinical Trial (RCT)
Randomiseren: waarom?
Controlegroep: waarom?
Blindering: waarom?
Doel:Enige verschil tussen behandelde en niet-behandelde groep is de behandeling
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Een experiment is heel vaak niet mogelijk
Ethisch (bv. roken, aangeboren afwijkingen)
Praktisch (bv. zeldzame bijwerking)
Niet-experimenteel (observationeel) onderzoek
Voorbeeld:
Bijten dieren vaker tijdens volle maan?
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Do animals bite more during a full moon?
Bhattacharjee C et al. BMJ 2000;321:1559-61
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Onderzoeksopzetten
Case report
Dwarsdoorsnede
Case-control
Follow-up (cohort)
Trial
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Case Report (‘Casus’) / Case serie
beschrijft een karakteristieke relatie bij één / enkele patient(en) tussen determinant en uitkomst
voorbeelden:
• ernstige leverschade na gebruik XTC
• aangeboren afwijkingen door Thalidomide (Softenon)
• etcetera, etcetera, etcetera
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
The Lancet, 1961
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
LETTER TO THE EDITOR
THALIDOMIDE AND CONGENITAL ABNORMALITIES
Sir, Congenital disorders are present in
approximately 1.5% of babies. In recent months
I have observed that the incidence of multiple
severe abnormalities in babies delivered of
women who were given the drug thalidomide
('Distaval') during pregnancy,as an anti-emetic
or as a sedative, to be almost 20%.
Have any of your readers seen similar
abnormalities in babies delivered of women
who have taken this drug during pregnancy?
McBride WG. The Lancet, December 16, 1961: page 1358
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Dwarsdoorsnede onderzoek
beschrijft een karakteristieke relatie tussen determinant en uitkomst op 1 moment in de tijd
Causaliteit?
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Voorbeeld dwardoorsnede onderzoek
Polymorphisms of the LEP- and LEPR gene and obesity in
patients using antipsychotic medication
Gregoor et al J Clin Psychopharmacol (2009)
Onderzoeksvraag: zijn polymorfismen in de LEPR
geassocieerd met hoger BMI in antipsychotica
gebruikers?
Studie opzet: dwarsdoorsnede onderzoek
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Voorbeeld: LEPR onderzoek
Populatie: 200 antipsychotica gebruikers
Determinanten: LEPR Q223R en LEP promoter 2548G/A SNP polymorfismen
Uitkomst: BMI
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
N BMI>30
Males
QQ 30 6 (20%)
QR 73 16 (21%)
RR 31 8 (26%)
Females
QQ 17 12 (71%) **
QR 39 15 (39%)
QR 10 4 (40%)
** p<0.05
Voorbeeld: LEPR onderzoek
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Cohort studie / vervolg studie
•Vorm een groep personen die voldoen aan een specifiek criterium
•Volg ze in de tijd totdat de uitkomst optreedt
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Observationeel Cohort
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Cohort onderzoek
Studie populatie
Blootgesteld
Niet blootgesteld
Uitkomst+
Uitkomst-
Uitkomst+
Uitkomst-
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Voorbeeld cohort onderzoek
• Zijn patiënten die van specialité naar generiek antihypertensivum switchen minder therapietrouw?
• Blootstelling: switch• Uitkomst: therapitrouw
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Switchers: 13,6% therapie-ontrouw
Niet switchers: 18,7% therapie-ontrouw
Van Wijk, Heerdink et al 2006
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Cohort onderzoek
Studie populatie
Blootgesteld
Niet blootgesteld
Uitkomst+
Uitkomst-
Uitkomst+
Uitkomst-
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Case-control studie
Studie Populatie
Cases
Controls
Blootgesteld
Niet blootgesteld
Blootgesteld
Niet blootgesteld
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Voorbeeld case-control onderzoek
• Wat is het risico op fracturen bij gebruik van antipsychotica?
• Cases: mensen met een heup/femur fractuur
• Controles: mensen zonder fractuur• Blootstelling: antipsychotica
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Hugenholtz, Heerdink et al 2006
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Meijer et al. Arch Int Med 2004
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Grootste gevaar: confounding
• geassocieerd met de determinant
• geassocieerd met het eindpunt
• niet een intermediaire factor
determinant eindpunt(bv. alcohol) (bv. MI)
confounder(bv. leeftijd)
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Risk assessment
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Stelling:
Registratie van geneesmiddelen moet zich niet richten op werkzaamheid maar op veiligheid
Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid IN DE PRAKTIJK moet verplicht zijn
email: [email protected]: @robheerdinkwww.slideshare.net/robheerdink
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Opdracht
• Wat is het risico op het krijgen van een ski-ongeluk na het gebruik van alcohol tijdens de lunch?
• Clinical trial• Observationeel cohort onderzoek• Case control onderzoek
faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Opdracht alcohol & skiën
• Wat is de blootstelling?• Wat is de uitkomst? • Hoe gaan we dat meten? • Wat is het contrast? • Wat verwacht je te vinden?