akciğer kanserinde hedefe yönelik tedaviler · 2017-01-05 · akciğer kanserinde hedefe yönelik...
TRANSCRIPT
Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler
Dr Türkkan Evrensel Uludağ Üniversitesi Tıbbi Onkoloji BD
17.10.2015
Kanser Sorunu
Kanser Sorunu
Akciğer Kanseri Heterojen hastalık Hasta alt grupları Onkogenezde etkili mutasyonlar Mutasyonları hedefleyen tedavi
Akciğer kanseri - Mutasyonlar
Anjioenezis her iki histolojide etkin Kahverengi: Hedefe yönelik tedavi seçeneği var Yeşil: Hedefe yönelik tedavi seçeneği geliştiriliyor Mavi: Hedefe yönelik tedavi seçeneği yok
Locations and Types of the 134 EGFR Gene Mutations Detected in Lung Cancers
Shigematsu H et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2005;97:339-346
Journal of the National Cancer Institute, Vol. 97, No. 5, © Oxford University Press 2005, all rights reserved.
L858R
Del 19
T790M
~250 kb ~300 kb
t(2;5) ALK gene breakpoint region
2p23 region Telomere Centromere
3’ 5’
ALK Rearrangement
Break-apart FISH assay for ALK-fusion genes1
ALK 29.3
EML4 42.3
ALK break-apart FISH assay [Courtesy John Iafrate, Massachusetts General Hospital]
1Shaw AT et al. J Clin Oncol 2009;27:4247–4253
q36.1 q36.3 q37.2
q34
q32.1
q32.3
q33.2
q31.3
q24.3
q24.1
q23.2 q22.2 q22.1
q21.2 q14.3
q14.1
q12.3 q12.1
p12
p13.2 p14 p16.1
p16.3
p22.1
p23.2 p22.3
p24.1 p24.3
p25.2
q36.1 q36.3 q37.2
q34
q32.1
q32.3
q33.2
q31.3
q24.3
q24.1
q23.2 q22.2 q22.1
q21.2 q14.3
q14.1
q12.3 q12.1
p12
p13.2 p14 p16.1
p16.3
p22.1
p23.2 p22.3
p24.1
p24.3
p25.2
Split signal Non-split signal
*Assay is positive if rearrangements can be detected in ≥15% of cells FISH = fluorescence in situ hybridization
Mutasyonların Tanınması
Kime Mutasyon Analizi Yapılmalı
IPASS çalışması klinik özelliklerin değil aktive edici mutasyonların
EGFR-TKI yanıtı ile ilişkili olduğunu gösterdi
Gefitinib EMA onayı aldı
(EGFR-mutant KHDAK tedavisinde)
EGFR tanımlandı
EGFR mutasyonları raporlandı
IDEAL-1/2 çalışması yayınlandı (gefitinib)
2004 2003 2009 1978 2005
BR.21 yayınlandı (erlotinib)
EGFR TKI’lar ile kişiselleştirilmiş tedavi tarihi
EGFR
• Adenokarsinoma %20 sinde • Exon 19 (delesyon) • Exon 21 (L825R) nokta mutasyon mutasyonların %85 i Direnç: Exon 20 (insertion) T790M
• Adeno • Asyalı • Kadın • Sigara içmemiş
EGFR TKI İlk Seçim Tedavi
1 kuşak EGFR inhibitörü TKI
• Reversibl kompetitif inh. • Kemoterapiden daha etkili • Yan etki profili Diare acneiform döküntü pnomonitis
2 Kuşak EGFR TKI
• Afatinib • Pan Erb B • EGFR,HER2,HER4 inh • İrreversibl inh • T790M mut etkili
2 Kuşak EGFR TKI
• Dacomitinib • Neratinib • Yüksek toksisite profili • Düşük etkinlik
3.Kuşak TKI
• İrreversibl EGFR ve minimal Erb • Özellikle T790 M mut etkili • Rociletinib
• Rociletinib: FazII: TKI sonrası Cevap oranı :% 59 T790M + : %29 T790M -
• ALK EML4 Füzyon Geni: • Mutasyon oranı:%3-7
PROFILE 1007: Çalışma tasarımı
Pemetreksed 500 mg/m2 veya Dosetaksel 75 mg/m2
1. gün, q21d
Uygunluk kriterleri • ALK-pozitif
ilerlemiş (IIIB/IV) KHDAK
• ECOG 0-2 • Daha önce 1
basamak kemoterapi almış
R A N D O M I Z A S Y O N
Primer sonlanım noktası: PFS* Sekonder sonlanım noktaları: OS; ORR, DCR, DR, güvenlilik, QoL, PK
Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Sürekli tedavi
ClinicalTrials.gov ID: NCT00932893
N=173
N=174
PROFILE 1007 Primer sonlanım noktası: PFS
Prog
resy
onsu
z Sa
ğkal
ım
İhtim
ali
(%)
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25
Zaman (ay)
173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0
Riskteki hasta Krizotinib
Kemoterapi
Krizotinib (n=173)
Kemoterapi (n=174)
Medyan, ay 7.7 3.0
HR (95% CI) 0.49 (0.37 to 0.64)
P <0.001
aRECIST v1.1; bITT population; cas-treated population
PROFILE 1007 Bağımsız Radyolojik Değerlendirmeye göre yanıt oranları
Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:2385–94
65.3
19.5 OR
R (%
)
ORR oranı: 3.4 (95% CI: 2.5 to 4.7); P<0.0001
Krizotinib (n=173b)
Kemoterapi (n=174b) 80
60
40
20
0
PROFILE 1007 Alt gruplar
Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:2385–94
Shaw ve ark. ESMO 2012, Abst 2862
PROFILE 1007 Krizotinib tedavisi güvenlilik sonuçları
İkinci Kuşak ALK TKI
• Alectinib: FazI-II RR %93 • Ceritinib: Crizotinib sonrası:
RR%53 PFS:7 ay • Crizotinib + Ceritinib: PFS:17
ay • OS:49 ay
Antianjiojenik Ajanlar
• Bevacizumab • Aflibercept • Nintedanib • Ramucirumab
• Sağ kalım farkı yok • Sağ kalım farkı yok • İkinci seçim KT (Docetaxel) PFS • İkinci seçim K de PFS OS farkı
İmmun Yanıtın Baskılanması
Güncel Akciğer Kanser Tedavisi
• Histolojik alt tip tedavi seçiminde önemlidir • Genetik mutasyonlar hedefe yönelik tedaviyi belirler • Tanı ve tedavi kararı için yeterli doku temini planlanmalıdır • Uygun tedavi sağ kalımı ve yaşam kalitesini etkiler