aids ist eine zoonose · lpv/r + efv 62 lpv/r 46 efv 19 haubrich r, et al. 14th croi, los angeles,...
TRANSCRIPT
SIVcpz
����HIV-1 M, N
SIVsm
����HIV-2
SIVgor
����HIV-1 O
AIDS ist eine Zoonose
mmm
mPhylogenetische Stammbäumeder Primaten-Lentiviren(z.B. cpz für Schimpansen, gor für Gorilla)
Nature. 2006 Nov 9;444 (7116):164.
1930
200520042003200220012000199919981997199619951994199319921991199019891988198719861985
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Anzahl der positiven HIV-Tests
200520042003200220012000199919981997199619951994199319921991199019891988198719861985
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Anzahl der positiven HIV-Tests
RisikoM SM
IDU
Andere/Fehlend
Hetero
Positive HIV-Tests in
Tirol Wien
Nationalität bei heterosexuell übertragenenHIV-Infektionen
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
HIV-Test 2004 HIV-Test 2005 HIV-Test 2006
Keine Angabe
Nicht-Österreich - "High Prevalence Areas"
Nicht-Österreich - "Low Prevalence Areas"
Österreich
0
25
50
75
Portugal
Finland
Denmark
Switzerland
Greece
France
Iceland
Malta Luxembourg
United Kingdom
Germany
Sweden
Ireland
Belgium
%
Percentage of cases originating from a country with a generalised epidemic* among new HIV diagnoses
reported in 2004 in heterosexually infected personswestern Europe
* HIV prevalence consistently >1% in pregnant women; mostly sub-Saharan Africa
EuroHIV
Up
date
30
Jun
e 2
00
5
0
25
50
75
Portugal
Finland
Denmark
Switzerland
Greece
France
Iceland
Malta Luxembourg
United Kingdom
Germany
Sweden
Ireland
Belgium
%
Percentage of cases originating from a country with a generalised epidemic* among new HIV diagnoses
reported in 2004 in heterosexually infected personswestern Europe
* HIV prevalence consistently >1% in pregnant women; mostly sub-Saharan Africa
EuroHIV
Up
date
30
Jun
e 2
00
5
����
���� Austria(27.3%)
HIV-1 Subtypen bei HIV-Infizierten
10,0%
12,0%8,0%
5,0%
5,0%
3,0%
7,0%
50,0%
ABCDF,G,H,J,KCRFAECRFAGAndere Rekombinante
73,7%
5,7%2,6%1,8%11,0%
1,3%0,4%
3,5%
Weltweit Tirol
Antiretrovirale Therapie in Östereich:2325 Patienten am 1. Jänner 2007
Otto Wagner Spital Wien 594 PulmologieAKH Wien 493 DermatovenerologieUniversitätsklinik Innsbruck 347 DermatovenerologieAKH Linz 269 DermatovenerologieLKH Graz West 158 Innere MedizinSt. Johanns-Spital Salzburg Innere MedizinLKH Klagenfurt Innere MedizinLKH Feldkirch Innere MedizinDr. H. Schalk Wien Arzt für AllgemeinmedizinAndere <100
400
Gesamtzahl der HIV-infizierten Personen 6000 - 7500
Ansteckung Tod
Durchschnittlicher Verlauf der HIV-Infektion ohne antiretrovirale Kombinationstherapie
AIDS
Im Mittel 10 Jahre 2 Jahre
Akute HIV-Infektion
Asymptomatische Phase
Geringfügige/Mäßig schwere Erkrankung
Exanthem der akuten HIV-InfektionVarizelliformes Exanthem 17d
nach ExpositionSpontane Abheilung
1 Woche später
Gingivostomatitisherpetica
Akute HIV-Infektion
Acute HIV diagnostic timeline
100%Spezifität bei chronischer Infektion
99,99%99,99%Sensitivität bei chronischer Infektion
Tag 11Sensitivität 100%Spezifität 98%
>Tag 22Tag 16Akute HIV Infektion (Nachweis)
HIV-1 RNAWesternblotHIV-1+2 Antikörper undp24 Antigen Kombinationstest
HIV negative Acute HIV+
Massive Reduction in Mucosal CD4+ CellsMassive Reduction in Mucosal CD4+ Cells
Even in Acute HIV Infection Even in Acute HIV Infection (slide from D. (slide from D. DouekDouek))
Pathogenese
CD4+ T-Zell Depletion im Gastrointestinaltrakt
vermehrte mikrobielle Translokation
chronische systemische Immunaktivierung
progressive Immundefizienz
Vir
usm
eng
e (K
op
ien
/mL
)
0 2 4 6 8 10
Zeit (Jahre)
Ziel der antiretroviralen Therapie: Maximale Unterdrückung der viralen Replikation
102
103
104
105
�
Grenze derNachweisbarkeit
Nur eine maximale Unterdrückung der viralen Replikationkann die Bildung von medikamentenresistenten Mutanten verhindern, weil
� Hoher viraler Turn-over1010 Viren pro Tag
� Hohe Mutationsrate1 Substitution pro Genom pro Replikationsrunde
� Hohe Rate an Rekombination7-20 Rekombinationen pro Genom pro Replikationsrunde
Biologische Basis für die antiretrovirale Therapie
Zidovudin
M
L
41
D
RN
K
67 70
L
W
210
YF QE
T K
215 219
E
D
44
I
V
118
E
D
44Multi-nRTIResistenz
M
L
41
D
RN
K
67 70
L
W
210
YF QE
T K
215 219
I
V
11844
StavudinM
L
41
D
RN
K
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L
W
210
YF QE
T K
215 219I
V
118E
D
44
K
R
65
Didanosin
K
R
65
L
V
74
Abacavir
K
R
65
L
V
74
Y
F
115
M
V
184
LamivudinM
VI
184
K
R
65
Tenofovir
K
R
65
Multi-nRTIResistenz:
151 Komplex
A
V
62
V
I
75
F
L
77
Y
F
116
M
Q
151
Multi-nRTIResistenz:
69 InsertionKomplex Insert R
� K
69 70
A
V
62M
L
41
L
W
210
YF QE
T K
215 219
Mutationen selektiert durch Nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren
Nach Nach 12 Wochen: 87% 1 Jahr: 20%
2 Jahren: 40%3 Jahren: 50%4 Jahren: 70%
Entwicklung von Resistenzbei Lamivudin-Monotherapie
HIV: M184V HBV:M180VM204I/V
Erklärung: Struktur des Genoms, überlappende ORF´s bei HBV
Programm für Adhärenz und Tracing
Das simultane Angebot von:� Verhandelten, schriftlichen Medikamentenplänen
� Gratis Uhren mit Alarm + Medikamentenboxen
� Telefonkontakts zu jeder Medikamenteneinnahme
� Direkt observierter Therapie
� Intensivierte Einbindung aller Berufsgruppen (v.a. Klinische Psychologie, Sozialarbeit) bei HIV RNA >200 Kopien/ml
� Genotypischen Resistenztest bei HIV RNA >1000 Kopien/ml
� Bei Versäumen von Terminen oder möglicher Loss of Follow-up „proaktive“ Kontaktaufnahme (telefonisch + schriftlich)
ÜbertragungsartMSM 1.78 (0.94-3.37) 0.075IDU 0.79 (0.38-1.63) 0.522Andere/Fehlend 2.45 (1.09-5.51) 0.030Hetero 1
CD4 Nadir<50 Zellen/µl 2.84 (1.43-5.66) 0.00350-199 Zellen/µl 1.36 (0.73-2.52) 0.335≥200 Zellen/µl 1
Compliance ProgrammJa 0.20 (0.10-0.40) <0.001Nein 1
Beginn ARTVor 1.1.1997 12.12 (7.13-20.60) <0.001Nach 1.1.1997 1
* Adjustiert für die Variable: Alter
Risikofaktoren für „MDR“ (3-Klassenresistenz)(Multivariate logistische Regression)
RT
Provirus
ProteinsRNA
DNA
RNA
DNA
DNA
RT
Virale Protease
Reversetranscriptase
RNA
RNA
DNA
DNA
DNA
Fusion
Integrase
Eingriffsmöglichkeiten in den Replikationszyklus des HIV
Bindung
Provirus ist weder für Immunsystem noch für Medikamente zugänglich
EnfuvirtidMaraviroc
Antiretrovirale Medikamente 2007
Reverse Transkriptase ProteaseBindung/Fusion
Inhibitoren der
NRTI:AbacavirDidanosinEmtricitabinLamivudinStavudinZidovudinNtRTI:Tenofovir
NNRTI:EfavirenzNevirapin
AtazanavirDarunavirFosamprenavirIndinavirLopinavirNelfinavirRitonavirSaquinavirTipranavir
Integrase
Raltegravir
� 1 PI und 2 NRTI
� 1 NNRTI und 2 NRTI
�wie lange noch?
Kombinationen für die initiale antiretrovirale Therapie
Initiale Therapie 2007
A x B x C
Spezielle Populationen (z.B. hohes kardiovaskuläres Risiko)
Atazanavir/rNevirapin???
Alternativ-Medikamente
Zidovudin
Didanosin
Fosamprenavir/r
Saquinavir/r (500 mg HGC)
Lamivudin
Emtricitabin
Abacavir
Tenofovir
Efavirenz
Lopinavir/r
CBA
Empfohlene Medikamente
Start of ART with acute OI
• Folie entfernt, Prof Battegay Vorstellung in Kühtai (Veröffentlichung im Reviewprozess)
74
90
90
98
79
29
55
63
87
43
0 20 40 60 80 100
Raltegravir Placebo
Raltegravir Phase III, BENCHMRK-1&2 (w 16), CROI 2007
Overall efficiency
Use in OBT (naive)Enfuvirtide Darunavir
+ +
+ -
- +
- -
% der Patienten mit HIV RNA <400c/ml
Lipoatrophie(früher Lipodystrophie)
Metabolische Störungen
Lipoatrophyby Randomized Group
Lipoatrophyby Randomized Group
0 10 20 30 40
48 Weeks
96 Weeks
EFV + 2 NRTIs LPV/r + 2 NRTIs EFV + LPV/r
% Lipoatrophy (>20% limb fat loss)
P Values at week 96LPV/EFV vs LPV: 0.023LPV/EFV vs EFV: <0.001LPV vs EFV: 0.003
21%10%
7%
32%17%
9%
ACTG 5142
Haubrich R, et al. 14th CROI, Los Angeles, February 25-28, 2007. Abst. 38
n=188
n=197
n=166
n=171
n=173
n=191
0
20
40
60
80
0 12 24 48 72 96Study W eek
Me
dia
n C
han
ge
To
tal
Ch
ole
ste
rol
0
20
40
60
80
100
120
140
0 12 24 48 72 96S tudy W eek
Me
dia
n C
ha
ng
e
Tri
gly
ce
rid
es
Changes in Key Lipid Parameters by Randomized Group
Changes in Key Lipid Parameters by Randomized Group
LPV/r + EFV 57
LPV/r 32
EFV 33
P Values at week 96LPV/EFV vs LPV: <0.001LPV/EFV vs EFV: <0.001LPV vs EFV: >0.5
EFV 190 169LPV/r 182 156LPV/r + EFV 189 167
P Values at week 96LPV/ EFV vs LPV: 0.030LPV/EFV vs EFV: <0.001LPV vs EFV: 0.006
EFV 190 169LPV/r 184 158LPV/r + EFV 188 168
LPV/r + EFV 62
LPV/r 46
EFV 19
Haubrich R, et al. 14th CROI, Los Angeles, February 25-28, 2007. Abst. 38
ACTG 5142
Multicenter AIDS Cohort Study� 50 HIV-negative men who acquired
HIV infection during follow-up
Prior to seroconversion� Lipid levels were within normal
range and similar to NHANES III
Following seroconversion� Notable reductions in lipid levels
occurred prior to HAART
� 3 years post-HAART, LDL-C, and total cholesterol returned to baseline values in most patients, with expected increase due to aging
Lipid Levels (Nonfasted)Lipid Levels (Nonfasted)
MACS: 10-Year Prospective Assessment of Lipid Levels
Ch
ang
e F
rom
Bas
elin
e (m
g/d
L)
Ch
ang
e F
rom
Bas
elin
e (m
g/d
L)
HDL-C
TotalCholesterol
LDL-C
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
BaselineHIV-
HIV+ ART-Naive
7 Years
HIV+ HAART3 Years
Riddler S, et al. JAMA. 2003;289:2978-2982.
0
5
10
15
20
p < 0.0001
DC Group
VS Group
Pat
ien
ten
mit
En
dp
un
kt(%
)(H
IV P
rog
ress
ion
od
erT
od
)
Monate nach Randomisierung
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
Wafaa El-Sadr et al. NEJM 2006:355:2283
Viral suppression
Therapieunterbrechung - SMART study
Discontinueaccording to CD4
The Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group. N Engl J Med 2006;355:2283-2296Wafaa El-Sadr et al. NEJM 2006:355:2283
CIN II, III oder CA in situ* 31 (21.2%)*Invasives Zervixkarzinom* 0 (0.0%)*St. p. Hysterektomie* 17 (11.6%)*Analkarzinom (unter MSM) 3 (2.6%)Chronische Hepatitis B 15 (3.5%)Chronische Hepatitis C 95 (22.1%)Leberzirrhose (HCV) 25 (5.8%)Luesserologie positiv 36 (8.4%)Myokardinfarkt 11 (2.6%)Schlaganfall 12 (2.8%)Diabetes Mellitus 18 (4.2%)Osteoporose 69 (16.1%)Opiattherapie (aktuell) 83 (19.3%)Psychopharmaka (aktuell) 141 (32.9%)Suizidversuch 24 (5.6%)* Auf Frauen bezogen
Komorbiditäten bei HIV-infizierten PatientenInnsbruck 12/05 (N = 429)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
To
des
rate
pro
100
Per
son
enja
hre
Mann Frau
Standardisierte Todesrate beiAIDS Patienten in Österreich: alle Todesursachen
Wie wirksam sind Kondome?
Prävention
Randomized, Controlled Intervention Trial of Male Circumcisionfor Reduction of HIV Infection Risk.
0,85 per 100 py
2,11 per 100 py
Auvert B et al. 2005PLoS Med 2(11):e298
© / Ve
Viral Load and HIVViral Load and HIV--TransmissionTransmission
�� RakaiRakai (Uganda) (Uganda)
�� 453 HIV453 HIV--diskordantdiskordantcouplescouples
�� 11.6 % transmissions 11.6 % transmissions per yearper year
0
10
20
30
<400 400-3500
3500-10'000
10'000-50'000
>50000
HIV-RNA load (cp/ml)
% p
artn
ers
infe
cted
Quinn et al, NEJM, 2000,342:921Quinn et al, NEJM, 2000,342:921
Postexpositionsprophylaxe (PEP)
Minimal-Behandlung: A x BStandard-Behandlung: A x B x C
Lopinavir/RitonavirLamivudin
Emtricitabin
Tenofovir
Zidovudin
CBA
Empfohlene Medikamente
Kaletra 2x2Truvada (Tenofovir + Emtricitabin) 1x1 oder
Combivir (Zidovudin + Lamivudin) 2x1
CBA
4 Wochen lang, mit oder ohne Essen